肝纤维化的中药治疗课件.ppt

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。n 肝纤维化定义肝纤维化定义n 肝脏的解剖学肝脏的解剖学n 病因学病因学 n 药物研究药物研究n 靶向给药靶向给药n 总结总结资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝纤维化定义肝纤维化定义 是肝损伤持续存在、组织发生是肝损伤持续存在、组织发生 修复反应时因细胞外基质（修复反应时因细胞外基质（ECMECM） 合成、降解与沉积不平衡引起的病理过程合成、降解与沉积不平衡引起的病理过程 是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及发展复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及发展 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝表面包着一层浆膜肝表面包着一层浆膜, ,将整个肝脏分隔成几十将整个肝脏分隔成几十万个结构基本相同的肝小叶万个结构基本相同的肝小叶 肝小叶（肝小叶（hepatic lobulehepatic lobule）是肝的基本结构和）是肝的基本结构和功能单位，呈多角棱柱状，长约功能单位，呈多角棱柱状，长约2mm 2mm 宽约宽约1mm1mm，中，中央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有5050万万100100万万个肝小叶个肝小叶资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝小叶组成：肝小叶组成： 由肝由肝实质性细胞实质性细胞与与非实质性细胞非实质性细胞组成组成 实质性细胞：实质性细胞：肝细胞肝细胞 非实质性细胞：非实质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞胞、陷窝细胞以及以及胆小管、窦间隙组成胆小管、窦间隙组成 由于上述由于上述4 4种非实质性细胞存在于血窦中，也称为种非实质性细胞存在于血窦中，也称为血窦细胞血窦细胞资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝细胞（肝细胞（hepatocytehepatocyte） 是肝唯一的实质性细胞，是肝内数量最多、体积是肝唯一的实质性细胞，是肝内数量最多、体积密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分 肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，单排肝肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，单排肝细胞组成立体的板状结构称为肝板细胞组成立体的板状结构称为肝板资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝血窦（肝血窦（hepaticsinusoidhepaticsinusoid） 位于肝板之间，互相吻合成网状管道，窦位于肝板之间，互相吻合成网状管道，窦壁由有孔壁由有孔内皮细胞内皮细胞组成，肝组成，肝巨噬细胞（枯否巨噬细胞（枯否细胞）细胞）附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细胞之间有一狭小间隙，宽约胞之间有一狭小间隙，宽约0.4m0.4m，称，称窦间窦间隙隙或或DisseDisse间隙间隙，间隙内有，间隙内有贮脂细胞贮脂细胞，血窦内，血窦内还有一种大颗粒淋巴细胞称为还有一种大颗粒淋巴细胞称为陷窝细胞陷窝细胞资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 巨噬细胞巨噬细胞(macrophages)(macrophages) 即枯否氏细胞、即枯否氏细胞、kupfferkupffer细胞细胞 位于血窦内，其内吞位于血窦内，其内吞( (吞噬、吞饮吞噬、吞饮) )功能很强。不断内吞血液中的多种物功能很强。不断内吞血液中的多种物质。它是机体肿瘤监视功能中重要的质。它是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原以及抑制和杀伤瘤细胞的作用以及抑制和杀伤瘤细胞的作用资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝脏的解剖学肝脏的解剖学 贮脂细胞（贮脂细胞（fat storing cell FSCfat storing cell FSC） 亦称星状细胞（亦称星状细胞（hepatic stellate cell HSChepatic stellate cell HSC）、）、itoito细胞细胞 贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研究受到重视。它的重要贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研究受到重视。它的重要功能之一是贮存维生素功能之一是贮存维生素A A，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维化增生性病变的发生和发展有密切关系化增生性病变的发生和发展有密切关系 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。