维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则（草案）.docx

维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则（草案） 摘要：本探讨针对寻常痤疮维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理探讨。归纳分析其主症和次症表现，将寻常痤疮分为腐败血液质型痤疮、淡黄色胆液质型痤疮、涩味黏液质型痤疮共3型，以此建立寻常痤疮的维医辨证分型标准。同时分别于治疗前后对皮肤完整性及皮损形态进行评价，通过患者维医证候及生活质量的改善，视察患者内环境的改变，建立寻常痤疮的病证结合疗效判定标准。在此基础上，根据国家新药评审的技术要求和程序，探讨制定维药新药治疗寻常痤疮的临床探讨指导原则。 关键词：寻常痤疮；维医药；临床探讨指导原则 DOI：10.3969/j.issn.1015-5304.2022.02.001 中图分类号：R275.921.2 文献标识码：A 文章编号：1015-530402-0001-04 寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，是皮肤科临床常见病，好发于颜面及胸背部位，多发生于青春期，是一种损容性皮肤疾病，虽有自愈倾向，但可产生难受瘢痕1。其中，中重度寻常痤疮主要表现为炎性结节、囊肿、脓肿或瘢痕疙瘩样损害，病程长，炎症程度深，易留色素镇静或瘢痕的皮损。目前其发病机制尚未完全清晰，多数学者认为其病因主要有4个方面：一是性激素分泌对皮脂腺调控异样，二是毛囊皮脂腺导管角化异样，三是毛囊内微生物，四是痤疮的免疫机制2。寻常痤疮维医古文献名称为“布苏日来白”，是各种内外因素使机体体液紊乱引起的皮肤病，其主要的致病体液是腐败血液质、淡黄色胆液质、涩味黏液质3-7。 本课题组在对维医诊疗寻常痤疮的多中心回顾性调查基础上，探讨制定维药新药治疗寻常痤疮的临床探讨指导原则，用于指导维药治疗寻常痤疮临床探讨的试验设计。探讨者应依据现行法规与技术要求，结合试验药物的维医组方特点、临床前探讨结果，确定临床试验目的和目标适应症，并依据临床探讨一般原则，结合试验药物临床前探讨结果，确定药物的平安性、有效性视察重点，进行临床试验设计。 1 试验设计 新药临床试验要遵循随机、比照、盲法的临床试验原则8。不同药物有不同的药理作用特点、不同的探讨基础和背景，同时探讨过程中又有不同的探讨阶段、分期。每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的。由于目的不同，临床试验设计也会有很大区分。痤疮的病因比较困难，设计时要综合考虑痤疮的分类分级，分析患者的年龄、自身素养、痤疮的进展程度及发病部位、患者是否被感染、以往治疗过程中有无不良反应等，同时考虑患者存在的心理问题。因此临床试验前应充分关注以下方面9-12：了解试验药物特点、探讨基础、探讨背景、探讨阶段、分類分级以及疾病的特点和临床实际，同时要考虑各类皮损的形态、性质、颜色的改变和皮损计数；相关理化检查，如血清性激素、表皮痤疮杆菌、皮脂溢出率、表皮游离脂肪酸测定等；患者全身症状及舌象、脉象等改变状况，综合分析和设计。 2 临床定位 开展临床试验的首要问题是依据非临床探讨结果，拟定探讨的目的，明确维医证候，确定新药的临床定位和目标适应症。探讨者应驾驭皮肤的病变状况，确定分类分级，依据现行法规与技术的要求，结合受试药物的立题依据、处方论证及其临床前探讨结果，确定临床试验性质及其探讨目的和定位，依据临床探讨一般原则，以确定药物的平安性、有效性视察为重点，进行临床试验。 3 诊断标准 3.1 西医诊断标准 参照中药新药临床探讨指导原则8和中国痤疮治疗指南2。 3.1.1 寻常痤疮诊断标准 青春期起先发病，好发于面部、上胸及背部等皮脂腺发达部位，对称分布，皮损为毛囊性丘疹、黑头粉刺、脓疱、结节、囊肿和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性经过。 3.1.2 临床分级 级：主要皮损为黑头粉刺，散发至多发，炎性丘疹散发，总病灶数1030个。级：主要皮损为粉刺，并有中等数量的丘疹和浅在性脓疱，总病灶数3150个，局限在面部。级：主要皮损为深在性炎症性丘疹和脓疱，总病灶数50101个，结节101个，结节/囊肿>3个，简单形成疤痕，发生于上半身。 