《药理学》第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药.pptx

第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药物第一节 甲状腺激素第二节 抗甲状腺药重点难点熟悉了解掌握硫脲类药物及碘的作用特点、作用机制、用途及不良反应。甲状腺危象的药物应用与原理。甲状腺激素的药理作用、临床应用。受体阻断药和放射性碘的临床应用与不良反应。甲状腺激素的合成、分泌、调节。甲状腺激素第一节一、甲状腺激素合成、分泌与调节 碘吸收 氧化、碘化和藕联 T4 和 T3 形成 甲状腺激素分泌和分布 甲状腺激素产生的调节（一）碘吸收、氧化和碘化 甲状腺腺泡细胞的碘泵主动从血中摄取碘（I-），其碘化物的浓度在正常时为血浆中的25倍。 碘化物在过氧化物酶作用下被氧化成活性碘（I+），其与甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。（二）T4和T3的生成 （偶联） 两分子的DIT偶联生成T4，一分子DIT和一分子MIT偶联成T3。T4和T3的比例决定于碘的供应，正常时T4较多，缺碘时则T3所占比例增大，这样可以更有效地利用碘，使甲状腺激素活性维持平衡。一碘酪氨酸（MIT）二碘酪氨酸（DIT）三碘甲腺原氨酸（T3）四碘甲腺原氨酸（T4）（三）不同形式的甲状腺激素 T4 T3 rT3 在蛋白水解酶作用下，TG分解并释放出T4、T3进入血液。其中T4约占分泌总量的90%以上，在外周组织脱碘酶作用下，约36%T4转为T3，T3的生物活性比T4大5倍左右。（四）甲状腺激素的分布和分泌（五）T4 和 T3的调节 TSH调节甲状腺激素合成和分泌； TRH调节TSH的分泌； T4和T3对TSH和TRH的负反馈调节。甲状腺激素的合成、分泌、调节及抗甲状腺要作用环节（一）药理作用 维持正常生长发育； 促进代谢和产热； 提高机体交感-肾上腺系统的反应性。二、甲状腺激素（二）作用机制 TR受体依赖的作用 甲状腺激素“非基因作用”T3作用快而强，T4作用弱而慢，TR也称T3R（三）临床应用 甲状腺功能低下： 呆小病 黏液性水肿 单纯性甲状腺肿 其他 黏液性水肿昏迷者必须立即注射大量T3 甲亢患者服用抗甲状腺药时加服T4有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能低下； 甲状腺癌术后应用T4，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发，用量需较大； T3抑制试验中对摄碘率高者作鉴别诊断用。左甲状腺素钠（sodium levothyroxine，优甲乐）（四）不良反应和注意事项 不良反应 甲状腺激素过量可引起心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等甲亢症状，重者可腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。 处理 一旦出现上述现象，应立即停药，用受体阻断药对抗，停药1周后再从小剂量开始应用。第二节抗甲状腺药概述抗甲状腺药包括： 硫脲类 碘及碘化物 受体阻断药 放射性碘硫氧嘧啶类咪唑类甲硫氧嘧啶（methylthiouracil，MTU）丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）甲巯咪唑（thiamazole，他巴唑 tapazole）卡比马唑（carbimazole，甲亢平）复方碘溶液（liguor iodine Co；卢戈液 Lugols solution）普萘洛尔（propranolol）、美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）131I一、硫脲类 （一）构效关系丙硫氧嘧啶甲硫咪唑卡吡吗唑（二）药理作用及机制 抑制甲状腺激素的合成 抑制外周组织的T4转化为T3 减弱受体介导的糖代谢 免疫抑制作用抑制甲状腺过氧化物酶，进而抑制酪氨酸的碘化及偶联。对已合成的甲状腺激素无效，用药34周后才有T4水平下降。重症甲亢、甲状腺危象时，该药可列为首选；但甲巯咪唑的作用相对较弱。减少心肌、骨骼肌的受体，降低cAMP而减弱受体介导的糖代谢。轻度抑制免疫球蛋白的生成，减少甲状腺刺激性免疫球蛋白水平。（二）临床应用 甲亢的内科治疗 甲状腺手术前准备 甲状腺危象的治疗+大剂量碘轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。