2022年慢性阻塞性肺病肺外表现的分析研究进展.docx

精品学习资源慢性堵塞性肺病肺外表现的讨论进展【关键词】 慢性堵塞性肺病；肺外表现慢性堵塞性肺疾病Chronic0bstructivePulmonary Disease，COPD> 是一种以不完全可逆的气流受限为特点的可预防、可治疗的慢性气道炎症性疾病 1 ；2006 版慢性堵塞性肺病全球创议GOLD> 首次在强调 COPD 肺部病变特点的同时也着重指出其不是单纯的一种肺脏疾病，而是具有显著的肺外表现Extrapulmonary Effects ，肺外效应 >，包括心血管大事发生风险增高、骨骼肌耗损、骨质疏松、抑郁和焦虑、养分不良和体质量指数下降等；肺外表现与患者疾病严峻性相关，对其进行全面深化的熟悉，有助于更加全面评估COPD 患者的病情并供应更佳的治疗,改善症状和预后；本文就COPD 的肺外表现及主要发生气制的讨论进行综述；1 心血管大事发生风险增高COPD 患者较非 COPD 者心血管疾病发生风险增加2 3倍； Sabit等发觉 COPD 患者较健康者动脉硬化发生率增高，且重度患者较轻-中度患者动脉硬化程度更严峻2 ；COPD 患者主动脉硬化程度与气道阻力严峻程度相关；主动脉脉搏波传导速度PWV> 加快及其全身炎症反应与PWV 的相关性，均说明COPD 患者可过早显现年龄相关的血管转变；近年的讨论认为COPD 可能是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危急因素，发生气制尚未完全明确，可能与气流受限、缺氧、全身炎症反应与氧化应激、血管内皮功能减退、弹性蛋白的生成和降解失衡、治疗药物使用可能有关；1.1气流受限 :肺功能受损不仅使COPD 患者心血管大事发生风险上升，而且使心血管疾病进展、恶化速度显著加快；第一秒用力呼气容积FEV1> 、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值FEV1/FVC> 均是反映 COPD 患者气流受限程度，评估其肺功能受损情形的常用指标；大量讨论证明，FEV1 是猜测 COPD 患者发生心血管疾病的危急因素，也是猜测其心血管疾病死亡率的独立指标； FEV1 每下降 10 %，发生冠心病死亡大事增加约28 %，非致命冠脉大事就增加20 %；另外，FEV1/FVC 也是 COPD 患者发生冠心病大事的独立危急因素，比FEV1 更详细地衡量气流受限程度；1.2缺氧 :缺氧使 COPD 全身炎症反应和氧化应激增加，细胞粘附分子表达上调，可引起血流淌力学变化；缺氧诱导血脂反常使脂质过氧化增加，标志着氧化应激发生3 ；缺氧也可影响肾脏血液循环，使肾血流量削减和肾素血管紧急素醛固酮系统激活，导致四周血管收缩和氧化应激增加；1.3全身炎症反应 : 全身炎症反应促使充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常发生风险提高4 ，可能是 COPD 患者动脉粥样硬化发生、进展的机制；最新的讨论显示，全身炎症反应可能对心脏病发作的猜测发挥重要作用，也可能是发挥关键作用的导火线，使血管内胆固醇和脂质冷静物的不稳固性增加，简单剥离脱落，堵塞血管，最终导致心脏病发作5 ；Mi lls等发觉， C反应蛋白 CRP> 的浓度和增幅与主动脉 PWV 有关，因此，全身炎症反应可能使COPD 患者动脉硬化的发生增加6 ，并促使 COPD 患者继发心血管疾病风险提高，这种理论为新的治疗干预措施即通过“靶向治疗 ”直接或间接削减肺部炎症，达到降低心血管疾病欢迎下载精品学习资源发生风险的目的供应依据 7 ；有间接证据已经说明，通过治疗 COPD 患者全身或肺内局部炎症可以降低其心血管疾病的发病率或死亡率，但尚无临床试验证明；1.4血管内皮功能 : 血管内皮细胞凋亡和再生维护平稳可能对动脉粥样硬化的进展程度和速度发挥打算性作用； COPD 患者肺脏及全身血管内皮均存在不同程度的功能障碍； COPD 缺氧使血管内皮损耗，内皮素生成增多，导致血管收缩，加重心脏负担；血管内皮细胞损耗促使巨噬细胞反常集合和脂质过度沉积，同时内皮细胞不断受损及继发功能反常使内皮损耗后修复障碍，是促使动脉粥样硬化斑块形成始动因素和必要条件；血管内皮细胞功能障碍使COPD 患者血管通透性增加、平滑肌增生，单核细胞迁移、脂质沉积和炎症细胞因子激活，导致不行逆的动脉硬化粥样斑块形成；血管受损使机体反应性促使骨髓或其他组织释放内皮祖细胞，迁移、集合于损耗部位发挥修复作用，复原内皮功能； COPD 患者循环中内皮祖细胞数量削减可猜测将来心血管大事发生 8 ；目前讨论认为 COPD 患者全身血管循环内皮祖细胞数量均降低 9 ，但冲突的是，其在肺血管的数量却是增加的 10 ，详细机制尚不明确；1.5弹性蛋白的生成和降解失衡:COPD肺气肿严峻程度与支气管动脉硬化程度相关，是独立于年龄、性别和吸烟年限的因素；动脉特别是大动脉弹性蛋白分解、胶原生成增加使COPD患者动脉硬化的发生增加；COPD 患者肺脏弹性蛋白分解导致肺泡支撑结构削减，肺顺应性下降，胶原生成增生，肺气肿进一步加重11 ；此外，基质金属蛋白酶-9MMP-9>与肺气肿的发生有关，增加动脉硬化发生风险12 ；Lee等发觉 COPD 和肺气肿患者的 B淋巴细胞、 T淋巴细胞均对弹性蛋白反应增强，同时循环中弹性蛋白抗体生成增加，弹性蛋白的生成与降解失衡，从而加重肺气肿13 ；1.6治疗药物 :目前没有任何证据说明，支气管扩张剂包括 2 受体兴奋剂和抗胆碱药或茶碱对COPD 患者的全身炎症反应治疗的同时对其心血管疾病发生风险的提高有任何影响；吸入性糖皮质激素ICS> 没有显著降低 COPD 患者发生急性心肌梗死的风险；2 骨骼肌耗损 SMW>不同时期及严峻程度的COPD 患者均存在不同程度的SMW ，说明 SMW 是COPD 的重要特点；SMW 具有骨骼肌重量减轻、剩余骨骼肌功能障碍两大特点；骨骼肌重量减轻主要与骨骼肌细胞线粒体功能反常、收缩蛋白削减，或与肺内气体交换反常使骨骼肌功能发挥所需的外环境发生变化如缺氧、酸中毒或二氧化碳潴留有关；SMW 明显限制患者的运动耐力和降低生活质量；大多数 COPD 患者腿部肌肉发生疲惫是促使其最终停止体力活动的真正缘由；Mador 等认为大部分 COPD 患者参与极量运动后，参与运动的肌肉均可发生收缩疲惫，表明其骨骼肌肌力减退，运动耐力下降；COPD 患者肌肉活检也证明骨骼肌纤维中抗疲惫的I型肌纤维削减，而极易疲惫的型肌纤维增加，两者比例失调使骨骼肌简单发生疲惫；CO PD患者外周肌肉功能反常仍与全身炎症反应有关；COPD 患者骨骼肌中细胞色素氧化酶活性增强，参与反常的骨骼肌消耗；连续存在全身炎症反应和氧化应激直接诱导骨骼肌细胞凋亡，而外周组织炎症细胞的激活、反常集合，释放大量活性氧和单线态氧，进一步加剧全身炎症反应和增加肌细胞凋亡，形成恶性循环；此外， COPD 患者骨骼肌功能与体内性激素水平下降有关；目前讨论认为，骨骼肌耗损 SMW> 主要与全身炎症反应和氧化应激、低氧血症、酸中毒、合成代谢的激素削减、性激素水平下降、废用性萎缩、糖皮质激素应用等有关 14,15 ；3 骨质疏松欢迎下载精品学习资源COPD 患者合并骨质疏松发生率高达36% 60%；GOLD 指出，期 COPD 患者中 75%显现骨量削减， 10 15%的轻中度患者可显现骨量削减；COPD 患者易发生骨质疏松与缺氧和养分不良、运动才能下降、吸烟、骨血液循环障碍、糖皮质激素使用、全身炎症反应等可能有关；3.1缺氧与养分不良 :COPD 患者的肺功能指标与养分状态是影响其骨密度的相关因素；COPD 患者骨密度显著削减与FEV1/FVC 正相关；缺氧使 COPD 患者成骨细胞活性减弱，骨钙含量削减，骨密度下降； COPD 患者长期缺氧、胃肠淤血，加上纳差、进食削减，养分摄取和吸取不足，机体处于负氮平稳，骨细胞功能障碍和胶原合成削减，同时胃肠道淤血也影响钙吸取，加速骨质疏松的发生；3.2户外活动才能下降 :运动削减是 COPD 患者骨量丢失的最主要缘由；COPD 患者存在不同程度的肺功能减退，活动受限，户外活动明显削减，骨骼机械应力下降，成骨细胞活性降低；日光照耀少，内源性维生素D 合成不足，加上胃肠淤血引起的钙吸取障碍，最终导致骨密度降低，骨量丢失加重；3.3吸烟 :COPD患者骨密度降低程度与烟碱吸入量呈正相关；烟碱可直接或间接刺激破骨细胞，加速骨吸取，同时激活碱性磷酸酶，使骨的吸取和生成失衡；烟草中尼古丁、氰化物等毒性物质科抑制胃肠道吸取钙，且干扰成骨细胞的功能，使成骨削减，破骨增加，导致骨质疏松 16 ；3.4骨骼血循环障碍 :COPD 患者的骨骼存在血液循环障碍，动脉供血削减或静脉淤血及血管外渗出增加可能使破骨细胞活性增强，破骨增加，引起骨质疏松；3.5糖皮质激素使用 :老年 COPD 患者长期使用糖皮质激素可诱发和加重老年性骨质疏松，发生骨折或骨坏死；接受 ICS治疗的 COPD 患者骨密度较未吸入激素者均显著削减，但近期使用ICS不增加骨折风险；使用糖皮质激素引起股骨头坏死，可能与骨髓内血流循环障碍使骨细胞缺血坏死、重建和修复困难及在血管内皮损耗基础上血小板增多继发的动脉栓塞有关；长期、全身应用糖皮质激素的COPD 患者合并真菌感染并不少见，使用氟康唑抗真菌治疗降低了性激素水平，可导致骨密度降低；此外，全身使用糖皮质激素不仅使维生素D代谢紊乱，降低维生素D活性，间接抑制肠道吸取钙，而且可直接促使肾小管排钙，继发甲状旁腺功能亢进，刺激破骨细胞活性增强，抑制成骨细胞活性，骨吸取增加，骨生成削减，引起骨量削减或骨质疏松；3.6全身炎症反应 :COPD患者血液中白细胞介素 -l5IL-15> 、肿瘤坏死因子 -aTNF- a>等促破骨细胞活性因子增多，而胰岛素样生长因子 -IIGF-I> 等促成骨细胞活性因子削减，使骨的吸取与生成失衡，从而导致骨质疏松；4 抑郁和焦虑COPD 患者存在不同程度的心理紊乱，最主要的是抑郁或焦虑；约50%的COPD 患者同时存在抑郁、焦虑；这主要与疾病的反复发作和迁延不愈、疾病困扰、肺功能每况愈下、养分不良和体重下降等诸多因素使患者的劳动力、生活自理才能丢失、长期居家静养，社交活动明显削减，同时诊疗费用不断增加，家庭经济位置下降有关；另外，抑郁、焦虑也与肺欢迎下载精品学习资源疾病的全身性特点有关；但也有讨论认为COPD 患者存在不同程度的抑郁和或>焦虑可能仅仅是疾病的生理学反应，也可能与全身炎症反应有关，由于TNF-a或一氧化氮 NO> 等细胞因子在抑郁的发病过程中发挥重要作用；此外，一些常用的治疗药物如 2-受体兴奋剂、茶碱、喹诺酮类抗生素、大剂量糖皮质激素也可诱发或加重抑郁、焦虑障碍；5 其他肺外效应除此以外， COPD 尚存在其他肺外效应；如COPD 患者神经系统存在反常，自主神经系统发生转变，特别在低体重患者表现得更明显；自主神经反射被慢性缺氧及全身炎症反应激活后，可引起心律不稳固，导致心律失常；此外，COPD 患者贫血总患病率与慢性心衰患者接近；前者是 23.1%17 ，后者是 23.3% ；Rodríguez讨论仍发觉， COPD 患者可能简单患胃 食管反流病 GERD> ；GERD 患者发生 COPD 的相对风险为 1.17，而 COPD 患者发生 GERD 的相对风险为 1.46；认为 GERD 与COPD 经常并存，且 COPD 患者特别简单发生GERD ，而GERD患者发生 COPD 的倾向性并不太明显，但是一旦患COPD ，可能会加重 GERD 的病情 18 ；二者之间存在关联的机制尚不太明确；6 结 论COPD 不仅仅是一个单纯的肺部疾病，而是具有广泛的肺外效应的全身性疾病；因此，对C OPD患者的病情进行全面的临床评估，不仅需要考虑其肺部疾病的严峻程度，仍需考虑到COPD 肺外表现的影响；同时，在临床处理COPD 的过程中，也应当同步处理COPD 的肺外效应； COPD 的肺外表现对各种肺外组织和全身各个系统均产生极其广泛的影响，目前对其发生气制尚不太明确，也缺乏特异的治疗方法，但充分熟悉COPD 是一个全身性疾病的概念，对COPD 肺外效应进行全面讨论和探究可以加快对新的治疗方法、治疗策略的讨论进展，为C OPD患者供应更好更全面的治疗，改善预后，提高生活质量；【参考文献】1 BrinesR， ThomeM ， Clinicalconsen.SUSonCOPDJ.RespirMed ： COPD Update， 2O07， 32> ：4248.2 SabitR,BoltonCE,EdwardsPH， et al. Arterialstiffnessand osteoporosis in chronic obstructive pulmonary diseaseJ. Am Respir Crit Care Med， 2007， 175:1259-1265.3 Savransky V ， Nanayakkara A, Li J, Bevans S, et al. Chronic intermittenthypoxia induces atherosclerosisJ. Am Respir Crit Care Med ，2007， 175:1290-1297.4 Curkendall SM, DeLuise C, Jones JK, et al. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructivepulmonarydisease, Saskatchewan,CanadaCardiovascularDiseaseinCOPD PatientsJ. Ann Epidemiol ， 2006， 16:63-70.5 Paul M Ridker, Eleanor Danielson, Francisco A.H, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive ProteinJ.N Engl Med ， 2021， 359:195- 207.6 Mills NL, Miller JJ, Anand A, et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular riskJ. Thorax ， 2021， 63:306-311.7 Cazzola M, Matera MG, Rogliani P. Page C. Treating systemic inflammation in COPDJ.Trends Pharmacol Sci， 2021， 28:545-550.