《药理学》第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药.pptx

第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药第一节 调血脂药第二节 抗氧化剂第三节 多烯脂肪酸第四节 黏多糖和多糖类重点难点熟悉了解掌握他汀类、贝特类、普罗布考的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。胆汁酸结合树脂、依折麦布和多烯脂肪酸的调血脂作用。 血脂与动脉粥样硬化的关系，PCSK9抑制剂、黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。调血脂药第一节 血脂 胆固醇（Ch） 三酰甘油 （TG） 磷脂（PL ） 游离脂肪酸（FFA）血脂与脂蛋白药理学（第9版） 脂蛋白 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）原发性高脂蛋白血症的分型类型升高的脂蛋白脂质变化 TCTGCM+aLDL+-bLDL、 VLDL+IDL+VLDL+CM 、VLDL+药理学（第9版） 调血脂药分类 主要降低TC和LDL的药物 主要降低TG及VLDL的药物 降低 Lp（a）的药物药理学（第9版）主要降低TC和LDL的药物药理学（第9版）一、他汀类 HMG-CoA（羟甲基戊二酸甲酰辅酶A）还原酶抑制药洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀瑞舒伐他汀 体内过程 吸收：羟酸型吸收好，内酯型为前药，吸收后在肝脏内水解成活性羟酸型。 分布：很少进入外周组织。 代谢：肝。 排泄：经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。药理学（第9版）他汀类药物的药代动力学特点 洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀 瑞舒伐他汀口服吸收（%） 30608535981220tmax（h） 241.22.411.50.61235血浆蛋白结合率（%） 959550989888肝摄取率（%） 70804570 排泄途径：肾（%）1013205210 肝（%）856070909590t1/2（h） 31.91.521.21419剂量范围（mg/d） 1080540104020401080540食物对生物利用度的影响（%） +500-3000-20药理学（第9版） 药理作用1. 调血脂作用 降低LDL-CTCTG， 略升高HDL-C 药理学（第9版）药物剂量（mg/d）血脂及脂蛋白变化（%）TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀20-17-25+7-10氟伐他汀40-21-23+2-5普伐他汀20-23-25+6-11辛伐他汀10-27-34+7-15阿托伐他汀20-34-43+9-26瑞舒伐他汀20-35-40+9-26他汀类调血脂作用特点药理学（第9版） 抑制胆固醇合成机制他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，从而使胆固醇合成受阻。药理学（第9版） 调血脂作用机制（1）竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减少Ch合成。（2）代偿性增加LDL受体数量及活性。（3）减少肝脏VLDL的合成及释放。 药理作用2. 非调血脂作用 又称他汀类的多效性作用药理学（第9版）（1）改善血管内皮功能。（2）减轻炎性反应。（3）抗VSMCs的增殖和迁移。（4）抑制血小板聚集，抗血栓形成。（5）稳定粥样斑块。 临床应用药理学（第9版）（1）高脂蛋白血症：a型、b和型； 型糖尿病和肾病综合征所致高Ch血症。（2）预防心脑血管急性事件：冠心病一级及二级预防。（3）抑制血管成形术后再狭窄。（4）肾病综合征。 不良反应药理学（第9版）（1）一般不良反应：GI、皮肤潮红、头痛， 转氨酶升高，肌痛（1%）。（2）严重不良反应：横纹肌溶解。（3）慎与贝特类合用。药理学（第9版）二、胆固醇吸收抑制药考来烯胺 考来替泊药理作用：TC降低20%25%， LDL-C降低25% 45%， 对TG和VLDL的影响较小，对HDL几无影响。（一）胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）药理学（第9版）作用于小肠细胞刷状缘，抑制饮食及胆汁中胆固醇的吸收，不影响胆汁酸和其他物质的吸收。与他汀类合用具有良好的调血脂作用，克服了他汀类剂量增加而效果不显著增强的缺陷。（二）胆固醇吸收抑制药不良反应轻微。依折麦布药理学（第9版）阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。（三）ACAT（酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶）抑制药不良反应轻微。药理学（第9版）三、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制药PCSK9是由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，释放入血后与LDL受体结合，促进其进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的LDL受体数量，使血浆LDL-C水平升高。PCSK9单克隆抗体 evolocumab， alirocumabPCSK9抑制药通过抑制PCSK9，阻止LDL受体降解，促进LDL-C清除。主要降低TG和VLDL的药物药理学（第9版）一、贝特类吉非罗齐苯扎贝特非诺贝特 药理作用药理学（第9版）1. 调血脂作用 降TG 20%60%， VLDL-C 63%， TC 6%25%， LDL-C 26%， 升高HDL-C 10%30%。2. 非调血脂作用 抗炎、抗凝血、抗血栓。 作用机制药理学（第9版）1. 激活过氧化物酶增殖激活受体PPAR ，调节apoC、LPL、 apoAI等基因的表达。2. 抑制某些凝血因子活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）产生。 临床应用 b、型和混合型高脂蛋白血症药理学（第9版） 不良反应（1）消化道反应。（2）乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿。（3）肌病：不常见，但一旦发生则可能导致横纹肌溶解症。 与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。 药理学（第9版）二、烟酸1. 降TG、VLDL达20%60%，降LDL-C慢而弱（10%25%）， 升HDL 15%30%，降Lp（a） 。2. 抑制TXA2生成，增加PGI2生成， 抗血小板聚集，扩血管。 药理作用 临床应用 广谱调血脂药降低Lp（a）的药物药理学（第9版）血浆 Lp（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，降低血浆 Lp（a）水平已成为防治动脉粥样硬化的研究热点。降低Lp（a）的药物 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪。抗氧化剂第二节药理学（第9版）普罗布考1. 抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。机制：自身被氧化为普罗布考自由基， 减少LPO生成。2. 调血脂：TC降10 % 20%， LDL-C降5 % 15%，HDL-C及apoAI也降低，不影响TG和VLDL。3. 较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤缩小或消除。 药理作用药理学（第9版）用于各型高胆固醇血症，对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。长期服用，可使肌腱黄色瘤消退，阻滞动脉粥样硬化病变发展或促进病变消退，冠心病发病率降低。可预防PTCA后的再狭窄。 临床应用 不良反应药理学（第9版）（1）一般不良反应 胃肠道反应常见，偶有嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。（2）严重不良反应 QT间期延长。注意事项：用药期间注意心电图的变化。 室性心律失常、Q-T延长、血钾过低者禁用。 不宜与延长Q-T的药物同用。 近期有心肌损伤者、孕妇及小儿禁用。多烯脂肪酸第三节主要降低TG和VLDL的药物药理学（第9版）n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）1. 调血脂：降低TG、 VLDL， 升高HDL-C、apo A I/apo A 。2. 抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。3. 抑制VSMCs增殖和迁移。4. 提高RBC的可塑性，改善微循环。5. 抑制As早期炎性反应的多种细胞因子表达。 药理作用 黏多糖和多糖类第四节药理学（第9版）肝素低分子量肝素天然类肝素 调血脂 保护动脉内皮 抑制VSMCs增殖和迁移 防止再狭窄黏多糖和多糖类 动脉内皮保护药 药理作用他汀类药物竞争性抑制胆固醇合成途径中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成。阴离子交换树脂阻断胆酸肝肠循环，减少胆固醇吸收。贝特类作用于过氧化物酶增殖激活受体，促进脂蛋白脂肪酶活性。普罗布考抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。