3.1.3 皮损性质分类 非炎性痤疮：为闭塞性或开放性粉刺。炎性痤疮：皮损发红，有明显浸润的炎症表现，呈现丘疹、脓疱以及结节囊肿性损害。 3.2 维医证候诊断标准 参照中国医学一百零一科全书·维吾尔医学3。 3.2.1 腐败血液质型痤疮 主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。次症：皮肤热，口感甜味，眼白淡红，小便红显黄，大便软，皮损初期时有红斑丘疹，渐渐形成囊肿、瘢痕，肿胀痛，丘疹底部红而硬。舌象：舌质宽厚、舌尖红、舌苔薄淡黄色。脉象：脉搏粗。 3.2.2 淡黄色胆液质型痤疮 主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。次症：皮肤温热，自感微热，口感稍酸，眼白淡黄色，小便淡黄色，大便软，皮损初期时有粉刺，淡红斑丘疹。舌象：舌质细，舌苔淡黄色。脉象：脉搏细、快、硬。 3.2.3 涩味黏液质型痤疮 主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。次症：皮肤干寒，口感涩，眼白淡灰，小便多，颜色淡灰，伴有便秘，自感畏寒，手足发冷，多见于黑头粉刺、丘疹、结节，皮肤油腻，毛孔有堵塞挤压可出脂肪粉刺。舌象：舌质宽厚，舌苔灰白。脉象：脉搏细、慢。 3.3 量化标准 依据临床试验目的和定位，确定主要疗效指标和次要疗效指标，并采纳痤疮综合分级系统的评分法计算病变位置权数和临床轻重分级，依据皮损分值得出治疗前、治疗中和治疗后得分。皮损视察指标包括皮损类型、数量、颜色及肿胀程度4项，每项均分级赋分，按无、轻、中、重4级分别计0、2、4、6分，4项评分之和即皮损积分。维医证候评价以治疗前后维医证候症状转化指数评价其辨证分型及患者内环境的改变状况。 4 纳入标准 符合西医诊断标准；符合维医辨证分型标准；依据各期临床试验目的及本病特点，确定受试年龄范围；治疗前30日内未用过与本病相关的内服药，7日内未用过与本病相关的外用药；签署知情同意书。 5 解除标准 妊娠或哺乳期妇女；过敏体质或对本药或药物成分过敏者；近30日内服过治疗本病的药物，和/或7日内外用过治疗本病的药物；合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严峻原发性疾病，精神病患者；化学物质所致的职业性痤疮，药物引起的痤疮；不符合纳入标准的其他病例。 6 终止或退出标准 依据寻常痤疮的临床特点，制定严格的终止和退出标准及紧急状况处理措施。在探讨中出现病情加重或并发症的，应马上停止试验，进行相应的治疗，以保证受试者的平安。试验中出现严峻不良事务的，应刚好终止试验，并按相关管理规定上报。 7 比照药选择原则 比照药必需是公认平安有效的法定药物。比照药主要依据受试药物临床试验的目的以及目标适应症进行选择。以“证”为临床定位，要选择符合维医辨证论治基础上的维药，考虑调理剂或成熟剂和清除剂，即在调理剂法或成熟和清除疗法的基础上进行受试药物与比照药的可比性探讨。以“病”为目标适应症的，应考虑受试药物与比照药在功能与主治上的可比性，可选择化学药或中药作为比照。在双盲试验中，阳性比照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可实行双模拟方法进行双盲设计。 8 疗程 建议用于限制症状的药物临床试验疗程不超过1个月，门诊或住院治疗。其他须要依据临床探讨目的和公认标准制定。依据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的改变特点，设定合理的疗程和视察时点。 期临床试验时，建议对痊愈患者随访3个月。 9 合并用药 以“病”为目标适应症的临床试验禁止加用其他治疗本病的药品。以“证”为临床定位的临床试验，根据维医辨证论治理论，考虑合并用药，规定成熟剂和清除剂合并用药治疗方案。同时试验期间应记录患者在受试期间合并运用的任何药物，并将药物名称、适应症、用药途径、剂量、起先和终止服药时间具体记录在病例表格中。 10 观测指标与视察时点 10.1 平安性观测指标 包括一般状况、生命体征，血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等平安性指标。