淋巴瘤诊疗指南2022年版.pdf

1淋巴瘤诊疗指南淋巴瘤诊疗指南（2022 年版）一、概述淋巴瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织GLOBOCAN 2020 显 示 2020 年 中 国 新 发 霍 奇 金 淋 巴 瘤（Hodgkin lymphoma，HL）6829 例，其中男性 4506 例，女性 2323 例； 死亡 2807 例， 其中男性 1865 例， 女性 942 例。2020 年中国新发非霍奇金淋巴瘤 （non-Hodgkin lymphoma，NHL）92 834 例，其中男性 50 125 例，女性 42 709 例；死亡 54 351 例，其中男性 29 721 例，女性 24 630 例；男性NHL 发病率和死亡率均居全部恶性肿瘤第 10 位； 女性 NHL发病率和死亡率均未进入全部恶性肿瘤 的前 10 位。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤的诊疗能力和规范化实施，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对淋巴瘤诊疗指南进行修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。（一）临床表现。淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身2体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。（二）体格检查。应特别注意不同区域的淋巴结是否肿大、肝脾的大小、伴随体征和一般状况等。（三）实验室检查。应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） 、2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒检测，必要时进行骨髓穿刺细胞学和/或活检等。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰椎穿刺，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对 NK/T 细胞淋巴瘤，以及其他 EB 病毒相关的淋巴瘤，如 EB病毒阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿等，应进行外周血 EB 病毒 DNA 滴度检测。 对原发胃的黏膜相关边缘区 B细胞淋巴瘤， 应常规进行幽门螺杆菌 （helicobacter pylori，Hp）检查。（四）影像学检查。常用的影像检查方法：CT、MRI、正电子发射计算机体层 成 像 （ positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT） 、超声和内镜等。1.CT目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最3常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强 CT。2.MRI对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选；对于肝、 脾、 肾脏、 子宫等实质器官病变可以选择或者首选 MRI检查，尤其对于不宜行增强 CT 扫描者，或者作为 CT 发现可疑病变后的进一步检查。3.PET-CT是大多数淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最佳检查方法，但是在疾病缓解后的长期随访过程中，不建议采用 PET-CT 进行随访。4.超声可用于浅表淋巴结和浅表器官 （睾丸、 甲状腺及乳腺等）病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为 CT 和 MRI 的补充，尤其是不能行增强 CT 检查时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的准确性。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5.同位素骨扫描4淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描 （99mTc-MDP） 对初治 HL 患者的临床价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后评价需要结合 CT 检查。6.腔镜检查适用于可疑胃肠道受侵的患者，同时可完成活检，明确病理。（五）病理学检查。病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果确实无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过粗针穿刺获取的病变组织进行诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC） 、流式细胞术及遗传学和分子生物学技术等。同时临床特征也非常重要。1.形态学在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有5特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如 B 或 T/NK 细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。 