脑胶质瘤诊疗指南2022年版.pdf

1脑胶质瘤诊疗脑胶质瘤诊疗指南指南（2022 年版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，2021 年版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为 14 级，1、2 级为低级别脑胶质瘤，3、4 级为高级别脑胶质瘤1。本指南主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的成人高、低级别脑胶质瘤的诊治2, 3。我国脑胶质瘤年发病率为 58/10 万，5 年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前，临床诊断主要依靠 CT 及 MRI 等影像学诊断，弥散加权成像（diffusionweighted imaging，DWI） 、弥散张量成像（diffusiontensor imaging ， DTI ） 、 灌 注 加 权 成 像 （ perfusionweighted imaging，PWI） 、磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy ， MRS ）、 功 能 磁 共 振 成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 、正2电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子病理整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中 MRI 实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断 GBM 的标准治疗方案。脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（multi-disciplinary team，MDT） ，遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访和全程管理，定期影像学复3查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。二、影像学诊断（一）脑胶质瘤常规影像学特征。神经影像常规检查目前主要包括 CT 和 MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上 MRI 优于 CT。CT 主要显示脑胶质瘤病变组织与正常脑组织的密度差值，特征性密度表现如钙化、出血及囊性变等，病变累及的部位，水肿状况及占位效应等；常规 MRI 主要显示脑胶质瘤出血、坏死、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。多模态 MRI 不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。常规 MRI 扫描，主要获取 T1 加权像、T2 加权像、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列成像及进行磁共振对比剂的强化扫描。脑胶质瘤边界不清，表现为长 T1、长 T2 信号影，信号可以不均匀，周边水肿轻重不一。因肿瘤对血脑屏障的破坏程度不同，增强扫描征象不一。脑胶质瘤可发生于脑内各部位。低级别脑胶质瘤常规 MRI 呈长 T1、长 T2 信号影，边界不清，周边轻度水肿影，局部轻度占位征象，如邻近脑室可致其轻4度受压，中线移位不明显，脑池基本正常，病变区域内少见出血、坏死及囊变等表现；增强扫描显示病变极少数出现轻度异常强化影。高级别脑胶质瘤 MRI 信号明显不均匀，呈混杂 T1、T2 信号影，周边明显指状水肿影；占位征象明显，邻近脑室受压变形，中线结构移位，脑沟、脑池受压；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。不同级别脑胶质瘤的 PET 成像特征各异。目前广泛使用的 示 踪 剂 为 氟 -18- 氟 代 脱 氧 葡 萄 糖 （18F-fluorodeoxyglucose ，18F-FDG ） 及 碳 -11 蛋 氨 酸 （11C-methionine，11C-MET） 。低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG 代谢活性存在较大重叠（2 级证据）4。氨基酸肿瘤显像具有良好的病变-本底对比度，对脑胶质瘤的分级评价优于18F-FDG，但仍存在一定重叠。临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用 PET 确定病变代谢活性最高的区域。