内科慢性髓性白血病.ppt
慢性慢性髓性髓性白血病白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)仅限学术交流山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 纪春岩纪春岩 教授教授病例资料病例资料 患者，男，患者，男，5252岁，左上腹饱胀感半年岁，左上腹饱胀感半年，牙龈出血伴发热，牙龈出血伴发热1 1周入院。查体示中度周入院。查体示中度贫血貌，胸骨有压痛，肝肋下贫血貌，胸骨有压痛，肝肋下3cm3cm，脾大，脾大平脐。外周血白细胞平脐。外周血白细胞12012010109 9/L/L，原始粒，原始粒细胞细胞10%10%，中性杆状核、分叶核及嗜酸性，中性杆状核、分叶核及嗜酸性、嗜碱性粒细胞比例增高，骨髓原始细胞、嗜碱性粒细胞比例增高，骨髓原始细胞18%18%，红系及巨核系增生受抑。细胞遗传，红系及巨核系增生受抑。细胞遗传学检查发现学检查发现PhPh及及8 8染色体。染色体。该患者诊断？临床分期？治疗方案？该患者诊断？临床分期？治疗方案？ v病程缓、脾大v外周血粒细胞显著增多并有不成熟性v在受累的细胞中可找到Ph染色体 或(和)BCR/ABL融合基因v大多数患者因急性变而死亡 概述（概述（Introduction） 全球全球：1.6/10万万2/10万人万人 我国我国：0.36/10万万0.55/10万万人人 各年龄组均可发病，我国中位发病年龄各年龄组均可发病，我国中位发病年龄4550岁岁 男女比例男女比例3：2CML发病率发病率v起病：慢，15%病例无自觉症状。v全身症状：疲乏、消瘦、食欲减退、出汗、腹部不适、发热。v肝、脾肿大：约90%脾大，约40-50%肝大。v其他：如淋巴结大，胸骨压痛，女性可闭经，男性可有异常阴茎勃起。Clinical ManifestationLaboratory Examination血象血象骨髓骨髓染色体染色体血液生化血液生化融合基因融合基因 WBC明显升高，明显升高，多多50109/L。 分类可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼和杆状核分类可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始粒细胞居多，原始2%，嗜酸、嗜碱常增多。，嗜酸、嗜碱常增多。 晚期可见血色素和血小板下降。晚期可见血色素和血小板下降。Laboratory Examination-血象血象Laboratory Examination-骨髓骨髓 增生活跃或极度活跃，粒系异常增生增生活跃或极度活跃，粒系异常增生 幼粒增多，原粒幼粒增多，原粒10%，嗜酸、嗜碱细胞增多，嗜酸、嗜碱细胞增多 红系受抑，巨核细胞一般正常或增多，晚期减少红系受抑，巨核细胞一般正常或增多，晚期减少 NAP活性减低或呈阴性。活性减低或呈阴性。NAPLaboratory Examination-遗传学遗传学染色体检查：染色体检查：CML患者可见患者可见Ph染色体染色体融合基因检查：融合基因检查：BCR/ABL融合基因融合基因Laboratory Examination-血液生化血液生化VB12浓度和浓度和 结合力结合力白血病粒细胞白血病粒细胞正常粒细胞正常粒细胞产生过多钴胺产生过多钴胺传递蛋白传递蛋白I、III血清及尿中血清及尿中 尿酸浓度尿酸浓度化疗后大量化疗后大量白细胞破坏白细胞破坏 诊断诊断（diagnosis） 血象血象骨髓象骨髓象Ph+/BCR/ABL+CML2%急粒急粒5%儿童急淋儿童急淋20成人急淋成人急淋 Ph(+)应作融合基因检测应作融合基因检测临床符合、但临床符合、但Ph阴性者阴性者 诊断诊断（diagnosis） Molecular Methods for Detecting BCR/ABL at the Ph Chromosome-Fluorescence in situ hybridisation (FISH)其他原因引起的脾大类白血病反应骨髓纤维化慢性疟疾、黑热病、血吸虫病、肝硬化、脾亢等幼粒细胞、幼红细胞贫血，泪滴状红细胞，Ph染色体阴性，NAP活性常增高有原发病，NAP活性常增高。中毒颗粒及空泡、Ph染色体阴性，预后好Differential DiagnosisCMML具有单核细胞增多的特点，Ph染色体阴性Clinical Course: Phases of CML慢性期Chronic phase 加速期 Accelerated phase 急变期 Blast phase维持1-4年中位生存3-6月维持数月-2年慢性期（慢性期（CPCP） 无明显症状（治疗后）无明显症状（治疗后） 无加速期和急变期的特点无加速期和急变期的特点v外周血WBC和/或骨髓中原始细胞占有核细胞10%19%v外周血中嗜碱性粒细胞 20%v与治疗无关的持续性PLT减少（1000109/L）v治疗无效的进行性WBC增加和脾大v细胞遗传学有克隆性演变病程演变加速期病程演变加速期CMLCML加速期血象加速期血象CMLCML加速期骨髓象加速期骨髓象病程演变加速期病程演变加速期v大多变为急粒，20%-30%发生急淋变，还有转为M5、M6 、M7者，预后极差。