欢迎下载精品学习资源8 Schmidt-Lucke C, Rossig L, Fichtischerer S, et al. Zeiher AM. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells predicts future cardiovascular events: proof of concept for the clinical importance of endogenous vascular repairJ.Circulation ， 2005 ，222:2891-2987.9 Palange P, Testa U, Huertas A, et al. Circulating haemopoietic and endothelial progenitor cellsare decreased in COPDJ. Eur Respir ， 2006， 27:529-541.10 Peinado VI, Ramirez J, Roca J, et al. Identificaiton of vascular progenitor cells in pulmonary arteriesofpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseJ.AmRespirCellMol Biol ， 2006， 34:257-263.11 Shifren A, Mecham RP. The stumbling block in lung repair of emphysema: elastic fiberassemblyJ. Proc Am Thorac Soc ， 2006， 3:428-433.12 Yasmin SW, McEnieryCM,O'Shaughnessy KM,et al. Variationin the human matrix metalloproteinase-9 gene is associated with arterial stiffness in healthy individualsJ. Arterioscler Thromb Vasc Biol ， 2006， 26:1799-1805.13 Lee SH, Goswami S, Grudo A, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-inducedemphysemaJ. Nat Med ， 2007， 13:567-569.14 Couillard A，Prefaut C.From muscle disuse to myopathy in COPD： potential contribution of oxidative stressJ.Eur Respir ， 2005 ， 264>： 703-719.15 安立.慢性堵塞性肺疾病的全身效应J. 中华医学信息导报， 2007， 2214> ： 19-20.16 Steinbuch M ， Youket TE ， Cohen S. Oral glucocortieoid use is associated with an increased risk of fractureJ.Osteoporos Int ， 2004， 154> ： 323-328.17 John M ， Lange A ， Hoernig S ， et al.Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonarydisease： Comparison to other chrondiseasesJ.Int Cardiol ， 2005， 18： 1104-1108.