18F-FET 和11C-MET 比，18F-FDG 具有更高的信噪比和病变对比度（2 级证据）5。PET 联合 MRI检查比单独 MRI 检查更能准确界定放疗靶区（1 级证据）6。相对于常规 MRI 技术，氨基酸 PET 可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规 MRI 图像上可无异常发现） ，并将其纳入到患者的放疗靶区中（2 级证据）7, 8。18F-FDG PET 由于肿瘤/皮层5对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区（2 级证据)9。神经外科临床医师对神经影像诊断的要求很明确：首先是进行定位诊断，确定肿瘤的大小、范围、肿瘤与周围重要结构（包括重要动脉、皮层静脉、皮层功能区及神经纤维束等）的毗邻关系及形态学特征等，这对制定脑胶质瘤手术方案具有重要的作用；其次是对神经影像学提出功能状况的诊断要求，如肿瘤生长代谢、血供状态及肿瘤对周边脑组织侵袭程度等，这对患者术后的综合疗效评估具有关键作用。除基础 T1、T2、增强 T1 等常规 MRI 序列，多模态 MRI 序列如 DWI、PWI、MRS 等，不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。DWI 高信号区域提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS 中胆碱（choline，Cho）和 ChoN-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）比值升高，与肿瘤级别呈正相关。DTI 、 血 氧 水 平 依 赖 （ bloodoxygenationleveldependent，BOLD）等 fMRI 序列，可明确肿瘤与重要功能皮层及皮层下结构的关系，为手术切除过程中实施脑功能保护提供证据支持。多模态 MRI 对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。6表 1 脑胶质瘤影像学诊断要点肿瘤类型肿瘤类型影像学特征性表现影像学特征性表现低级别脑胶质瘤主要指弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤 3 种。特殊类型还包括：PXA、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤等。弥漫性星形胶质细胞瘤 MRI 信号相对均匀，长 T1、长 T2 和 FLAIR 高信号，多无强化；少突胶质细胞瘤表现同弥漫性星形脑胶质瘤，常伴钙化。PXA 多见于颞叶，位置表浅，有囊变及壁结节。增强扫描，壁结节及邻近脑膜有强化。第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤位于第三脑室内。毛细胞型星形细胞瘤以实性为主，常见于鞍上和小脑半球。间变性脑胶质瘤（3级）主要包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤。当 MRI/CT 表现似星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。4 级脑胶质瘤胶质母细胞瘤；弥漫性中线胶质瘤。胶质母细胞瘤特征为不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。弥漫中线胶质瘤常发生于丘脑、脑干等中线结构，MRI 表现为长 T1 长 T2 信号，增强扫描可有不同程度的强化。室管膜肿瘤主要指 2 级和 3 级室管膜肿瘤。特殊类型：黏液乳头型室管膜瘤为 1级。室管膜肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于脊髓圆锥和马尾。注：PXA，多形性黄色瘤型星形细胞瘤；FLAIR，液体抑制反转恢复序列。（二）脑胶质瘤鉴别诊断。1.脑内转移性病变脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不等，水肿程度不一，表现多样，多数为环状或结节样强化影。脑内转移性病变的18F-FDG 代谢活性可低于、接近或高于脑灰质；氨基酸代谢活性一般高于脑灰质。单发转移癌需要与高级别脑胶质瘤鉴别，影像学上可以根据病变大小、病变累及部位、增强表现，结合病史、年龄及7相关其他辅助检查结果综合鉴别。2.脑内感染性病变脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与高级别脑胶质瘤鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。