每个试验均应依据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异样、严峻程度及其处理措施，确定平安性观测指标，以便客观评价其平安性。试验过程中应加强对受试者的爱护，若出现不良事务和试验室指标的异样，应刚好视察患者伴随症状，刚好复查、跟踪，分析缘由，并合理报告不良反应。应依据试验目的的不同，设计观测的时点。本病外用药物较多，留意外用制剂常见的不良反应，包括原发刺激性不良反应、变态反应性不良反应和毒性不良反应等。 10.2 疗效性观测指标 10.2.1 主症改变状况 各类皮损的形态、性质、颜色的改变，皮损计数。 10.2.2 次症改变状况 全身症状及舌象、脉象改变等。 10.2.3 相关理化检查 与疗效相关的试验室检查、特别检查项目，如血清性激素、表皮痤疮杆菌、皮脂溢出率、表皮游离脂肪酸测定等。 10.3 觀察时点 一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于探讨前记录1次。平安性观测指标、疗效性观测指标于治疗前、治疗期间、治疗后各记录1次。试验室检查异样数值经探讨者判定是否属于有临床意义的异样；如治疗后异样且有临床意义者，应赐予处理并刚好复查至正常、治疗前水平或稳定，并填写不良事务表。 11 疗效与平安性评价 11.1 疗效标准 2组分别于治疗1、2、4周视察疗效。皮损选取固定部位，由同一接诊医师视察，专人拍照，并记录患者皮损状况以及相关的临床症状及体征，采纳自拟疗效量化分级赋分法进行评价。 11.1.1 综合疗效评价标准 依据皮损程度、皮损分布、体征或/和化验检查的总积分计算出疗效率，分4级判定综合疗效。计算公式：÷治疗前积分×101%。临床痊愈：皮损消退，或仅遗留少许色素镇静，症状消逝，化验指标正常，积分值削减95%。显效：皮损大部分消退，症状明显减轻，或化验指标接近正常，95%>积分值削减73%。有效：皮损部分消退，症状改善，73%>积分值削减50%。无效：皮损消退不明显，或临床症状反见恶化，积分值削减皮肤损害消退率73%。有效：73%>皮肤损害消退率50%。无效：皮肤损害消退率90%。 11.2 平安性分析 采纳2检验或Fisher精确概率法计算不良事务发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事务，列表显示试验室检验结果在试验前后正常/异样的改变状况及探讨结果时试验室结果异样且有临床意义者清单。 参考文献： 1 中华医学会.临床诊疗指南：皮肤病与性病分册M.北京：人民卫生出版社，2022：150-152. 2 中国痤疮治疗指南专家组.中国痤疮治疗指南J.临床皮肤科杂志，2022，44：52-58. 3 易沙克江·马合穆德.中国医学一百零一科全书：维吾尔医学M.上海：上海科学技术出版社，2022：136-137. 4 霍加·热依木阿洪.医学大全M.乌鲁木齐：新疆人民出版总社，新疆人民卫生出版社，2022：95. 5 毛拉·麻合穆德艾克木.治疗方法M.乌鲁木齐：新疆人民出版总社，新疆人民卫生出版社，2022：53. 6 埃布艾里·阿维森纳.艾力卡农非提比M.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社，2022：101. 7 穆罕穆德·艾克拜尔·艾尔扎尼.米扎尼提比M.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社，2022：73-82. 8 郑筱萸.中药新药临床探讨指导原则M.北京：中国医药科技出版社，2002：292-294. 9 沙娜，郑伟红，李春璇.复方木尼孜其颗粒联合中药治疗痤疮的临床疗效视察J.吉林医学，2022，31：1383. 10 吐尼沙·肉孜.维吾尔医辨证论治痤疮的临床分析J.中国民族民间医药，2022，21：1-2. 11 李洪武，李芝，李贵前.复方木尼孜其颗粒治疗女性寻常痤疮临床疗效视察J.好用皮肤病学杂志，2022，5：273-273. 12 邓朵朵，岳仁松，鲁金，等.中药内外合治寻常痤疮疗效视察J.山西中医，2022，31：39-40. 13 帕提姑·托合提，阿依努尔·阿不都热依木，阿西尔江·斯迪克.22例湿疹患者维吾尔医特色疗法临床疗效评价探讨视察J.中国民族医药杂志，2022，20：3-5. 第11页 共11页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页