通过组合相关的 IHC 标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交检测技术荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测技术可以发现特定的染色体断裂、易位以及缺失或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如伯基特淋巴瘤相关的 t（8;14）易位以及 t（2;8）或 t（8;22）易位、滤泡性淋巴瘤相关的 t（14;18）易位、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤相关的 t （11;18） 易位、套细胞淋巴瘤 （mantle cell lymphoma， MCL） 相关的 t （11;14）易位以及双打击或三打击高级别 B 细胞淋巴瘤相关的 MYC（8q24） 、BCL2（18q21）和 BCL6（3q27）重排等。4. 淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过 IHC 诊断的淋巴瘤，是对形态学和 IHC 检查的重要补充。5.其他包括二代测序、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。6三、淋巴瘤的分期Ann-Arbor 分期（ Cotswolds 会议修订）是目前通用的描述HL和NHL的分期系统， 更适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的 NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤 T 细胞淋巴瘤和原发胃肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适用，这些原发于特殊结外器官和部位的 NHL，通常有其专属的分期系统。另外，基于亚洲和中国的结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤患者数据，建立了结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤的分期系统， 命名为中国南方肿瘤临床研究协会 （ChineseSouthwest Oncology Group，CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（Asian Lymphoma Study Group，ALSG）分期系统，简称 CA分期。见附件 2（附件 2.1 至附件 2.5） 。四、淋巴瘤放射治疗放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，实施中如何选择放射治疗的线束、放射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。可采用光子、电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖及正常组织的最大保护。先进的放疗技术如适形调强放疗、屏气和呼吸门控、影像引导、以及质子治疗，在确保肿瘤控制的前提下，可以显著减少对正常组织的损失。根据放疗目的和作用，淋巴瘤放射治疗的适应证可分为：根治性治疗； 化疗后的巩固放疗；化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的解救治疗；姑息放疗。7放疗设野分为：全淋巴照射和次全淋巴照射。全淋巴照射通常包括斗篷野+锄形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中还需要进行脾照射） ，次全淋巴照射可以省略部分受照区域。受累野照射（involved-field radiotherapy，IFRT）仅照射化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，受累野范围包括所有已知肿瘤的部位和邻近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的发展，IFRT 在 HL 和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的受累淋巴结照射或受累部位照射（involved site radiotherapy，ISRT）所替代。ISRT 靶区定义与勾画：ISRT 结内病变：ISRT 目前是化疗敏感的 HL 和 NHL 标准放射野设定方案。照射范围需要以 CT 模拟为基础，融合其他现代显像手段如 PET-CT 和 MRI 决定。ISRT 的靶区主要包括初诊时累及的淋巴结以及全部化疗前或活检手术前的所有可疑肿瘤累及区域，但应排除邻近未受侵的正常组织，比如肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前大体肿瘤体积是勾画临床靶区（clinical target volume，CTV）的基础。考虑到亚临床病灶的不确定性，以及原始肿瘤影像可能欠缺的准确性， 在设置 CTV 时， 可以基于临床判断适当扩充边界。惰性淋巴瘤采用单纯放疗时， 倾向采用更大的放射野。 例如，滤泡性淋巴瘤的放射野应该较同样受累时的弥漫大 B 细胞淋巴瘤化疗后的放射野更大。在胸部和腹部区域，应考虑器官运动确定内靶区，在此基础上外扩形成计划靶区。8ISRT 结外病变： 结外病变的放射野设定原则与结内病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV 需要包括整个器官，如胃、唾液腺、甲状腺。在其他结外器官中，如眼、乳腺、肺、骨、皮肤等，可考虑部分器官照射。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照射。放疗剂量：HL 化疗达完全缓解（complete response，CR） 后的照射剂量为 2030Gy， 部分缓解 （partial response，PR）后的照射剂量为 3640Gy。