v实验室发现： 骨髓或血中原粒细胞+早幼粒细胞20% 髓外浸润 骨髓活检：原始细胞大量聚集或成簇病程演变急变期病程演变急变期CMLCML急变血象急变血象CMLCML急变（急变（ALL)ALL)骨髓象骨髓象病程演变急变期病程演变急变期CMLCML急变急变(M1)(M1)骨髓象骨髓象CMLCML急变急变(M2)(M2)骨髓象骨髓象病程演变急变期病程演变急变期治疗治疗(Treatment)骨髓移植脾放射或切除白细胞单采急变的治疗分子靶向治疗化疗慢粒治疗演进慢粒治疗演进酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor , TKI)一代：伊马替尼一代：伊马替尼二代：尼洛替尼、达沙替尼二代：尼洛替尼、达沙替尼Treatment-分子靶向治疗分子靶向治疗 染色体断裂和易位可使原癌基染色体断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活，因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒白血病最明显的例子是慢粒白血病Ph染色体染色体，即即 t（9;22）（q34;q11），），9号染色体上的号染色体上的原癌基因原癌基因ABL易位至易位至22号染色号染色体的断裂集中区体的断裂集中区BCR，形成，形成BCR/ABL 融合基因，此基因融合基因，此基因产生一种新的产生一种新的mRNA，由此再，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性产生一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白的蛋白P210。Treatment-分子靶向治疗分子靶向治疗Imatinib特异性占据特异性占据BCR/ABL蛋白上的蛋白上的ATP位点，抑制酪氨酸位点，抑制酪氨酸激酶的磷酸化过程，从而阻断激酶的磷酸化过程，从而阻断BCR/ABL介导的异常信号传导通路介导的异常信号传导通路Mechanism of Action of Imatinib正常正常KIT信号转导信号转导PP PADPPPPP PATP信号转导信号转导激酶结构域底物效应分子 KIT激酶区通过磷酸激酶区通过磷酸化激活底物蛋白，化激活底物蛋白，如磷酸肌醇如磷酸肌醇-3激酶激酶（ PI3 -K） 激活的底物激活的底物促发了促发了信号传导的信号传导的级联反级联反应，以细胞的增殖应，以细胞的增殖和存活为最终结局和存活为最终结局Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314 伊马替尼：作用机制伊马替尼：作用机制PPP PATP表达表达伊马替尼激酶区 伊马替尼占据了伊马替尼占据了ATP在在KIT激酶区的激酶区的结合位点结合位点 从而阻止了底物磷从而阻止了底物磷酸化及信号转导酸化及信号转导 信号缺失抑制了细信号缺失抑制了细胞的增殖和存活胞的增殖和存活Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.伊马替尼治疗初治伊马替尼治疗初治CML-CP生存生存率率Helmann A. et al. J Clin Oncol. 2014 伊马替尼治疗初治伊马替尼治疗初治CML-CP深层次分子学反应（深层次分子学反应（MR）2 2年年,%,%4 4年年,%,%6 6年年,%,%8 8年年,%,%MRMR4 435.435.4606069.469.477.577.5MRMR4.54.520.920.940.540.555.655.662.362.3伊马替尼治疗初治伊马替尼治疗初治CML-CPCML-CP疗效持久确切疗效持久确切Helmann A. et al. J Clin Oncol. 2014 病史病史/体检体检1 血常规、生化、血常规、生化、HLA配型配型骨髓穿刺骨髓穿刺+活检活检+染色体染色体 形态学形态学原始细胞原始细胞%嗜碱细胞嗜碱细胞% 细胞遗传学细胞遗传学FISH,RQ-PCRPh-或或BCR/ABL-Ph+或或BCR/ABL+ 伊马替尼伊马替尼400mg po,qd(1类推荐类推荐) 尼洛替尼尼洛替尼 300mg po bid (1类推荐类推荐) 达沙替尼达沙替尼 100mg po qd (1类推荐类推荐)成人慢性髓系白血病慢性期成人慢性髓系白血病慢性期评价其他疾病评价其他疾病 非非CML讨论治疗选择：讨论治疗选择：TKIHCT的作用的作用临床试验临床试验AP和和BP的治疗的治疗v首选IM 600-800 mg/dv及早进行异基因骨髓移植vIM耐药：可按AL化疗方法治疗但病人对药物耐受性差缓解率低且缓解期很短v化疗后中位生存期39-47个月，5年生存率25%-50%，个别可生存10-20年。v与预后有关的因素有：v初诊时预后风险积分；v治疗方式；v病程演变。预后预后Prognosis
