综述--宫颈癌病因(共5页).doc

精选优质文档-倾情为你奉上 综述 宫颈癌病因收集了 1928名健康女性作为对照组,发现病例组HPV感染率为90.7%(1739例),对照组仅为13.4%(259例);HPV感染患者发生宫颈癌的相对危险度为158.2(95%可信区间113.4?220.6),而高危型HPV感染者相对于低危型HPV感染者发生宫颈癌的相对风险增高45倍。己经有非常明确的证据支持HPV在宫颈癌变中所起的作用8,HPV感染是宫颈损害发生的一个非常关键的因素,并且病毒转化基因的持续表达引发了损伤向癌变发展。特定HPV基因型引起的持续感染已经被认为是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发展、保持和进展的一个必要的步骤9。尽管如此,HPV感染很可能并不是宫颈癌发生的一个充分原因,因为一些前瞻性的研究一致表明只有小部分受感染的妇女最终发展成为宫颈癌1"。除了HPV感染之外,必定存在一些其他因素(如生育状况、营养因素等)与HPV相互作用,影响HPV感染的风险并导致宫颈损害向癌变方向发展。对于一些其它的与宫颈癌相关的危险因素,国内外已经做过许多研究结果表明初次性生活年龄过早、初次生育年龄过早、多次生育、终生性伴侶数量多、长时间服用口服避孕药和吸烟等均增加宫颈癌的患病危险,另外缺乏一些营养物质16也会增加宫颈癌的发病风险。同时,遗传因素也是一个不容忽视的方面。到目前为止,对于宫颈癌基因的研究还没有做过GWAS,对于可能的基因关联的研究还只是应用最普遍的调查来确定常见的宫颈癌敏感性基因或者基因位点。在过去20年间,已经有超过200个基因与宫颈癌的关联的研究被发表,其中包括500个变异被评估。尽管其中一些基因变异确实与宫颈癌的发病风险存在关联,但是也存在一些假阳性的关联,不能在另外的研究人群中验证。Meta分析法(Meta-analysis)是汇总多个具有相同研究目的的研究结果并通过定量化的综合.效应来判断因果关联的强度和特异性的一种方法17。大量实践证明,Meta分析法汇集已发表文献的病例-对照、队列研究等进行大样本再分析,能减少抽样误差所产生的偏倚,修正小样本研究所产生的结果偏差,从而得出更为准确的结论,己成为流行病学疾病危险因素分析和其它疾病相关因素分析的重要研究手段。以前发表的关于基因变异与疾病关联的Meta分析主要关注一个变异或者一个基因的几个变异,然而最近的Meta分析开始增加了研究的基因的数量和范围对于宫颈癌的基因变异,国内外的学者也己经做了很多研究也提供了很多有价值的信息。我们在本次研究中,对可能与宫颈癌有关的所有基因变异13关于宫颈癌的病因,这方面的研究一直为国内外学者所重视。20世纪70年代末ZurHansen首先提出人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌发病可能有关的假设后,许多学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量研究并获取了许多证据,国际癌症协会(IARC)于1995年确认HPV是宫颈癌的主要致病因素。大量的研究资料表明,宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(HPV)的感染密切相关,特别是高危型HPV。迄今已确定基因组全序列的HPV基因型有85种,已证明其中30种HP V基因型与包括子宫颈在内的生殖系统疾病相关,20余种已证实与子宫颈肿瘤相关2。尤其是HPV16型和HPV18型是子宫颈癌中最常见感染型别,其次是HPV45和HPV313。不同种类HPV与子宫颈癌的组织学分型有关,HPV16型多见于子宫颈鳞癌,HPV18型以子宫颈腺癌为主4。