惰性淋巴瘤的根治性照射剂量为 2430Gy。弥漫大 B 细胞淋巴瘤化疗 CR 后的照射剂量为 3036Gy；根据风险分层，对化疗以及放疗的反应等个体因素，PR 后的照射剂量可在 3650Gy 选择。结外鼻型 NK/T细胞淋巴瘤的根治性照射剂量为 5056Gy。五、淋巴瘤综合治疗多学科综合治疗是淋巴瘤的治疗原则。作为一组临床特点不尽相同、诊断标准与治疗方式各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理类型和预后不良的分子病理特征，通过相关影像诊断技术明确疾病分期，综合临床表现和实验室检查结果，根据各自预后风险的评判标准判断预后；选择包括内科治疗、放疗及必要的手术治疗等的综合治疗。六、淋巴瘤的中医药治疗中医把淋巴瘤归属于石疽、恶核、失荣、痰核的范畴，中医治疗淋巴瘤采用辨病与辨证相结合的方法，常见中医证型多为两种或多种证候要素组成的复合证型，如痰热蕴结型、9气郁痰阻型、脾虚痰湿型、气血两虚型、肝肾阴虚型等，中医治疗以整体观念和辨证施治为原则，既要考虑全身阴阳平衡状态，也要考虑减瘤祛邪，即以经方为基础的“平衡阻断”抗肿瘤。化、放疗的同时配合中医药治疗可以减毒增效，减轻化、放疗的消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎等不良反应，增加疗效。对化、放疗结束的患者，中医药可以通过调整患者身体的阴阳平衡状态， 从而改善体质， 提高免疫功能，促进患者康复。适应人群：化疗及放疗期间、抗肿瘤治疗后恢复期及晚期姑息治疗患者。治疗方法：口服汤药、中成药及其他中医疗法（外敷、针灸等） 。七、常见淋巴瘤类型的临床特点、诊断与治疗（一）HL。HL 是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为 1.311.41。发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在 1539 岁和 50 岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄多在 3040 岁，呈单峰分布。1.临床表现90%的 HL 以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状， 20%30%的患者可伴有 B 症状，10包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有皮疹、皮肤瘙痒、乏力等症状。2.病理分类及诊断根据 2017 年版 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类，HL 分为经典型（classical Hodgkin lymphoma，cHL）和结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominant Hodgkinlymphoma，NLPHL）两大类型，经典型可分为 4 种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占 HL 的 10%。HL 是起源于生发中心的 B 淋巴细胞肿瘤， 形态学特征表现为正常组织结构破坏，在炎症细胞背景中散在异型大细胞，如里-施（Reed-Sternberg，R-S）细胞及变异型 R-S 细胞。典型 R-S 细胞为双核或多核巨细胞， 核仁嗜酸性， 大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。NLPHL 中 的 肿 瘤 细 胞 为 淋 巴 细 胞 为 主 型 （ lymphocytepredominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞，细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称为爆米花细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。LP 肿瘤细胞被程序性死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）阳性的 T 细胞环绕。越来越多的证据提示完全呈弥漫生长的 NLPHL 和富于 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤有重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45 （LCA） 、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67 指数和 EBER。cHL 常11表现为 CD30（+） 、CD15（+）或（-） 、PAX5 弱（+） 、MUM1（+） 、CD45（-） 、CD20（-）或弱（+） 、CD3（-） ，部分病例EBER（+） 。NLPHL 为 CD20（+） 、CD79a（+） 、BCL6（+） 、CD45（+） 、CD3（-） 、CD15（-） 、CD30（-） 、BOB1（+） 、OCT2（+） 、EBER（-） 。在进行鉴别诊断时需增加相应的标记物，来鉴别如间变大细胞淋巴瘤或弥漫大 B 细胞淋巴瘤等。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，部分病例嗜酸粒细胞增多。若肿瘤细胞骨髓浸润，可找见本病特征性的 R-S 细胞。骨髓穿刺涂片找到 R-S 细胞阳性率较低，仅 3%左右；骨髓活检可提高到 9%22%。3.治疗原则（1）NLPHL：为非 cHL，具有惰性病程和偶见的晚复发特点，与 cHL 在自然病程和治疗效果方面有所不同。大多数患者为早期，不伴有 B 症状、纵隔或结外受侵及大肿块。