病病 因因 学学细胞水平细胞水平肝细胞肝细胞 kupffer细胞细胞内皮细胞内皮细胞FSC细胞细胞肝肝纤纤维维化化 ECM生长因子生长因子细胞因子细胞因子化学因子化学因子细胞间质细胞间质分子水平分子水平 影影 响响 因因 素素 肝细胞损伤是肝纤维肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素化的重要启动因素 1 1）产生的脂质过氧化）产生的脂质过氧化产物激活产物激活FSCFSC 2) 2) 释放某些促有丝分释放某些促有丝分裂因子促进裂因子促进FSCFSC增殖增殖 肝脏受损，肝脏受损，kupfferkupffer细细胞被激活，释放一些可胞被激活，释放一些可溶性细胞因子，例如转溶性细胞因子，例如转化生长因子（化生长因子（TGF-TGF-）、）、白细胞介素因子（白细胞介素因子（ILIL）、）、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）以及肿瘤坏死）以及肿瘤坏死因子因子(TNF)(TNF)等，这些细胞等，这些细胞因子作用于因子作用于FSC FSC 对肝纤对肝纤维化形成起间接作用维化形成起间接作用 FSCFSC能合成和分泌能合成和分泌ECMECM及一定量的胶原及酶，及一定量的胶原及酶，在肝脏受损时，在肝脏受损时，FSCFSC大量增殖，表达大量增殖，表达 FSCFSC发生变化，合成和分泌过量发生变化，合成和分泌过量ECMECM成分，而成分，而胶原及酶合成减少，导致胶原及酶合成减少，导致ECMECM过量沉积形成肝过量沉积形成肝纤维化纤维化 肝脏肝脏ECM主要由胶原蛋白、结构蛋白、主要由胶原蛋白、结构蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）4种成分构成，其中对纤维化的形成和进展种成分构成，其中对纤维化的形成和进展起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究动物模型动物模型细胞模型细胞模型模模型型药物研究药物研究治治疗疗药药物物西西 药药中中 药药资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究细细胞胞模模型型体外分离体外分离 FSCFSC体内造模后分离体内造模后分离FSCFSC动物模型动物模型化学性化学性肝纤维化肝纤维化免疫性免疫性肝纤维化肝纤维化酒精性酒精性肝纤维化肝纤维化营养性营养性肝纤维化肝纤维化胆总管胆总管结扎致结扎致肝纤维化肝纤维化血吸虫性血吸虫性肝纤维化肝纤维化资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 治疗包括一般治疗（劳逸结合）、饮治疗包括一般治疗（劳逸结合）、饮 食治疗、心理治疗、病因治疗及抗肝纤维食治疗、心理治疗、病因治疗及抗肝纤维 化治疗（包括中医治疗、西医治疗、中西化治疗（包括中医治疗、西医治疗、中西 医结合治疗）。值得注意的是，病因治疗医结合治疗）。值得注意的是，病因治疗 固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝纤维化治疗，对于慢固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝纤维化治疗，对于慢 性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临 床上使用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研究阶段床上使用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研究阶段资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 研究抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：研究抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手： 1 1保护肝实质细胞，减少其损伤保护肝实质细胞，减少其损伤 2 2作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子 和酶和酶 3 3作用于肝非实质细胞作用于肝非实质细胞 4 4肝细胞凋亡与基因调控剂肝细胞凋亡与基因调控剂 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 中药治疗中药治疗 中医中药治疗慢性肝病，常显示中医中药治疗慢性肝病，常显示特有的优越性，而许多器官的慢性特有的优越性，而许多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与纤维化有炎症或增殖性病患，多与纤维化有关，中药治疗该类疾病的有效作用关，中药治疗该类疾病的有效作用同其抗肝纤维化关系密切同其抗肝纤维化关系密切资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 丹丹 参参 丹参治疗肝纤维化的机制可能是保丹参治疗肝纤维化的机制可能是保持肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶持肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原合成，促进胶原分解等多个环节，能原合成，促进胶原分解等多个环节，能降低实验性肝纤维化大鼠肝内降低实验性肝纤维化大鼠肝内、型型胶原胶原mRNAmRNA水平，主要是减少肝内水平，主要是减少肝内、型胶原基因转录型胶原基因转录资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 黄黄 芪芪 黄芪的抗肝纤维化作用可黄芪的抗肝纤维化作用可能与其调节免疫反应有关，可能与其调节免疫反应有关，可以明显减少大鼠免疫性肝纤维以明显减少大鼠免疫性肝纤维化总胶原及化总胶原及、型胶原型胶原在大鼠肝脏的病理沉积，降低在大鼠肝脏的病理沉积，降低胶原蛋白量胶原蛋白量药物研究药物研究资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 冬虫夏草冬虫夏草是一种免疫调节剂是一种免疫调节剂 a a提高吞噬细胞或枯否细胞的吞提高吞噬细胞或枯否细胞的吞噬活性，从而增加毒性物质的清除，噬活性，从而增加毒性物质的清除，抑制可致纤维化细胞因子的释放和抑制可致纤维化细胞因子的释放和FSCFSC的激活，最终抑制胶原的合成与分泌的激活，最终抑制胶原的合成与分泌b b增加肝脏胶原酶增加肝脏胶原酶mRNAmRNA的表达，的表达，抑制抑制、型前胶原基因表达，促进型前胶原基因表达，促进、型胶原的溶解或抑制其产生型胶原的溶解或抑制其产生药物研究药物研究资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 苦参苦参 茯苓茯苓 两种中药均能降低肝组织两种中药均能降低肝组织TIMP-1TIMP-1的表达，但两种药物对的表达，但两种药物对 MMP-1MMP-1的表的表达无明显影响。