国际癌症研究协会对已发表的85份研究中的10058例子宫颈癌病例进行分析,发现超过2/3的子宫颈癌病例与HPV16型(51.0%)或HPV18型(16.2 %)感染有关5。Warlboomers等6用敏感的共有引物PCR系统对22个国家39所医院的1035例宫颈癌标本进行检测,发现HPV的检出率为99.7%。Munoz等7统计了9个国家的11项研究中组织学诊断为宫颈鳞状细胞癌的患者1918例,并12山东大学硕士学位论文进行评价,通过足够有效的数据来进行此次Meta分析,提供一个对于宫颈癌基因变异的最新理解一个概要。山东大学硕士学位论文润性宫颈癌的分子研究显示,几乎所有自发的浸润性宫颈癌组织中均有高危型HPV的感染。患有宫颈癌的女性和同年龄组未患癌的女性进行病例一对照研究显示,高危型HPV感染的女性患癌症的风险显著增高。前瞻性随访研究,清楚地显示了HPV感染与宫颈病变发生具备时序性。大量实验证据显示,HPV能够使组织培养体系中的细胞发生转化,并延续了保持转化后表型所需的HPV癌蛋白的表达。目前己经确定的即V亚型大约有110余种,其中约有35种亚型为勃膜型,可造成生殖道感染,可分为高危型(致癌型)与低危型(非致癌型)两类。低危型包括HPV6,HPVll,HPV53,HPV40,HPV42,HPV44等,以HPv6和HPVll最为常见,主要导致疵类病变和低度宫颈上皮内瘤变(CINI):高危型包括HPv16,HPV18,HPV31,HPV33,HPV39,HPV45,HPV52,HPV58等,以HPV16和HPV18最为常见,多导致CINlll及宫颈癌。宫颈鳞状细胞癌中HPV16型最常见,其次为18型;而宫颈腺癌中HPV18型最常见,其次为16型。生殖道HPV感染主要通过性传播,感染高峰年龄为性行为活跃的18一30岁。80%的HPV感染属于一过性,多在68个月内自发清除。只有20%的患者感染持续存在。其中又有80%患者病毒被细胞毒性T细胞清除消失,只有20%的CIN持续存在或进展。低危型HPV多导致CINI/CINll,从不或很少进展成为CINlll和宫颈癌。同样,宫颈癌和CINlll中也从未发现单独低危HPV感染,而无高危HPV感染存在的情况。早期癌前病变的出现到宫颈癌发生的间期大约12.7年,从初次感染HPV病毒到浸润性宫颈癌的平均时间大约为15年【3。高危型HPV通过致癌蛋白E6和E7分别与肿瘤抑制基因产物P53和Rb结合,发挥致癌活性。HPV16的E6和E7基因转染培养可使人宫颈癌细胞永生化4。根据世界卫生组织国际癌症研究中心(Internationa一AgeneyforResearehonCaneer,IARC)2005年会议结论,有13种高危HPV型别与宫颈癌及CIN密切相关,包括:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66。大量研究结果显示,高危型HPV的持续感染,是CIN发生和发展的必要条件。有研究甚至认为99.7%的宫颈癌都存在HPV感染【51。少数宫颈癌标本初次检测提示HPVDNA阴性。IARC的研究组用PCR方法对样本进行再次检验,99.9%的宫颈癌中都发现了高危型HPV。Monsonego等6也认为在宫颈癌中初次检测为阴性的结果,可能是假阴性。HPV是预测妇女患宫颈不典型增生风险的标志物。大量研究证实,一HpV与CIN及宫颈癌宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二位常见恶性肿瘤,中国每年有13万新发病例,约占世界宫颈癌新发病例总数的五分之一。近年来对宫颈癌的病因学研究中,有大量证据显示HPV与宫颈癌的密切关系。