具有潜在的转化为大 B 细胞淋巴瘤的特点。 早期患者预后很好，晚期、年龄45 岁、低血红蛋白和 B 症状与预后不良相关。因为肿瘤细胞表达 CD20 抗原，所以利妥昔单抗治疗有效。 初治患者的治疗原则：早期、无大肿块、无 B 症状者以放疗为主；早期、有大肿块或 B 症状者采用免疫化疗联合放疗的综合治疗；晚期以免疫化疗为主。因具有惰性病程特征，部分晚期患者可以选择观察随诊。A/局限A 期、无大肿块：首选 ISRT；完整手术切除了孤立淋巴结病变的IA 期患者，可以选择观察。IA 伴大肿块、A 病变广泛或伴12大肿块、以及B/B 期：推荐化疗+利妥昔单抗+ISRT。/ 期：基于患者临床特征的不同，可以选择化疗+利妥昔单抗ISRT、利妥昔单抗单药、对有症状的局部病变进行姑息性放疗或对无症状者进行观察随诊。治疗方案：一线治疗方案可选择：ABVD（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）+R（利妥昔单抗） 、CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）+R、CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）+R 或利妥昔单抗单药。复发难治患者的二线治疗方案可以选择：R+DHAP（地塞米松，高剂量阿糖胞苷，顺铂） ，R+ICE（异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷） ，R+IGEV（异环磷酰胺，吉西他滨，长春瑞滨） ，R+苯达莫司汀；如之前未使用过 R-CHOP，R-ABVD，R-CVP 方案，也可选择。（2）cHL：初治患者的治疗原则：早期患者以化放疗综合治疗为主，晚期患者以化疗为主。早期患者按照预后良好型、预后不良型、是否有大肿块以及中期 PET-CT 疗效评价结果等因素，决定化疗周期数、是否放疗和放疗剂量等。晚期患者可根据中期 PET-CT 疗效评价结果，决定是否更改化疗方案或降低化疗强度。/A 期、预后良好型、无大肿块：总体推荐的治疗策略是 ABVD 方案化疗 34 周期ISRT 2030Gy。若选择PET-CT 进行早期疗效评价，2 周期化疗后如 PET-CT 疗效评价结果为 Deauville 评分 13 分，推荐继续 ABVD 方案治疗1312 周期ISRT 2030Gy；如 Deauville 评分 4 分，继续ABVD 方案化疗 2 周期+受累野放疗 30Gy；如 Deauville 评分5 分，需进行活检，活检结果阴性者按照 Deauville 评分 4分治疗，阳性者依据复发难治 cHL 患者的治疗策略。PET-CTDeauville 五分量表见附件 3.1。Lugano 2014 淋巴瘤治疗效果评价标准详见附件 3.2。/B 期、预后不良型或伴有大肿块：总体推荐的治疗策略是 ABVD 方案化疗 46 周期ISRT 30Gy。 若选择 PET-CT进行早期疗效评价， 2 周期化疗后如 PET-CT 疗效评价结果为Deauville评分13分， 推荐继续ABVD方案治疗2周期+ISRT30Gy 或更改为 AVD（阿霉素，长春花碱，氮烯咪胺）方案化疗 4 周期，不进行放疗；如 Deauville 评分 45 分，推荐更改为强化的 BEACOPP（博来霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，甲基苄肼，泼尼松）方案化疗 24 周期ISRT 30Gy。/期患者总体推荐的治疗策略是 ABVD 方案化疗 6 周期。若选择 PET-CT 进行早期疗效评价，2 周期化疗后如PET-CT 疗效评价结果为 Deauville 评分 13 分，推荐更改为 AVD 方案治疗 4 周期；如 Deauville 评分 45 分，推荐更改为强化的 BEACOPP 方案化疗 3 周期，再次进行 PET-CT疗效评价，如 Deauville 评分依然为 45 分，需进行活检，活检阴性者继续完成 BEACOPP 方案化疗 1 周期，活检阳性者依据复发难治 cHL 患者的治疗策略。14一线治疗方案： 推荐的治疗方案包括 ABVD、增量的BEACOPP年龄60 岁、ABVD 早期 PET-CT 评价未达 CR、晚期HL 国际预后评分（international prognostic score，IPS）4 分。复发难治患者的治疗策略及解救治疗方案：复发难治患者的整体治疗策略是选择合适的二线方案进行解救化疗，化疗缓解后，适合高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ high dose chemotherapy and autologous stem celltransplantation，HDT/ASCT）的患者进行 HDT/ASCT 的巩固性治疗放疗；不适合移植的患者，可以根据解救化疗的疗效，选择更换药物治疗方案、放疗或观察随诊。可选择的二线及后线治疗方案包括：DHAP，ESHAP（依托泊苷，甲泼尼龙，高剂量阿糖胞苷，顺铂） ，GVD（吉西他滨，长春瑞滨，脂质体阿霉素） ，ICE，IGEV，MINE（依托泊苷，异环磷酰胺，美司钠，米托蒽醌）等。国家药品监督管理局（National Medical ProductsAdministration，NMPA）于 2020 年 5 月 14 日批准维布妥昔单抗用于治疗复发/难治性 CD30 阳性 HL。NMPA 分别于 2018年 12 月 27 日、 2019 年 5 月 29 日和 2019 年 12 月 27 日批准信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗上市，用于治疗二线系统化疗后复发/难治性 cHL。4.HL 预后因素（附件 4.1）（1）初治早期 HL 的不良预后因素：不同研究组关于早15期 HL 的不良预后因素略有不同。