提示这些药物主要达无明显影响。提示这些药物主要是通过下调肝组织中是通过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达的表达而相对降低而相对降低 TIMP-1TIMP-1MMP-1MMP-1比值来比值来促进促进 ECM ECM 降解从而发挥抗肝纤维化降解从而发挥抗肝纤维化作用的作用的资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 柴胡、柴胡、 红花、红花、 川芎川芎 主要是通过下调肝组织中主要是通过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达的表达而相对降低而相对降低TIMP-1/MMP-1TIMP-1/MMP-1来促进来促进ECMECM降解发降解发挥抗肝纤维化作用。同时均对挥抗肝纤维化作用。同时均对HSCHSC的增殖有的增殖有抑制作用抑制作用 3 3种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能是通过减少是通过减少TGF-BTGF-B1 1及及PDGFPDGF的表达而抑制的表达而抑制HSCHSC增殖活化增殖活化, ,从而下调从而下调TIMP-1 /MMP-1TIMP-1 /MMP-1从而促从而促进细胞外基质降解进细胞外基质降解, ,减少其沉积减少其沉积资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 水蛭素可以通过下调肝脏结缔水蛭素可以通过下调肝脏结缔组织生长因子组织生长因子mRNAmRNA的表达的表达, , 抑制抑制肝脏细胞外基质异常增生而发挥肝脏细胞外基质异常增生而发挥抗肝纤维化作用抗肝纤维化作用 姜黄素有明显的抗姜黄素有明显的抗CClCCl4 4诱导的诱导的大鼠肝纤维化效应大鼠肝纤维化效应, ,其抗肝纤维化其抗肝纤维化的机制与的机制与PPAR-CPPAR-C配体激活配体激活 PPAR-PPAR-C C表达的同时抑制表达的同时抑制NF-JBNF-JB的活性有的活性有关关资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的防治作用防治作用, ,其作用机制可能与降低血清及肝组织其作用机制可能与降低血清及肝组织内内TGF-BTGF-B1 1有关有关 羧甲基茯苓多糖羧甲基茯苓多糖(CMP)(CMP)对肝纤维化大鼠模型对肝纤维化大鼠模型肝组织细胞肝组织细胞TGF-BTGF-B表达具有明显抑制作用表达具有明显抑制作用, ,能下能下调调Smad3Smad3的表达、上调的表达、上调Smad7Smad7的表达的表达, ,对对TGF-B-TGF-B-SmadSmad系统具有较好的调节作用系统具有较好的调节作用资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的肝脏组织结构肝脏组织结构, ,减轻肝纤维化减轻肝纤维化, ,其抗肝纤其抗肝纤维化的机制可能与降低维化的机制可能与降低TGF-BTGF-B1 1表达、抑表达、抑制肝星状细胞制肝星状细胞(HSC)(HSC)的激活有关的激活有关 红景天苷可能通过调节红景天苷可能通过调节Rho-ROCKRho-ROCK信信号传导通路号传导通路, , 减少肝脏胶原纤维的合成减少肝脏胶原纤维的合成与沉积与沉积, ,有效干预有效干预CClCCl4 4诱导的大鼠肝纤诱导的大鼠肝纤维化维化资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 大黄素在体外对于大鼠肝星状细大黄素在体外对于大鼠肝星状细胞胞(HSC)-T(HSC)-T6 6的增殖和细胞外基质合的增殖和细胞外基质合成均具有明显的抑制作用成均具有明显的抑制作用, ,可能是可能是其抗肝纤维化的机制之一其抗肝纤维化的机制之一 芦荟大黄素可通过降低肝组织中芦荟大黄素可通过降低肝组织中TGF-BTGF-B1 1、TIMP-1TIMP-1、型胶原的表达型胶原的表达, ,抑制抑制Smad2Smad2基因的表达并促进基因的表达并促进Smad7Smad7的表达而发挥抗肝纤维化作用的表达而发挥抗肝纤维化作用资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物研究药物研究 其其 他他 甘草甜素：甘草甜素：能降低肝纤维化动物模型能降低肝纤维化动物模型、型胶原型胶原mRNAmRNA的基因表的基因表达等达等汉防己甲素：汉防己甲素：抑制成纤维细胞和抑制成纤维细胞和FSCFSC的生长增殖、胶原的合成、抑的生长增殖、胶原的合成、抑制制、型胶原基因表达，抑制型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNATIMP-1mRNA表达表达苦参碱：苦参碱：保护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控保护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控FSCFSC的功能的功能水飞蓟素：水飞蓟素：清除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞清除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生 三七总皂苷：三七总皂苷：具有抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的作用具有抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的作用, ,从而有利从而有利于减慢肝纤维化的进程于减慢肝纤维化的进程 当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方资料仅供参考,不当之处，请联系改正。