脑脓肿的壁常较光滑，无壁结节，而高级别脑胶质瘤多呈菜花样强化，囊内信号混杂，可伴肿瘤卒中。绝大部分高级别脑胶质瘤的氨基酸代谢活性明显高于正常脑组织，而脑脓肿一般呈低代谢。3.脑内脱髓鞘样病变与脑胶质瘤易发生混淆的是肿瘤样脱髓鞘病变，增强扫描可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。4.淋巴瘤对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的 MRI 信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。18F-FDG代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。5.其他神经上皮来源肿瘤包括中枢神经细胞瘤等。可以根据肿瘤发生部位、增强表现进行初步鉴别诊断。（三）脑胶质瘤影像学分级。1.常规 MRI 检查除部分 2 级脑胶质瘤（如多形性黄色星形细胞瘤、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和室管膜瘤等）外，高级别脑胶8质瘤 MRI 常有强化伴卒中、坏死及囊变。MRI 有无强化及强化程度受到诸多因素影响，如使用激素、注射对比剂的量、机器型号及扫描技术等。2.多模态 MRI 检查包括 DWI、PWI 及 MRS 等。DWI 高信号区域，提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI 高灌注区域，提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS 中 Cho 和 Cho/NAA 比值升高，与肿瘤级别正相关。3.PET脑胶质瘤代谢成像的肿瘤-本底对比度偏低，而氨基酸肿瘤显像具有较好的组织对比度，因此建议采用氨基酸 PET脑显像评价脑胶质瘤级别（2 级证据）10。11C-MET PET 评估准确度高于 MRI，高级别脑胶质瘤的11C-MET 代谢活性通常高于低级别脑胶质瘤，但高/低级别脑胶质瘤间仍存在一定的重叠（2 级证据）11-13。必要时建议使用18F-FDG PET 动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。（四）脑胶质瘤治疗后影像学评估。脑胶质瘤术后 2472 小时内需复查 MRI（平扫+增强） ，评估肿瘤切除程度，并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资料，用于后续比对。胶质瘤治疗效果的影像学评价参见RANO 标准（表 2）14。9表 2 脑胶质瘤治疗效果评估 RANO 标准完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展T1 增强无缩小50%变化在-50%+25%增加25%T2-FLAIR稳定或减小稳定或减小稳定或减小增加新发病变无无无有激素使用无稳定或减少稳定或减少不适用*临床症状稳定或改善稳定或改善稳定或改善恶化需满足条件以上全部以上全部以上全部任意一项注：*在出现持续的临床症状恶化时，即为疾病进展，但不能单纯的将激素用量增加作为疾病进展的依据。脑胶质瘤按照复发部位包括原位复发、远处复发和脊髓播散等特殊方式，其中以原位复发最为多见15。组织病理学诊断仍然是金标准。假性进展多见于放/化疗后 3 个月内，少数患者可见于 1018 个月内。常表现为病变周边的环形强化，水肿明显，有占位征象，需要结合临床谨慎判断。对于高级别脑胶质瘤，氨基酸 PET 对鉴别治疗相关变化（假性进展、放射性坏死）和肿瘤复发/进展的准确度较高（2 级证据）16, 17。放射性坏死多见于放疗 3 个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死与肿瘤进展/复发。对于高级别胶质瘤，18F-FDG PET 用于评价术后肿瘤复发和放射性坏死较 MRI 优势不明显，氨基酸 PET 用于鉴别肿瘤进展和治疗相关反应具有较高的敏感度和特异度。对于低级别胶质瘤，18F-FDGPET 不适用于评价肿瘤治疗反应，而氨基酸 PET 的评价作用也有限（1 级证据）18。定期 MRI 或 PET10检查，有助于鉴别假性进展和肿瘤进展/复发（表 3） 。多模态 MRI 检查如 PWI 及 MRS 等也有一定的参考意义。