（2）晚期 HL 的不良预后因素：IPS：白蛋白40g/L；血红蛋白105g/L； 男性； 年龄45 岁； 期病变；白细胞15109/L；淋巴细胞占白细胞比例8%和/或计数0.6109/L。（3）早期 PET-CT 评估结果：无论诊断时分期早晚，化疗 23 周期后进行 PET-CT 评估，结果为阴性的患者，预后明显优于阳性患者。（二）NHL。1.弥漫大 B 细胞淋巴瘤弥漫大 B 细胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是 NHL 中最常见的类型，在欧美地区占成人 NHL 的30%40%，中国占 35%50%。DLBCL 中位发病年龄为 5070岁，男性略多于女性。（1）临床表现：DLBCL 临床表现多样，因累及的组织、器官和肿瘤负荷等而不同。发病初期多表现为无痛性淋巴结肿大，但 DLBCL 可以累及任何组织和器官，淋巴结外病变比例可达 40%60%。临床病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约 1/3 的患者伴有 B 症状，半数以上患者 LDH 升高。（2）病理诊断及分类：DLBCL 的主要病理特征是体积较大的异常淋巴样细胞弥漫性生长，破坏正常淋巴结结构。DLBCL 包括多种变异型、亚组和亚型（附件 1） 。诊断 DLBCL 的常规 IHC 标记物包括 CD19、CD20、PAX5、16CD3、CD5、CyclinD1、Ki-67；通常表现为 CD19（+） 、CD20（+） 、PAX5（+） 、CD3（-） 。DLBCL 诊断后，为进一步探讨肿瘤细胞起源（生发中心或非生发中心） ，可以选择 Hans 模型（CD10、BCL6、MUM-1）或 Choi 模型（GCET1、FOXP1、CD10、BCL6、MUM-1） ，也可以增加 CD30、CD138、ALK 等进行鉴别诊断；建议所有 DLBCL 患者常规检测 EBER，以鉴别 EB 病毒阳性大 B 细胞淋巴瘤（非特指型） 。建议所有 DLBCL 患者常规进行 IHC 检测 C-MYC、 BCL2， 如果 C-MYC 阳性率40%、 BCL2阳性率50%，Ki-67 指数80%阳性，尤其是生发中心细胞型，应增加相应的 FISH 检测，以鉴别伴有 MYC、BCL2 和/或BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤， 即 “双打击” 淋巴瘤或 “三打击”淋巴瘤，提示预后不良。如果没有条件做 FISH 检测，无法评价 MYC、BCL2、BCL6 基因易位的情况下，应通过 IHC评价 MYC 蛋白（界值为40%） ，BCL2（界值为50%） ，称为“双表达”淋巴瘤，提示预后不良。骨髓细胞学：当 DLBCL 骨髓浸润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。（3）治疗原则：DLBCL 的治疗模式是以内科治疗为主的多学科综合治疗。治疗策略应根据患者的年龄、一般状态、国际预后指数（internation prognostic index，IPI）评分、临床分期、是否有大肿块和变异亚型等因素而定，进行分层治疗。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予171 个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。对 HBV 携带或感染患者，应密切监测外周血 HBV-DNA 滴度，并选择恩替卡韦等抗病毒治疗。和期 DLBCL 的一线治疗：/期、无大肿块者，推荐选择： R-CHOP方案34个周期+ISRT或R-CHOP方案6 个周期ISRT；对于 IPI=0 分的患者，可选择 R-CHOP 方案 4个周期或 R-CHOP 方案 4 个周期序贯利妥昔单抗单药 2 个周期。/期有大肿块者推荐 R-CHOP 方案 6 个周期ISRT。和期患者的一线治疗：首先推荐参加临床试验，或 R-CHOP 方案化疗 68 个周期。可选择在治疗开始前、治疗中或治疗结束时进行 PET-CT 检查，根据检查结果继续或调整原治疗方案。为了避免 PET-CT 假阳性，特别是治疗中期 PET-CT 结果对疗效判断的影响，推荐在更改治疗方案前，再次进行活检。年龄超过 80 岁或虚弱患者一线治疗可以选择R-miniCHOP 方案，R-CDOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，脂质体阿霉素，长春新碱，泼尼松） ，R-GemOx（利妥昔单抗，吉西他滨，奥沙利铂）或 R-GCVP（利妥昔单抗，吉西他滨，环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）方案。左心室功能不全的患者可以选择 R-CDOP 方案、剂量调整（dose adjusted，DA）的EPOCH-R 方案（依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素，利妥昔单抗） 、R-CEOP 方案（利妥昔单抗，环磷酰胺，依托泊苷，长春新碱，泼尼松）或 R-GCVP 方案。18同时发生中枢神经系统侵犯的患者，如果累及部位在脑实质， 建议给予高剂量甲氨蝶呤 （high dose methotrexate，HdMTX） （3g/m2，于 R-CHOP 21 天一周期方案的第 15 天给药） ；如果侵犯脑膜，推荐甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘内给药。HdMTX（33.5g/m2）可与 R-CHOP 方案同周期给药或作为R-CHOP 方案联合鞘内注射治疗后的巩固治疗。一线巩固治疗（选择性） ：6080 岁的老年患者，可以考虑来那度胺进行维持治疗。