欢迎下载精品学习资源18 Luis A. Garca Roídrgíuez,Ana Ruigmóez, Elisa Martn-Míerino, et al.Relationship Between欢迎下载精品学习资源Gastroesophageal Reflux Disease and COPD in UK Primary CareJ.chest ， 2021,134:1223.COPD可能增加脑微出血的风险依据一项以人群为基础的前瞻性队列讨论的结果，慢性堵塞性肺病<COPD ）与脑微出血<脑内小血管疾病的一种标志物）风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟状态和胆固醇水公平因素无关；依据一项以人群为基础的前瞻性队列讨论的结果，慢性堵塞性肺病<COPD ）与脑微出血 <脑内小血管疾病的一种标志物）风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟状态和胆固醇水公平因素无关；“抑郁症、体位不稳固性、认知和功能受损是已知的脑内小血管疾病的后果，同时也是慢性堵塞性肺病患者中常见的肺外表现，”比利时 Ghent高校医院的 LiesLahousse医生及其同事说，“但尚不清晰慢性堵塞性肺病是否与脑内小血管疾病的发生相关；”该讨论纳入了参与鹿特丹扫描讨论的165例慢性堵塞性肺病患者和645例非慢性堵塞性肺病患者；鹿特丹扫描讨论是一项以人群为基础的队列讨论，使用MRI 评估年龄相关的脑变化；结果显示，即使在校正年龄、性别、吸烟状态、动脉粥样硬化性大血管病变、抗血栓剂的使用、总胆固醇、甘油三酯和血清肌酐之后，慢性堵塞性肺病患者的脑微出血患病率仍显欢迎下载精品学习资源著高于肺功能正常患者比值比 <OR）， 1.7；95%置信区间 <CI ）： 1.152.47；P=0.007）；依据在线发表于 7月19日的美国呼吸与重症医学杂志上的这篇文章的数据，慢性堵塞性肺病患者深部或小脑天幕下微出血的患病率也增加2倍以上 <OR,3.3 ；95%CI:1.975.53 ；P< 0.001）；对基线时无微出血的患者进行的纵向分析显示，在中位数为 3.42年的时间段内，慢性堵塞性肺病可独立猜测深部或小脑天幕下微出血风险增加6倍<OR,7.1 ； 95%CI:2.124.5 ；P=0.00 2）；“我们的结果与之前的两项横断面讨论一样，显示慢性堵塞性肺病患者脑白质病变体积显著增加，这是脑内小血管疾病的另一标志物，并且已知与深部或小脑天幕下区域的微出血相关； ”尽管慢性堵塞性肺病患者中微出血发生率增高与吸烟状态无关，但讨论者发觉，在吸烟者中，脑微出血的患病率显著增高；既往讨论显示，慢性堵塞性肺病患者动脉粥样硬化性大血管病变患病率增高，在这项分析中也考虑了这一因素；讨论者认为，鉴于脑微出血可能造成认知和功能障碍，该讨论结果有助于识别易感患者人群，并提示有必要开展更多关于预防策略的讨论；COPD 或可增加脑微出血风险依据在线发表于 7月19日的美国呼吸与重症医学杂志上一项以人群为基础的前瞻性队列讨论的结果，慢性堵塞性肺疾病 COPD> 与脑微出血 脑内小血管疾病的一种标志物 >风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟和胆固醇水公平因素无关；比利时 Ghent高校医院的 Li esLahousse博士及其同事说， “已知抑郁症、姿态不稳、认知和功能障碍是脑小血管病的后果，同时也是 COPD 患者中常见的肺外表现；但尚不清晰COPD是否与脑内小血管疾病的发生相关； ”讨论概述：该讨论纳入了参与鹿特丹扫描讨论的165例COPD 患者和 645例非 COPD 患者；鹿特丹扫描讨论是一项以人群为基础的队列讨论，使用MRI 评估年龄相关的脑变化；讨论结果发觉，与肺功能正常者相比，COPD 患者脑微出血发病率明显增高；即使在校正年龄、性别、吸烟、动脉粥样硬化性大血管病变、抗栓药物使用、总胆固醇、甘油三酯和血清肌酐之后， COPD 患者的脑微出血患病率仍显著高于肺功能正常患者 比值比 OR> ， 1.7； 95%置信区间 CI> ：1.152.47 ；P=0.007> ；COPD 患者深部或幕下微出血的患病率也增加2倍以上OR ， 3.3； 95%CI ： 1.975.53；P 0.001>；对基线时无微出血的患者进行的纵向分析显示，在中位数为 3.42年的随访时间内，COPD 可独立猜测深部或幕下微出血风险增加7倍O R， 7.1；95%CI ： 2.124.5； P=0.002> ；Lahousse博士说， “我们的结果与之前的两项横断面讨论一样，均显示 COPD 患者脑白质病变体积显著增加，这是脑内小血管疾病的另一标志物，并且已知与深部或幕下区域的微出血相关；”尽管 COPD 患者中微出血发生率增高与吸 烟无关，但讨论者发觉，在吸烟者中，脑微出血的患病率显著增高；既往讨论显示，COP D患者动脉粥样硬化性大血管病变患病率增高，在这项分析中也考虑了这一因素；讨论者认为，鉴于脑微出血可能造成认知和功能障碍，该讨论结果有助于识别易感患者人群，并提示有必要开展更多关于预防策略的讨论；编译自： COPD may boost risk of cerebral microbleeds.internalmedicinenews.19/07/13欢迎下载精品学习资源欢迎下载