表 3 脑胶质瘤复发、假性进展及放射性坏死鉴别方法项目项目肿瘤复发肿瘤复发假性进展假性进展放射性坏死放射性坏死发生时间任何时间多见于放/化疗后 3个月内，少数患者可见于 10 个月内治疗后数月至数年临床症状恶化不变或恶化不变或恶化MRI 增强扫描多病变和胼胝体受侵通常是复发大片长 T1 和 T2 信号，内有不规则的强化，占位效应明显MRI 增强扫描可见强化，晚期表现为高信号PWI通常髙灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA ， Cho/Cr较高Cho/NAA ， Cho/Cr较低Cho/NAA ， Cho/Cr较低DWI弥散受限比肿瘤信号低比肿瘤信号低葡萄糖 PET通常高代谢高代谢或低代谢低代谢氨 基 酸 PET 和18F-FDGPET高代谢低代谢低代谢好发因素放射治疗+替莫唑胺放射治疗与放疗关系可在放射治疗野范围外多在放射治疗野范围内多在放射治疗野范围内发生率几乎全部总 20%30%，在同步放化疗中常见，特别是 MGMT 启动子区甲基化者发生率更高与剂量有关，大约在 2%18%11三、神经病理学与分子病理学诊断（一）2021 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准。脑胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称。随着病理学的发展和病理检测技术的进步，尤其是二代测序、DNA 甲基化谱等组学技术的提高，胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子标志物被证明在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗方面发挥着重要的作用19-22。2021 年发布的第 5 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类整合了肿瘤的组织学特征和分子表型，提出了新的肿瘤分类标准，重点推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的应用。这一分类是目前脑胶质瘤诊断及分级的重要依据（表 4） 。表 4 2021 版 WHO 中枢神经系统胶质瘤分类标准成人型弥漫性胶质瘤成人型弥漫性胶质瘤星形细胞瘤，IDH 突变型少突胶质细胞瘤，IDH 突变伴 1p/19q 联合缺失型胶质母细胞，IDH 野生型儿童型弥漫性低级别胶质瘤儿童型弥漫性低级别胶质瘤弥漫性星形细胞瘤，MYB 或 MYBL1 变异型血管中心型胶质瘤青少年多形性低级别神经上皮肿瘤弥漫性低级别胶质瘤，MAPK 信号通路变异型儿童型弥漫性高级别胶质瘤儿童型弥漫性高级别胶质瘤弥漫性中线胶质瘤，H3 K27 变异型弥漫性大脑半球胶质瘤，H3 G34 突变型弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3 野生和 IDH 野生型婴儿型半球胶质瘤局限性星形细胞胶质瘤局限性星形细胞胶质瘤毛细胞型星形细胞瘤有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤多形性黄色星形细胞瘤12室管膜下巨细胞星形细胞瘤脊索样胶质瘤星形母细胞瘤，伴 MN1 改变室管膜肿瘤室管膜肿瘤幕上室管膜瘤幕上室管膜瘤，ZFTA 融合阳性型幕上室管膜瘤，YAP1 融合阳性型后颅窝室管膜瘤后颅窝室管膜瘤，PFA 组后颅窝室管膜瘤，PFB 组脊髓室管膜瘤脊髓室管膜瘤，MYCN 扩增型黏液乳头型室管膜瘤室管膜下瘤（二）脑胶质瘤分类及其分子变异。1.肿瘤分类与分子表型第 5 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类根据组织学和分子病理学特点将胶质瘤分为 5 个组别（表 5） ：成人型弥漫性胶质瘤；儿童型弥漫性低级别胶质瘤；儿童型弥漫性高级别胶质瘤；局限性星形胶质瘤；室管膜肿瘤。13表 5 胶质瘤常用分子病理学检测指标推荐标志物标志物遗传学变异遗传学变异检测方法检测方法诊断价值诊断价值预后意义预后意义IDH1突变(R132H/C/L/S/G)免疫组化，Sanger测 序 ， 焦 磷 酸 测序，二代测序胶质瘤分类的关键分子变异; 可鉴别 WHO I 级胶质瘤与胶质增生。提示预后相对良好；在临床试验中常作为重要分组指标；与 MGMT 启动子甲基化密切相关；对放疗和烷化剂相对敏感；潜在的治疗靶点（例如 Ivosidenib） 。IDH2突变(R172K/M/G/W)Sanger 测序，焦磷酸测序，二代测序染 色 体1p/19q联合缺失FISH，PCR，甲基化芯片/表达谱芯片/二代测序相关方法少突胶质细胞瘤的关键变异。提示预后相对良好；对于放疗和烷化剂相对敏感。H3 K27突变(K27M)免疫组化，Sanger测序，二代测序诊断弥漫性中线胶质瘤，H3K27 突变型的关键参考指标。预后相对较差；可作为潜在治疗靶点（例如 EZH2 抑制剂） 。H3 G34突变(G34R/V)免疫组化，Sanger测序，二代测序弥漫性中线胶质瘤，H3K27 突变型。生存期比 IDH 突变型胶质母细胞瘤略长，但比 IDH 突变型 WHO 4 级胶质瘤短。