解救治疗：对适合 HDT/ASCT 的患者，可采用的解救化疗方案包括：ICER、DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）R、ESHAPR、GDPR、DHAX（地塞米松，阿糖胞苷，奥沙利铂）R，GemOx（吉西他滨，奥沙利铂）R 和 MINER。对不适合 HDT/ASCT 的患者，推荐的解救治疗方案包括：GemOxR、CEOPR、DA-EPOCHR、GDPR、吉西他滨+长春瑞滨R 和利妥昔单抗单药等。姑息放疗也是治疗选择。部分患者仅能接受最佳支持治疗。合适的患者也可考虑异基因造血干细胞移植治疗。二线及以上解救治疗失败的患者，可选择抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric AntigenReceptor T-Cell，CAR-T）治疗。（4）预后指标：IPI 是目前国际上常用的 DLBCL 预后评分系统。此系统依据 5 个独立的不良预后因素，即年龄60岁、期、结外累及部位数目1、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行为状19态（performance status，PS）评分2、血清 LDH 水平正常值上限，每一个不良预后因素为 1 分。 01 分为低危组；2 分为低中危组； 3 分为高中危组；45 分为高危组。对于应用含利妥昔单抗方案治疗的患者，可以采用修正的IPI 预后指数。对于年龄60 岁的患者，可以采用年龄调整的 IPI 预后指数（附件 4.2） 。除临床因素外，近年来随着分子遗传学研究的进展，伴MYC、BCL2 和/或 BCL6 重排的“双打击”或“三打击”淋巴瘤和 TP53 突变与 DLBCL 的预后不良相关。（5）特殊原发部位及病理类型的 DLBCL：原发中枢神经系统 DLBCL：为 DLBCL 的亚型之一，是指原发于颅内或眼内的 DLBCL，而不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大 B 细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统 DLBCL 不足 NHL 的 1%，占原发脑肿瘤的 2%3%。中位发病年龄约为 60 岁，男性略多于女性。临床表现：50%80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。诊断： 影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。 MRI是首选的检查方法，可见病灶在 T1 加权像呈低信号或等信号，T2 加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查为确诊本20病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化症和神经系统结节病。原发中枢神经系统 DLBCL 的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞或免疫母细胞，基本上起源于非生发中心 B 细胞，Ki-67 阳性细胞比例常超过 90%。IHC 标记物与 DLBCL 相同。治疗原则：以内科治疗为主的综合治疗。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在肿瘤组织活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗选用药物的原则是能透过血脑屏障，首选 HdMTX，可联合高剂量阿糖胞苷（high dosecytarabine，HdAra-C） 、替莫唑胺、利妥昔单抗等提高疗效。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗， 包括HDT/ASCT、HdAra-C依托泊苷或全脑放疗。复发耐药的患者可选择HdMTX 或 HdAra-C、替莫唑胺、拓扑替康、培美曲塞、伊布替尼、来那度胺等单药或联合方案。解救治疗有效患者可考虑 HDT/ASCT，对于原发性中枢神经系统淋巴瘤而言，自体造血干细胞移植的预处理方案建议采用含噻替派的联合方案。21化疗后联合全脑放疗可延长患者的无进展生存时间（progression free survival，PFS） 。但全脑放疗的神经毒性对年龄60 岁的患者更加明显，因此建议年龄60 岁的患者在化疗缓解后， 可推迟放疗。 手术的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为 23 个月，单纯手术为 35 个月，单纯放疗约为 1216个月，经含 HdMTX 方案化疗后为 2584 个月。最重要的预后因素为年龄和行为状态。原发睾丸 DLBCL：原发睾丸 DLBCL 占睾丸肿瘤的 3%9%，占 NHL 的 1%2%。DLBCL 是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占 80%90%。本病是 50 岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约 65 岁。临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。 诊断时双侧睾丸同时受累者约占 20%， 多达 35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B 症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、肺和胸膜等。超声表现主要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸内局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶内可有正常睾丸血管穿行。