靶向给药靶向给药 指载体将药物通过局部给药、胃肠道给指载体将药物通过局部给药、胃肠道给 药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统给药系统 凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂称靶向制剂(targeting drug system,TDS)(targeting drug system,TDS)资料仅供参考,不当之处，请联系改正。靶向给药靶向给药 被动靶向制剂被动靶向制剂 按靶向性原动力分为按靶向性原动力分为 主动靶向制剂主动靶向制剂 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂 依据机体不同生理学特性的依据机体不同生理学特性的器官器官( (组织、细胞组织、细胞) )对不同大小的对不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种载微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂混悬微粒制剂 即载药微粒被单核即载药微粒被单核- -巨噬细胞巨噬细胞摄取（吞噬），通过正常生理过摄取（吞噬），通过正常生理过程运送到肝、脾等器官而实现靶程运送到肝、脾等器官而实现靶向的制剂向的制剂 乳剂、脂质体、微球和纳米乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载粒都可以作为被动靶向制剂的载体体 主动靶向制剂主动靶向制剂 是用特殊和周密的生物识是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送别设计，将药物定向地运送到靶区浓集的制剂。如：修到靶区浓集的制剂。如：修饰成前体药物、连接特定配饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特在体内的自然分布而达到特定的靶部位定的靶部位 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 用物理或化学方用物理或化学方法使靶向制剂在特法使靶向制剂在特定部位发挥药效定部位发挥药效 磁性靶向制剂磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH pH敏感靶向制剂敏感靶向制剂资料仅供参考,不当之处，请联系改正。靶向给药靶向给药 中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂资料仅供参考,不当之处，请联系改正。靶向给药靶向给药 肝脏疾病肝脏疾病( (肝炎、肝纤维化、肝癌等肝炎、肝纤维化、肝癌等) )是临床上是临床上的常见病和多发病的常见病和多发病, ,目前主要靠药物分子到达肝脏病目前主要靠药物分子到达肝脏病变部位变部位, ,杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状除疾病症状 肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变部位部位, ,减少其全身分布减少其全身分布, ,同时减少用药剂量和次数同时减少用药剂量和次数, ,从从而降低其不良反应而降低其不良反应, ,提高药物治疗效果提高药物治疗效果资料仅供参考,不当之处，请联系改正。靶向给药靶向给药齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊三七总皂苷壳聚糖微球三七总皂苷壳聚糖微球 联苯双酯脂质纳米粒联苯双酯脂质纳米粒 肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的结合位点甘草酸的结合位点甘草酸/ /甘草次酸表面修饰壳聚甘草次酸表面修饰壳聚糖纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向糖纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向结合结合资料仅供参考,不当之处，请联系改正。总总 结结 近年来近年来, ,研究发现中药的多途径、多层次、多靶研究发现中药的多途径、多层次、多靶位的药理作用特点位的药理作用特点, ,可作用于肝病发生的各个环节可作用于肝病发生的各个环节, ,且较西药来说且较西药来说, ,具有较低的毒副作用具有较低的毒副作用, ,因此在治疗肝因此在治疗肝炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值 由于肝靶向给药系统的设计、制备和质量评价由于肝靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论一般仅适用于单一成分药物理论一般仅适用于单一成分药物, ,并不适合成分繁多并不适合成分繁多、理化性质复杂的中药、理化性质复杂的中药, ,特别是中药复方由于成分更特别是中药复方由于成分更为复杂为复杂, ,因此研究难度更大因此研究难度更大资料仅供参考,不当之处，请联系改正。总总 结结 目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合成成, ,越来越多主动肝靶向制剂被开发出来越来越多主动肝靶向制剂被开发出来, ,这对中这对中药肝靶向制剂的研究有显著推动作用。因此加强药肝靶向制剂的研究有显著推动作用。因此加强中药或和中药复方有效成分或有效部位的理化性中药或和中药复方有效成分或有效部位的理化性质、生物药剂学和药物动力学研究质、生物药剂学和药物动力学研究, ,对开发中药对开发中药肝靶向制剂将有非常大的促进作用肝靶向制剂将有非常大的促进作用, ,从而为肝纤从而为肝纤维化的防治提供安全可靠的治疗方案维化的防治提供安全可靠的治疗方案资料仅供参考,不当之处，请联系改正。