ATRX突变免疫组化Sanger测序，二代测序ATRX 核表达缺失和/或 p53 突变阳性，可在不检测 1p19q 的情况下诊断为 IDH 突变型星形细胞瘤。相对于 IDH 突变型胶质母细胞瘤预后较好。TP53突变免疫组化Sanger测序，二代测序ATRX 核表达缺失和/或 p53 突变阳性，可在不检测 1p19q 的情况下诊断为 IDH 突变型星形细胞瘤。可用于鉴别弥漫或非弥漫性 WHO 1 级胶质瘤及胶质增生。14CDKN2A/B纯合性缺失FISH， qPCR，MLPA，甲基化芯片/表达谱芯片/二代测序相关方法组织学缺少坏死和微血管增生的星形细胞瘤，IDH 突变，WHO 4 级胶质瘤的诊断指标之一。在 IDH 突变型胶质瘤中预后较差。TERT启动子突变(C228T/C250T)Sanger 测序，焦磷酸测序，二代测序在少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤中常见；在缺少组织学坏死和微血管增生的情况下，是胶质母细胞瘤，IDH 野生型，WHO4 级的诊断指标之一。在 IDH 野生型胶质瘤中预后较差；在 IDH突变型胶质瘤中预后较好。染 色 体7/10+7/-10FISH，二代测序，微阵列芯片在缺少组织学坏死和微血管增生的情况下，是胶质母细胞瘤，IDH 野生型，WHO4 级的诊断指标之一。在 IDH 野生型胶质瘤中预后较差。EGFR扩增FISH，数字 PCR，二代测序，微阵列芯片星形细胞瘤，IDH 突变型，WHO 4 级胶质瘤的诊断指标之一；胶质母细胞瘤，IDH 野生型，WHO 4 级胶质瘤的诊断指标之一。EGFRvIII 重排RT-PCR，数 字PCR ， 免 疫 组 化MLPA，二代测序EGFRv发生在约半数 EGFR 扩增的胶质母细胞瘤中。靶向治疗的潜在靶点。BRAF突变(BRAFV600E)免疫组化Sanger测 序 ， 焦 磷 酸 测序，二代测序在多种胶质瘤中出现，包括表皮型胶质母细胞瘤。靶向治疗的靶点(例如 vemurafenib)。MGMT启动子区甲基化甲 基 化 特 异 性PCR ， 焦 磷 酸 测序，甲基化微阵列在胶质母细胞瘤中预后较好；替莫唑胺治疗效果较好；与 IDH 突变和 G-CIMP 亚型相关。FGFR融合基因Sanger测 序 ，在星形细胞瘤，IDH 野生型，WHO 4可作为靶向治疗的潜在靶点(例如 FGFR 抑15(FGFR-TACC)qPCR，二代测序级和胶质母细胞瘤，IDH 野生型，WHO 4 级中出现。制剂)。MET融合基因(PTPRZ1-MET)突变(METex14)Sanger测 序 ，qPCR，二代测序在星形细胞瘤，IDH 野生型，WHO 4级和胶质母细胞瘤，IDH 野生型，WHO 4 级中出现。在继发性胶质母细胞瘤（星形细胞瘤，IDH 突变型，WHO 4 级）中预后较差；可作为治疗靶点(例如 MET 抑制剂)。miR-181d高表达microRNA 表达谱芯片，qPCR，原位杂交染色在胶质母细胞瘤中表达较高时，对替莫唑胺化疗效果较好。TSC1/2突变Sanger 测序，NGS诊断室管膜下巨细胞星形细胞瘤的特异性标志物。mTOR 信号通路抑制剂（如依维莫司）治疗靶点。ZFTA基因融合（C11orf95-RELA）FISH, NGS诊断 C11orf95 融合阳性型幕上室管膜的特异性标志物。发生该融合的幕上室管膜瘤患者预后相对较差。YAP1基因融合（YAP1-MAMLD1）FISH, NGS诊断 YAP1 融合阳性型幕上室管膜的特异性标志物。发生该融合的幕上室管膜瘤患者预后相对较好。MYCN扩增FISH, NGS诊断 MYCN 扩增型脊髓室管膜的特异性标志物。发生该扩增的脊髓室管膜瘤患者预后相对较差。NF1突变Sanger 测序，NGS在视路胶质瘤和 IDH 野生型胶质母细胞瘤中突变频率较高。携带该突变的毛细胞型星形细胞瘤预后相对较好。注：FISH，荧光原位杂交技术；PCR，聚合酶链式反应技术；qPCR，定量聚合酶链式反应技术；MLPA，多重连接依赖探针扩增技术。16（1）成人型弥漫性胶质瘤和儿童型弥漫性胶质瘤：新版分类首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型弥漫性胶质瘤两大类。需要注意的是，这一诊断分类并非完全依据肿瘤发病年龄，而是依据主要分子变异及此类肿瘤在不同年龄段分布等临床特征。成人型弥漫性胶质瘤是成人胶质瘤的主要类型，但可发生于儿童；而儿童型弥漫性胶质瘤主要发生在儿童，亦可发生于成人，尤其是青年。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变是成人型弥漫性胶质瘤重要的诊断标志物。