1995年世界卫生组织国际癌症研究中心(InternationalAgeneyforResear。honCaneer,IARC)将其定为宫颈癌致病关键因素1。宫颈癌是目前最可靠的已知为病毒起源的恶性肿瘤,通过对癌前病变的筛查进行预防和早期诊断,将使得宫颈癌有很高的治愈率。目前人们已经把对宫颈癌的防治研究重点放在癌前病变的筛查与对HPV疫苗的研制。HpV的结构HPV属乳多空病毒科,病毒颗粒直径50一55nm,衣壳为无被膜的正20面体,内含约8000碱基对的环状双链DNA。HPV基因分为早期区和晚期区。早期区在病毒复制周期的早期表达,编码病毒复制的重要基因,晚期区在病毒复制周期的晚期表达,编码病毒衣壳蛋白。早期区共编码七个开放读码框架(El一E7ORF)。其中,E6和E7编码两种导致高危型HPV具有转化能力的癌蛋白;其他五个开放读码框架(E1、EZ、E3、E4、ES),均为病毒复制所需。晚期区含有两个开放读码框架(L1和LZORF)编码两种病毒衣壳蛋白。大衣壳蛋白由L1区编码,预防性HPV疫苗即用此种蛋白制备。小衣壳蛋白由L2区编码,上游调节区含控制病毒基因转录的基因序列。HPV各型之间有共同性抗原,即属特异性抗原,存在于Ll蛋白。L2蛋白具有型特异性抗原,各型之间不发生交叉反应。核酸杂交显示同源性小于50%的定为新型别,其中限制性内切酶片断不同的称为亚型。HPV具有嗜上皮性,并具备宿主和组织特异性,只能感染人的皮肤和勃膜。HPV感染后在细胞核内复制,镜下细胞核着色深,核周围有一不着色空晕,称为空泡细胞【2。2HpV与宫颈病变的关系宫颈HPV感染是导致尖锐湿庆、CIN和宫颈癌的直接病因。生殖道高危型HPV持续感染是导致CIN和宫颈癌的主要病因。这一说法基于多条独立的依据。浸山东大学硕士学位论文预防高危型HPV感染可以预防宫颈癌。3HpV感染发展的步骤HPV感染发展的第一步是细胞暴露于病毒。生殖道粘膜暴露于自由的、有感染力的病毒体,即有可能感染。HPV经由上皮破损部位进入基底细胞后,病毒衣壳松解,环状DNA进入细胞核,并将相对低的拷贝数量的游离病毒基因留在核中。病毒游离DNA在基底细胞中的复制受到相对紧密的调控,与细胞复制周期关联。该期为潜伏感染,是指没有产生任何能被检测到的病变的HPV感染,可持续存在很长时间。当感染了HPV的细胞开始分化并在上皮层内向上移动,即出现显性感染。当病毒感染的细胞到达上皮的中间层时,HPVDNA开始独立的复制,不再依赖细胞。这产生了大量的HPV基因拷贝。随着上皮细胞的进一步分化,病毒基因的晚期区开始表达并产生了衣壳蛋白。病毒开始自我聚集,从细胞中释放。有传染性的病毒产物与多种鳞状上皮细胞病理现象有关。这些现象包括细胞肥大、多核化、以及核周晕环的形成即挖空细胞。一些发生显性HPV感染的上皮病灶面积比较大,在阴道镜下进行醋白试验可以在宫颈上看到增厚的白色上皮。HPV显性感染者的宫颈涂片可见挖空细胞,并被诊断为低度鳞状上皮内病变。显性HPV感染具备特征性的细胞病理效应。脱落细胞增大,核增大深染,形状不规则,可有多个核。另一个显著特征是核周围的晕环,称为挖空细胞。出现这些特点的抹片归类为低度鳞状上皮内病变(LSIL)。瘤样病变这个名词用于这样的病变是有高度的误导性的,因为这样的良性病变仅提示了存在显性HPV感染。多数HPv感染的女性仅有短暂的感染,可被自发清除。随时间推移,机体免疫应答使显性感染的病灶复原,经标准的分子检测HPVDNA转为阴性,上皮恢复正常。只有高危型HPV持续感染的女性有发展为高度宫颈癌前病变即CINI工/I工I的风险。随时间推移,持续感染从显性感染逐渐进展为瘤样病变,分化丧失,不成熟的基底型细胞出现在上皮的上半层,同时核质比非整倍性增长。一些CINll/111病变进一步发展为浸润癌。专心-专注-专业