酮替芬及赛庚啶对抗氯喹株约氏疟原虫抗药性的逆转作用研究.docx

酮替芬及赛庚啶对抗氯喹株约氏疟原虫抗药性的逆转作用研究 组织细胞发生缺血性变性、坏死9-12，可导致脑水肿、昏迷、肾损害、肺水肿及心力衰竭等。恶性疟的红细胞内期在内脏微血管内进行，主要病变在内脏，导致内脏损害，急性期肝、脾轻度肿大；脾内可见大量红细胞，其内见疟原虫和疟色素；肝细胞浊肿变性，以小叶中心区明显；Kupffer细胞增生，内含疟原虫和疟色素。慢性期脾显著肿大，硬变；切面颜色青灰；髓质内网状组织纤维化，血管与血窦壁增厚，髓质中多为大单核细胞13。恶性疟患者脑组织水肿、充血；白质内充满性出血点。脑内微血管充血，管腔内大量疟原虫和疟色素。红细胞凝集，微血管堵塞，脑组织灶性坏死，环状出血。 氯喹其抗疟原虫的作用为干扰疟原虫红内期裂殖体DNA的复制和转录过程，但目前已有部分恶性疟原虫对氯喹产生耐药性，尤其在云南、海南的恶性疟原虫对氯喹基本耐药，已不再作为治疗恶性疟疾的首选药物。恶性疟原虫能在正常状况下，可在杀灭或抑制其繁殖的一般浓度的氯喹药液中，接着存活或繁殖，称为抗氯喹恶性疟原虫，它所引起疟的疾即抗氯喹恶性疟。疟疾患者，虽已接受常规剂量或所能耐受的最高剂量的氯喹，并且已被汲取14，但疟原虫仍不消逝甚至反而增多，或虽无再感染，但短暂阴转而于28 d内再出现者，均属于抗氯喹恶性疟病例。抗药疟疾理论上包括4种人疟和对各种药物均抗药，但事实上主要限于恶性疟，而且主要抗氯喹。近年来，虽然发觉有抗其他抗疟药的其他种疟疾，但为数很少。抗氯喹的恶性疟于1957年最先在泰国查见，而于1960年首先由哥伦比亚报告。时至今日抗氯喹恶性疟已成为疟疾防治的严峻问题。有的地区抗药性者甚至占恶性疟的90%。1/4治疗剂量的酮替芬及赛庚啶已可使抗氯喹特性被逆转，使抗性虫感染小鼠被敏感株治疗剂量所治愈，提高剂量杀虫作用加强。相关探讨结果显示15，单用酮替芬或赛庚啶浓度为1250 nmol/L时对约氏原虫原敏感株已有的抑制作用微弱，浓度为2500 nmol/L或5000 nmol/L时抑制作用明显，不仅虫数明显削减，鼠大部分原虫均出现退变现象；而酮替芬或赛庚啶单药对Ac-1株疟原虫均无明显抑制作用，与本试验结果相像。本探讨对临床上用磷酸氯喹常规剂量合并酮替芬或赛庚啶治疗对氯喹抗药性患者的问题进行了探讨，结果显示，Ac-1株疟原虫感染小鼠单服磷酸氯喹、酮替芬或赛庚啶后疟原虫均接着增殖，当Ac-1株疟原虫感染小鼠采纳磷酸氯喹联合肯定剂量的酮替芬或赛庚啶后四周血中疟原虫感染率快速下降。减虫率下降速度与原约氏敏感株感染小鼠口服同样剂量磷酸氯喹组相仿，甚至更快。当磷酸氯喹剂量为10 mg/×4时，低于5 mg/×4的赛庚啶的作用下降，已不足以使小鼠阴转；25 mg/×4和12.5 mg/时磷酸氯喹对约氏原虫原敏感株减虫率和治愈率均为101%；而当氯喹剂量减至6.3 mg/和3.1mg/时，减虫率下降，治愈率下降更为明显；当磷酸氯喹剂量为10 mg/×4时，低于5 mg/×4的酮替芬及赛庚啶的作用下降，提示酮替芬和赛庚啶对于鼠疟和体外培育的疟原虫均有肯定的杀灭作用，与磷酸氯喹并用可逆转约氏疟。另外，我们认为合并加服周效磺胺或具作用类似物可能取得更好的效果。 参考文献 1 卫生部疾病预防限制局.疟疾防治手册M.3版.北京：人民卫生出版社，2022：155. 2 Rieckmann KH，Campbell GH，Sax LJ，et al.Drug sensitivity of Plasmodium falciparum.An in-vitro microtechniqueJ.Lancet，11018，1：22-23. 3 杨恒林，高白荷.恶性疟原虫FcCl/HN株对青蒿琥酯、咯萘啶等药的体外敏感性J.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2002，15：118-120. 4 Noedl H，Wongsrichanalai C，Wernsdorfer WH.Malaria drug-sensitivity testing：new assays，new pepectivesJ.Trends Parasitol，2003，19：175-181. 5 Noedl H，Wernsdorfer WH，Miller RS，et al.Histidine-rich protein ：a novel approach to malaria drug sensitivity testingJ.Antimicrob Agents Chemother，2002，46：1658-1664. 6 楊恒林，李春富，李丽，等.青蒿琥酯分别与氯喹、克林霉素联用对恶性疟的疗效J.中国寄生虫病防治杂志，2002，15：135-136. 7 王钊.疟疾学M.青岛：青岛海洋高校出版社，11012：455-456. 8 Hay SI，Guea CA，Tatem AJ，et al.The global distribution and population at risk of malaria：past，present，and futureJ.Lancet Infect Dis，2004，4：327-336. 9 张苍林，周红宁，王剑，等.中缅边疆地区恶性疟原虫对氯喹、哌喹、咯萘啶敏感性的体外测定J.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2022，25：41-44. 10 徐淑慧，杨照青.恶性疟原虫多药抗性蛋白pfMRP1探讨新进展J.中国人兽共患病学报，2022，27：751-753. 11 刘若冰，吴兰鸥，杨照青.恶性疟原虫对氯喹抗药性的流行病学及IPT的探讨进展J.中国热带医学，2022，11：1289-1291. 12 赵振.恶性疟原虫抗药性测定方法及其影响因素J.中国热带医学，2022，10：1155-1157. 13 杜承，尹继刚，姜宁，等.恶性疟原虫表面抗原及其与致病的关系J.国际医学寄生虫病杂志，2022，37：82-86. 14 张国庆，官亚宜，胡铃，等.中国恶性疟原虫氯喹抗药性相关基因Pfcrt 73-76位点基因型分析J.中国人兽共患病学报，2022，25：735-738 15 胡晶莹，沈利，潘卫庆.恶性疟原虫氯喹抗性机制探讨进展J.中国热带医学，2022，9：2315-2317. 第5页 共5页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页第 5 页 共 5 页