IDH 突变的弥漫性胶质瘤，如伴有 1 号染色体短臂/19 号染色体长臂（1p/19q）联合缺失，可诊断为“少突胶质细胞瘤，IDH 突变和 1p/19q 联合缺失型” ；如无 1p/19q 联合缺失，但有ATRX 突变的弥漫性胶质瘤，可诊断为“星形细胞瘤，IDH突变型” ，CDKN2A/B 纯合性缺失是此类型肿瘤分级标志物。IDH 野生且组蛋白 H3 野生的弥漫性胶质瘤，如出现坏死或微血管增生，或具有 EGFR 扩增、7 号染色体扩增/10 号染色体缺失（+7/-10） 、TERT 启动子区突变三个分子变异之一，可诊断为“胶质母细胞瘤，IDH 野生型” 。儿童型弥漫性低级别胶质瘤以 MYB/MYBL1 变异和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路变异为主要分子特征。其中，MYB/MYBL1 基因拷贝数变异和基因融合是诊断“弥漫性星形细胞瘤，MYB 或 MYBL1 变异型”和“血管中心型胶质瘤”的重要分子标志物；MAPK 信号通路相关的基因变异，17包括 BRAF、FGFR1 等，是“青少年多形性低级别神经上皮肿瘤”和“弥漫性低级别胶质瘤，MAPK 通路变异型”的重要诊断标准。儿童型弥漫性高级别胶质瘤则以组蛋白 H3 变异为主要分子特征，包括发生在中线位置、H3 K27me3 核表达缺失的“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27 变异型”和发生于半球、H3G34R/V 突变的“弥漫性半球胶质瘤，H3 G34 突变型” 。对于缺乏 IDH 突变和 H3 变异，常发生于婴幼儿、儿童和青年人，具备高级别组织学特征的弥漫性胶质瘤，根据其分子变异和甲基化特征可诊断为“弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3 野生和 IDH 野生型”或“婴儿型大脑半球胶质瘤” 。（2）局限性星形细胞胶质瘤：新版分类将毛细胞型星形细胞瘤、有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、脊索样胶质瘤，以及星形母细胞瘤，MN1 变异型等 6 类胶质瘤归为局限性星形细胞胶质瘤。 “局限性”是指它们相对可控的生长方式，与“弥漫性”肿瘤相对应，意味着此类胶质瘤的生长方式较局限，影像学可见肿瘤界限较清晰，但并不代表低级别，某些肿瘤存在侵袭甚至播散可能23。此类肿瘤大部分具有典型的组织学特点，如星形母细胞性假菊形团、毛细胞型星形细胞瘤中的双相结构和毛样细胞等，同时还具备一些特征型的分子变异，如 KIAA1549：BRAF 融合、BRAF V600E 突变、TSC1/TSC2 突变、PRKCA D463H 突变等。18其中，有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤是 WHO CNS5 中新定义的一类肿瘤，此类肿瘤的诊断需要依赖 DNA 甲基化谱；具有典型星形母细胞瘤形态的肿瘤，如果携带 MN1 变异，可以诊断为“星形母细胞，MN1 变异型” 。（3）室管膜肿瘤：室管膜瘤的分子特征与其解剖位置、年龄等因素密切相关。幕上室管膜瘤以融合基因为主要特征，可分为 ZFTA 融合阳性型和 YAP1 融合阳性型。非 ZFTA非 YAP1 融合的幕上室管膜瘤比例较低。后颅窝室管膜瘤表现为特征性的 DNA 甲基化谱改变，可分为 PFA 组和 PFB 组；PFA 组室管膜瘤主要发生在婴幼儿，多数具有间变性特征，预后差，组蛋白 H3K27me3 表达缺失，EZHIP 过表达，基因组较稳定；PFB 组室管膜瘤主要发生于大龄儿童或成人，预后相对较好，H3K27me3 表达正常。脊髓室管膜瘤中有一类以 MYCN 基因扩增为特征，具有很强的侵袭性和转移能力，预后较差。2.肿瘤WHO分级新版分类不再跨肿瘤实体分级，而是按照肿瘤类型分级，进一步强调了肿瘤类型内的生物学相似性。同时，在组织学分级的基础上引入分子特征，当肿瘤组织形态表现为低级别但具有特定分子变异时，可将该肿瘤定位高级别，如 CDKN2A/B 纯合性缺失的 IDH 突变型星形细胞瘤，即使没有出现微血管增生或坏死等高级别组织学特征，也将被诊断为 CNSWHO 4 级。需要注意的是，新版分级体系仍然保留19了中枢神经系统的特点，因此建议在定级时使用“CNSWHO级别”一词。3.NOS（非特指）和NEC（未分类）诊断使用 NOS 和 NEC 可以有效地标识（1）缺乏必要的分子信息或（2）分子检测无法进行有效分类或结果为阴性的不明确的肿瘤诊断。NOS 表示无法建立组织形态学联合分子水平的整合诊断，进而临床医生分子检测尚未进行或技术原因导致的分子检测的失败。另一方面，NEC 表示已成功进行了必要的诊断性检查，但鉴于临床、组织学、免疫组织化学和/或遗传特征不相匹配，无法做出 WHO 整合诊断。NEC提醒临床医生尽管进行了充分的病理检查，但检测结果不符合 WHO 的标准诊断。与 WHO 诊断一样，NEC 和 NOS 诊断也应当通过分层整合报告。