消化性溃疡出血治疗之PPI篇课件.ppt

中医学院附属第一医院中医学院附属第一医院 王敏王敏消消 化化 性性 溃溃 疡疡 出出 血血 治治 疗疗 之之 PPI篇篇消化道出血的高发病率和高死亡率消化道出血的高发病率和高死亡率 治疗不容忽视治疗不容忽视 年发病率为年发病率为50-150/10万万年病死率为年病死率为610而且发生再出血的死亡率仍在升高而且发生再出血的死亡率仍在升高,成为了消耗医疗保健资源的沉重负担成为了消耗医疗保健资源的沉重负担。溃疡性出血是消化道出血的常见病因溃疡性出血是消化道出血的常见病因糜烂糜烂癌肿癌肿其他诊断其他诊断食管贲门黏膜撕裂伤食管贲门黏膜撕裂伤食管胃底静脉曲张食管胃底静脉曲张血管瘤血管瘤西方国家，溃疡性出血占消化道出血的西方国家，溃疡性出血占消化道出血的3550国内的溃疡性出血也占消化道出血的国内的溃疡性出血也占消化道出血的3061消化性溃疡消化性溃疡急性上消化道出血的原因急性上消化道出血的原因诊断诊断百分比百分比(%)消化性溃疡消化性溃疡35-50胃十二指肠糜烂胃十二指肠糜烂8-15食管炎食管炎5-15静脉曲张静脉曲张5-10Mallory-Weiss撕裂撕裂15上消化道恶性疾病上消化道恶性疾病1血管畸形血管畸形5罕见病因罕见病因5GUT， 2002；51(suppl IV): iv1 iv6, Palmar KR. Guideline Gut 2002消化性溃疡消化性溃疡(PU)是一项重要医学课题是一项重要医学课题1Lau JY, et al. Gastroenterology 2008;134(4 Suppl 1):A32; 2Bini EJ & Cohen J. Gastrointest Endosc 2003;58:7071; 3Chiu PW, et al. Gut 2003;52:14037; 4Sonnenberg A & Everhart JE. Am J Gastroenterol 1997;92:61420消化性溃疡发生率复发率死亡率成本在欧洲每 100,000 人中每年有19.479.0 例患者130天内平均死亡率为8.7%1每年为美国医疗系统带来 约57 亿美元的成本达31%190% 的再次出血发生在7天内2,3消化性溃疡的发生率呈下降趋势消化性溃疡的发生率呈下降趋势在每1万名住院病人中的人口组成El serag, Gut 1998;43:327-333010203040701970197419751979198019841985198919901995非白种人非白种人5060白种人白种人02040801201801970197419751979198019841985198919901995非白种人非白种人140160白种人白种人10060胃溃疡胃溃疡十二指肠溃疡十二指肠溃疡消化性溃疡出血消化性溃疡出血(PUB)的发生率无显著变化的发生率无显著变化每10万人中按年龄调整后的发生率1993 1994200013.410.89.70268101441212.0十二指肠溃疡十二指肠溃疡胃溃疡胃溃疡nsnsns, not significantVan Leerdam ME, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:14949再出血风险是再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一死亡率的关键因素之一以以Forrest分级判断分级判断内镜下或临床再出血的患者内镜下或临床再出血的患者 (%)Laine L & Peterson WL. N Engl J Med 1994;331:71727 Forrest I*Forrest IIaForrest IIbForrest IIcForrest III554322105020406080100*未接受内镜治疗的患者抑酸治疗消化道出血的理论基础抑酸治疗消化道出血的理论基础胃胃pH对凝血机制的影响对凝血机制的影响理论基础：止血过程为高度理论基础：止血过程为高度pH敏感敏感pHpH胃蛋白酶原活性降低胃蛋白酶活性降低抑制纤维蛋白血栓溶解 止血血小板聚集率增加1，使胃蛋白酶失活，使胃蛋白酶失活2，增强血小板聚集功能，增强血小板聚集功能使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓pH与胃蛋白酶活性与胃蛋白酶活性 pH 1-4pH 1-4之间之间 有两个最适有两个最适pHpH， 可溶解纤维蛋白血栓可溶解纤维蛋白血栓 pH=4pH=4时时 活性明显降低活性明显降低 pH6pH6时时 活性完全丧失活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性胃蛋白酶最大活性% %1234胃液胃液 pHpHpH越高，血小板凝聚能力越强越高，血小板凝聚能力越强李兆申.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治. 中华内科杂志. 2005；44（1）：34Green FW, Kaplan MM, Curtis LE, et al.Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation. Gastroenterology.1978;74(1):38-43胃内胃内pH对止血过程的影响对止血过程的影响 止血过程为高度止血过程为高度pH敏感性反应敏感性反应 酸性环境不利止血酸性环境不利止血 pH 7.0 止血反应正常止血反应正常 pH 6.8 以下以下 止血反应异常止血反应异常 pH 6.0 以下以下 血小板解聚血小板解聚 CT延长延长4倍以上倍以上 pH 5.4 以下以下 血小板不能聚集及发生凝血血小板不能聚集及发生凝血 pH 4.0 以下以下 纤维蛋白血栓溶解纤维蛋白血栓溶解4.9%4.9%0.1%0.1%8%8%10%10%12%12%21%21%44%44%0 010102020303040405050其它其它卓卓- -艾氏综合症艾氏综合症急性胰腺炎急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎反流性食管病、胃炎上消化道出血上消化道出血酸吸入的预防酸吸入的预防应激性溃疡预防应激性溃疡预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果住院患者静脉抑酸用药的最常见原因Abraham E. Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350.PPI的问世的问世是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是里程碑是里程碑酸相关性疾病治疗的进化酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁罗沙替丁罗沙替丁1980sPPIs奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑1990s2000sGeorge Sachs. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, Vol. 13 (suppl. 1)对制酸剂的要求对制酸剂的要求推荐应用推荐应用PPI，而，而H2RA不能可靠和恒定升高不能可靠和恒定升高pH6.0多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量PPI可可收到较好的临床效果收到较好的临床效果 降低再出血率降低再出血率 降低输血量降低输血量 降低住院天数降低住院天数 降低死亡率降低死亡率Palmar KR. Guideline Gut 2002对止血的要求：抑酸快速、持久、高效对止血的要求：抑酸快速、持久、高效常用的常用的PPI奥美拉唑（奥美拉唑（Omeprazole） 口服和针剂口服和针剂兰索拉唑（兰索拉唑（Lansoprazole）口服）口服潘托拉唑潘托拉唑（Pantoprazole）口服和针剂）口服和针剂雷贝拉唑（雷贝拉唑（Rabeprazole） 口服口服埃索美拉唑（埃索美拉唑（Esomeprazole）口服和针剂）口服和针剂(新一代新一代)PPIs 如埃索美拉唑的特点：如埃索美拉唑的特点：1，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能24 小时持续小时持续抑酸，抑酸，这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的强的S- 异构体，把药效差的异构体，把药效差的L- 异构体剔除后，其抑酸作用大大增强异构体剔除后，其抑酸作用大大增强埃索美拉唑人体内的代谢途径bel et al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972.代谢产物代谢产物砜砜5-羟基羟基5-O-去甲基去甲基27%27%2C193A446%94% 4%3A42C19R-PPIs 2%埃索美拉唑埃索美拉唑细胞色素细胞色素P450酶酶细胞色素细胞色素 P450酶酶埃索美拉唑埃索美拉唑Clint 明显低于明显低于 其他其他PPIs Clint (慢消除慢消除)(快消除快消除)埃索美拉唑代谢和生物利用度与奥美拉唑不同，抑酸效果更出色代谢优势代谢优势内在清除率内在清除率CYP3A4途径代谢途径代谢CYP2C19途径代谢途径代谢血药峰浓度血药峰浓度维持时间维持时间药时曲线下面积药时曲线下面积（AUC）抑酸更出色抑酸更出色个体间差异个体间差异临床疗效更稳定临床疗效更稳定Lind T, Rydberg L, Kylebck A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:861-867.2，与其他药物相互作用少，个体差异少。，与其他药物相互作用少，个体差异少。新一代新一代 PPIs 较少依赖肝较少依赖肝P450 酶系列中的酶系列中的CYP2C19 酶代谢，酶代谢，从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用相作用而影响疗效或产生不良作用生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素酶系统代谢后所保留的有埃索美拉唑经肝脏细胞色素酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多 与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞后可有更多的有效成分进入壁细胞 3，埃索美拉唑具有更高的生物利用度埃索美拉唑具有更高的生物利用度埃索美拉唑针剂药时曲线下面积(AUC)显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色AstraZeneca data on file.0 03 36 69 912121515第第 1 1 天天第第 5 5 天天* * *AUC (AUC (molmol h/L)h/L)奥美拉唑奥美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg* * p0.001p0.001埃索美拉唑埃索美拉唑 iv 40 iv 40 mgmg4，药代动力学方面更具优势，药代动力学方面更具优势解离常数（解离常数（pKa）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用和更好地发挥作用单次静脉途径给予埃索美拉唑单次静脉途径给予埃索美拉唑40 mg，最高血药浓度（，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓度度时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（）总是相对恒定的（7.07 7.38 mol/L），提示其生物利用度是一致的。），提示其生物利用度是一致的。埃索美拉唑针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂Gillian M. Keating and David P. Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-882.0.00.20.40.60.81.01.21.41.635.5 小时小时2325.5 小时小时平均平均BAO (mmol/小时小时)奥美拉唑奥美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qd qd n=23 n=23* * P 0.05 P40 01 12 23 34 45 56 67 71 12 23 34 4给药后时间（给药后时间（h h）中位中位 pHpH第第 1 1 天天pH=4pH=40 0基线基线泮托拉唑泮托拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd埃索美拉唑埃索美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=25Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 用药后第5天，埃索美拉唑针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值基线基线泮托拉唑泮托拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd埃索美拉唑埃索美拉唑iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=250 01 12 23 34 45 56 67 70 01 12 23 34 4pH=4pH=4给药后时间（给药后时间（h h）中位中位 pHpH第第 5 5 天天Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 用药后第5天，埃索美拉唑针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值Gillian M. Keating and David P. Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-882.泮托拉唑泮托拉唑 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注静脉滴注 qdqd n=25 n=25* * * P0.0001 P4的时间较泮托拉唑显著延长3小时泮托拉唑泮托拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd埃索美拉唑埃索美拉唑iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424胃内胃内pH4的时间（的时间（h）8.3H5.3H第第1天，天，24小时小时P4的时间较泮托拉唑显著延长5小时泮托拉唑泮托拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉注射静脉注射 qdqd埃索美拉唑埃索美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉注射静脉注射 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424胃内胃内pH4的时间（的时间（h）13.9H9.0H第第5天，天，24小时小时P0.0001Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. PPI副反应与副反应与H2RAs相似相似 超过超过11年的全球使用经验年的全球使用经验 全球全球79个国家超过个国家超过10亿人次使用亿人次使用PPI的经验的经验无临床证据显示长期无临床证据显示长期PPI治疗会引起治疗会引起: 胃肿瘤胃肿瘤 萎缩性胃炎萎缩性胃炎 肠化生肠化生 胃腺癌胃腺癌脂肪和矿物质的吸收未受影响脂肪和矿物质的吸收未受影响常规无须监控维生素常规无须监控维生素 B12 水平水平1data supplied by IMS, 1998, 2Walan et al, Gastroenterology 1999Freston et al, Drug Safety 1999; 20: 195; Laine et al, APT 2000; 14: 651Howden, J Clin Gastroenterol 2000; 30: 29埃索美拉唑针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，安全性良好头痛头痛 胃肠胃肠 恶心恶心 腹泻腹泻 腹痛腹痛 便秘便秘 头晕头晕 涨气涨气 眩晕眩晕不良反应发生率（不良反应发生率（%）埃索美拉埃索美拉唑唑 IV 静脉注射静脉注射 40 mg 3min1周周口服口服3周周(n=79)埃索美拉埃索美拉唑唑 IV 静脉滴注静脉滴注 40 mg 30min1周周口服口服3周周(n=81)埃索美拉唑埃索美拉唑 40 mg 口服口服4周周(n=86)50403020100Gillian M. et al., Drugs. 2004: 64 (8) : 875-882PPI需要共同面对的不足之处需要共同面对的不足之处抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Nocturnal acid break-through，NAB）现象，）现象，NAB 指应在指应在PPIs 标准剂量，每日标准剂量，每日2 次情况下夜间胃内次情况下夜间胃内pH 值小于值小于4 的时间超过的时间超过60 min。NAB 影响影响PPIs对胃食管反流性疾病（对胃食管反流性疾病（GERD）、消化）、消化性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效。）的疗效。NAB 的发生机制复杂：的发生机制复杂：1，PPIs 只抑制激活的质子泵，夜间质子泵处于只抑制激活的质子泵，夜间质子泵处于更新阶段，激活的数量减少，故更新阶段，激活的数量减少，故PPIs 作用弱；作用弱；2，夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增加；，夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增加；Thanks