治疗原则：原发睾丸 DLBCL 应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结22扎术，术后应行免疫化疗。因对侧睾丸和中枢神经系统受侵率高，推荐对侧睾丸的预防性放疗和含 HdMTX 的中枢神经系统预防性治疗。期患者可进行 ISRT。预后: 本病的不良预后因素包括高龄、晚期、LDH 升高、B 症状、IPI 高和未经手术或放疗等。原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤：多见于年轻的成年人，中位发病年龄 35 岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺 B 细胞，基因表达谱具有自身独特性，与 cHL 相似性更高。不同于大多数 DLBCL，多数表达 CD23、CD30 和 PD-L1。临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合征，心包积液和胸腔积液等。初诊时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。治疗原则：一线化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：DA-EPOCH-R、R-CHOP 或 R-CHOP 续贯 R-ICE 等。化疗后可行巩固放疗，对 PET-CT 评价阴性者可以考虑不放疗。因化疗后前纵隔常残存肿物影， CT 检查无法准确判断残存肿物的性质， 推荐化疗结束时采用 PET-CT 进行评价。 但 PET-CT的假阳性率偏高，如考虑根据 PET-CT 结果更改化疗方案，推荐再次活检。复发难治患者的治疗可参照复发难治 DLBCL的治疗策略。预后：预后优于非特指型的 DLBCL，5 年 PFS 可以达到2380%95%。不良预后因素参考 DLBCL。高级别 B 细胞淋巴瘤，伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6基因易位 （双/三打击淋巴瘤） ： 定义是高级别 B 细胞淋巴瘤，且通过 FISH 检测出 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 基因易位， 含 MYC易位和 BCL2 或 BCL6 易位者为双打击，三个基因均易位者为三打击淋巴瘤。约占 DLBCL 的 2%11%，多数为生发中心 B细胞来源。临床特点：具有高度侵袭性特征，常见 LDH 增高，骨髓受侵、中枢神经系统受侵和高 IPI 评分等。治疗原则：无推荐的标准治疗方案，首先推荐参加临床试验。R-CHOP 方案疗效差，高强度方案有可能提高疗效。推荐的治疗方案包括：DA-EPOCH-R，R-HyperCVAD/HdMA（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松与 HdMTX和 HdAra-C 交替）和 R-CODOX-M/IVAC（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和甲氨蝶呤，异环磷酰胺，依托泊苷，阿糖胞苷） 。对于局限期患者，推荐给予巩固放疗。中枢神经系统受侵率高，推荐中枢神经系统预防性治疗。预后：预后较差。一项随访时间较长，应用 R-CHOP 方案治疗的回顾性研究中，5 年无进展生存率和总生存率分别为18%和27%。 另一项meta研究， 比较了R-CHOP、 R-HyperCVAD或 R-CODOX-M/IVAC 和 DA-EPOCH-R 方案作为一线治疗的疗效，三组患者的中位 PFS 分别为 12、19 和 22 个月。与 R-CHOP方案相比，DA-EPOCH-R 方案显著延长了患者的 PFS。242.滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占 NHL 的 20%30%，包括中国在内的亚洲地区发病率较低，不足 NHL 的 10%。中位发病年龄约 60 岁。（1）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、咽淋巴环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期患者多见，约占 70%。（2）病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将 FL 分为 3 级：每个高倍镜视野 05 个中心母细胞为 1 级、615 个为 2 级、15 个以上为 3 级，FL 3 级可以进一步分为 3a 级和 3b 级，其中 3b 表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断 FL 应常规检测的 IHC 标记物包括 CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL2、BCL6、LMO2、CD21和 Ki-67，也包括鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocyticleukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）和 MCL的 CD23、CD5、cyclin D1。FL 常存在 t（14;18）易位及所致的 Bcl2 蛋白过表达，但随着级别升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以进行 FISH BCL2 检测。儿童型滤泡性淋巴瘤（paediatric-type follicularlymphoma，PTFL）是一种主要发生于儿童和年轻人，淋巴结25起源的滤泡性淋巴瘤。PTFL 多见累及头颈部的淋巴结，分期早。肿瘤细胞表型为 CD10+/CD20+/CD79a+/PAX5+/BCL6+，多数 BC