4.病理报告整合和分层诊断胶质瘤病理报告应当标准化、规范化，并按照新版分类进行整合及分层诊断。内容应包括： （1）整合诊断； （2）组织病理分类； （3）CNSWHO 级别； （4）分子信息，应注明标本类型、检测方法、变异类型等详细信息。同时，病理报告中还应该包括患者基本临床信息、肿瘤部位及特殊情况备注等。四、治疗（一）手术治疗。1.概述20脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除，其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。脑胶质瘤手术治疗方式主要可分为肿瘤切除术和病理活检术。（1）肿瘤切除术适应证和禁忌证：适应证：CT或MRI提示颅内占位；存在明显的颅内高压及脑疝征象；存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍；有明确癫痫发作史；患者自愿接受手术。禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。（2）病理活检术适应证和禁忌证：适应证：肿瘤位于优势半球，广泛浸润性生长或侵及双侧半球；肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，且无法满意切除；需要鉴别病变性质。禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。（3）病理活检手术方式：活检可分为立体定向或导航下活检和开颅手术活检两类。立体定向或导航下活检适用21于位置更加深在的病变；而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病变。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织，有利于结果的判定。活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素影响仍存在误诊率。（4）围手术期处理：术前处理：若术前出现明显的颅内高压症状，应及时给予脱水药物缓解颅内高压；若存在明显脑积水，可考虑先行脑室腹腔分流术或脑室穿刺外引流术。术后处理：需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行降颅压治疗，并适当使用激素稳定患者神经功能状态；若术后出现发热，需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行实验室检查，积极防治颅内感染；术后应常规监测电解质，积极纠正电解质紊乱；对幕上脑胶质瘤患者，术后应常规应用抗癫痫药物预防癫痫发作。（5）新型手术辅助技术的运用：新型手术辅助技术的应用有助于手术切除程度和肿瘤边界的判定及术中功能保护。推荐：神经影像导航、功能神经影像导航（2、3 级证据）23、术中神经电生理监测技术（例如，皮质功能定位和皮质下神经传导束定位） （3 级证据）24和术中 MRI 实时影像神经导航（3 级证据）25。多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位，可进一步提高手术安全性，保护神经功能，22有利于最大范围安全切除（3 级证据）26。可推荐：荧光引导的显微手术（2 级证据）27和术中超影像实时定位。（6）脑胶质瘤手术切除程度的判定：强烈推荐脑胶质瘤术后 2472 小时内复查 MRI，高级别脑胶质瘤以 MRI 增强、低级别脑胶质瘤以 T2-FLAIR 的容积定量分析为标准，并以此影像作为判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。以此将切除程度按切除肿瘤体积分为 4 个等级，即全切除、次全切除、部分切除、活检，目前具体标准尚不统一。2.高级别脑胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除（2、3 级证据）28, 29。手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状；降低类固醇药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素30。但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于高级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期（2、3 级证据）28, 29,31。3.