减少术后的并发症及甲状腺危象，术前应先服用硫脲类药物。硫脲类后TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血，不利于手术。立即应用硫脲类（常用丙硫氧嘧啶）阻止甲状腺素合成，为治疗量的2倍。（三）不良反应 胃肠道反应 过敏反应 粒细胞缺乏症 甲状腺肿及甲状腺功能减退最严重不良反应，发生率为0.1%0.5%丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑发生较少，甲硫氧嘧啶发生较多反馈性增加TSH分泌而引起腺体肿大 硫脲类药物能通过胎盘浓集于胎儿甲状腺，妊娠妇女慎用或不用； 乳汁浓度也高，服用本类药物的妇女应避免哺乳; 相比之下，丙硫氧嘧啶更适合于妊娠期甲亢患者; 结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌患者禁用。（四）药物相互作用 锂、磺胺类、对氨基水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脲类、维生素B12等药物都能不同程度地抑制甲状腺功能，如与硫脲类同用，可能增加抗甲状腺效应； 碘剂可明显延缓硫脲类起效时间，一般情况不应合用。二、碘及碘化物复方碘溶液（ liguor iodine Co；卢戈液 Lugols solution）（一）药理作用及机制 可能是通过抑制TG的水解而抑制甲状腺激素的释放：抑制谷胱甘肽还原酶，减少GSH。 大剂量碘拮抗TSH促进激素释放作用。 大剂量碘还能抑制甲状腺过氧化物酶活性。 小剂量碘是合成甲状腺激素的原料，预防单纯性甲状腺肿，加碘盐（1:1000001:10000）。 大剂量碘（6mg/d）有抗甲状腺作用碘化物不能单独用于甲亢内科治疗碘离子浓度增高到一定程度，细胞摄碘即自动降低。（二）临床应用 甲亢的术前准备 甲状腺危象的治疗术前2周给予，大剂量碘能抑制TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血。需同时配合服用硫脲类药物。（三）不良反应 一般反应 过敏反应停药可消失抗过敏治疗 诱发甲状腺功能紊乱诱发甲亢。诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿。进入乳汁和通过胎盘，可能引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿、严重者可压迫气管而致命。三、肾上腺素受体阻断药（一）药理作用及机制 阻断交感神经激活阻断受体而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增强等交感神经激活症状。 抑制外周T4转化成T3普萘洛尔在160mg/d还能抑制外周T4转化成T3，减少T3生成。甲亢及甲状腺危象的辅助治疗药普萘洛尔（propranolol）、美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）（二）临床应用 甲亢辅助治疗不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢患者。 甲状腺危象静注能帮助患者度过危险期。 术前准备大剂量受体阻断药不会致腺体增大变脆，常与硫脲类合用作术前准备。甲亢患者如因故需紧急手术时，也可用受体阻断药保护患者。甲状腺危象治疗：受体阻断药硫脲类大剂量碘注意防止对心血管系统和气管平滑肌等的不良反应。（三）不良反应（一）药理作用 射线辐射131I的射线（占99%）在组织内射程仅约2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，又因增生细胞对辐射作用较敏感，很少损伤周围其他组织，可起到类似手术切除部分甲状腺的作用。131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者四、放射性碘甲状腺功能低下（二）不良反应补充甲状腺激素对抗。卵巢也可浓集放射性碘20岁以下患者、妊娠或哺乳的妇女不宜使用。甲状腺激素抗甲状腺药甲状腺激素的合成、分泌与调节甲状腺激素的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应硫脲类：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑和卡比咪唑碘及碘化物：小剂量碘、大剂量碘受体阻断药：普萘洛尔放射性碘：131I