低级别脑胶质瘤低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的 30%，患者的发病年龄23比高级别脑胶质瘤年轻，常位于或靠近重要功能区，如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤（2、3 级证据）32。新型手术辅助技术可以有效提高患者影像学的肿瘤全切率，减低术后永久性神经功能障碍的发生率（2、3 级证据）24, 25。唤醒手术技术扩大了在脑功能区实施手术的指征（详见“功能区脑胶质瘤的手术治疗”部分） 。针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除33。4.复发脑胶质瘤目前，复发脑胶质瘤的手术治疗获益，尚缺乏高级别的循证医学证据。手术原则是最大范围安全切除。手术目的包括：获取组织学和生物学信息，确定是复发还是假性进展，减小肿瘤负荷，缓解症状，术后可进行其他治疗34。新型手术辅助技术有助于实现最大范围安全切除复发脑胶质瘤。复发脑胶质瘤的手术治疗必须个体化，应该考虑患者年龄、临床功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（局部还是弥漫性） 、第一次手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等35。5.功能区脑胶质瘤功能区脑胶质瘤是指根据术前磁共振影像显示肿瘤累24及感觉运动区（中央前回、运动前区、辅助运动区和感觉区）、语言区（包括：优势半球的颞上回后部、颞中回和颞下回后部、额下回后部、额中回后部、缘上回、角回等）、顶叶视空间认知功能区和计算功能区、基底节或内囊、丘脑、距状沟视皮质等皮质及皮质下结构36。现代认知神经科学认为大脑的功能区分布是一个高度复杂的拓扑网络结构37，功能区胶质瘤往往侵犯拓扑网络结构的关键节点或连接，可直接或间接造成患者运动、语言、认知和记忆等神经功能损伤。功能区脑胶质瘤手术具有其特殊的手术方式和手术技巧。（1）手术方式：目前，对功能区脑胶质瘤患者手术时推荐采用术中唤醒配合术中脑功能定位38-42，在提高肿瘤切除范围及切除程度的同时，可有效避免患者出现术后永久性功能障碍。适应证包括：累及脑功能区的脑胶质瘤患者；对功能定位有主观配合意愿；自愿接受唤醒麻醉手术者。除常规全身麻醉下开颅手术禁忌证外，禁忌证还应包括43：患者术前出现严重的颅内高压症状或已存在脑疝，常规术前使用脱水药物后功能无改善；存在意识障碍或重度认知障碍；明确精神病史；沟通交流障碍，存在严重神经功能缺失或难以配合完成术中指定检测任务；麻醉医师和手术医师无唤醒手术经验；患者拒绝接受唤醒麻醉手术；年龄小于 18 岁（相对禁忌），心理发育迟滞；患者不能长25时间耐受固定体位等。（2）术前评估：主要分为影像学评估、神经功能评估和术前宣教三部分内容。术前影像学评估：强烈推荐 MRI T1、T2、T2-FLAIR、T1 增强、任务态 BOLD-fMRI、DTI、3D-T1WI；推荐 MRS、静息态功能磁共振（resting-state functional magneticresonanceimaging，Rs-fMRI）、PWI。T1、T2、T2-FLAIR、T1 增强 MRI 序列：可确定病变范围，水肿及恶性程度。肿瘤侵袭区域和功能区的距离与患者的功能状态相关。当肿瘤距离手运动区皮质6mm 时，肿瘤易造成患者术前肌力损伤44。BOLD-fMRI 技术常用于对患者四肢运动功能区及语言功能区的定位（3 级证据）45, 46，但当肿瘤临近功能区（如肿瘤距离手运动区皮质4mm 时），其定位准确效度会受肿瘤影响而下降（3 级证据）47，推荐使用 ZOOMit 序列进行功能定位，可以有效改善定位精度（3 级证据）48。术前应用 fMRI 技术对患者进行功能区定位，有利于术者在术中确定肿瘤的切除范围，有效避免患者术后出现永久性功能损伤（3 级证据）49。Rs-fMRI 是一种不需要患者在检查中完成任务的成像方法，推荐将该技术作为一种补充检查手段（3 级证据）50，应用于无法配合完成BOLD-fMRI 检查的患者。DTI 及纤维束追踪：强烈推荐在肿瘤侵犯脑功能区的脑胶质瘤患者中使用，可以提高肿瘤切除范围，同时保护患者的神经功能（3 级证据）51。同时，26推荐在非功能区脑胶质瘤患者中广泛应用该技术，以了解肿瘤与周围神经纤维解剖结构的情况。术前神经功能评估：术前应用客观神经心理学量表评估患者的功能状态，为术者制定手术及术后治疗方案提供帮助。应用的量表应具备包含正常范围参考值、可重复性高等特点。强烈推荐：卡诺夫斯凯计分（Kanofsky performancescore，KPS）、爱丁堡利手检查。推荐（根据肿瘤累及的脑功能区选择）：韦氏成人智力量表、西部失语症成套测验中文版、汉语失语成套测验、忽视测评（如线段等分划消实验等）。可推荐：瓦达试验、中国康复研究中心失语症检查法、语言任务标准图库（2021SR0231666）、蒙特利尔认知评估量表（Mo