以系统生物信息学促进中医药特色健康管理的发展(共8页).doc

精选优质文档-倾情为你奉上以系统生物信息学促进中医药特色健康管理的发展惠恒集团深圳市天信生物科技有限公司 赵 红【摘要】由于中医药在我国健康管理中的广泛社会应用，构成了独具中国特色的健康管理学科及相关产业。本文分析了我国健康管理发展中引入基于系统生物信息学进行研发技术的必要性和可能性，并列举了目前的初步应用现状。【关键词】健康管理；亚健康；知识发现；系统生物信息学；中医证候1 知识发现随着我国健康管理产业的发展，信息科技在健康管理中应用日益广泛和深入，如制定相应的产业信息技术标准1及在体检中心及健康管理一体化的运作中全面系统加强信息化，即设计及实施体检数据管理及网上评估干预系统等2。加之健康管理强调的是亚健康预防及慢性非传染性疾病危险因素的管理和控制，与我国中医药传统的“治未病”思想不谋而合，因此中国特色的健康管理学科建设及产业发展要充分倚仗及发挥中医药学这一优势。对具有中国特色的健康管理有重要指导意义的亚健康中医临床指南中对亚健康的常见临床表现分类与中医辩证及以中医理论为指导进行辩证调摄作了明确阐述，为亚健康状态的中医辩证与分类，及中医药干预效果评价全面建立相应的亚健康基础数据库及数据管理共性技术的研究奠定了基础，为突出中医药特色，面向社区人群的亚健康状态监测与研究网络准备了条件3。然而基于以上的信息化环境的逐渐成熟，随着我国健康管理领域计算机应用及互联网日益普及，“丰富的数据与贫乏的知识”的矛盾也日渐突出。健康管理的从业人员急切期望从每天获取的以惊人的速度增长堆积的数据中得到自己想要的答案，这些答案不可能从进口的“舶来品”中直接找到，只能从我们每天进行的中医药特色的健康管理实践中将数据信息转化为知识，因而知识发现这一数据挖掘工具应呼唤而出。知识发现是从数据集中识别出有效的、新颖的、潜在有用的，以及最终可理解，并经数量化（离散或连续）后可传播的模式的过程，即数据库知识发现KDD(knowledge discovery in data bases )。2 系统生物信息学21系统生物信息学的引入系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为的新兴学科4。据美国国家卫生研究院（NIH）的定义，计算生物学是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术，用于生物学研究的一门学科5。生物信息学即是在生命科学领域从数据库中通过对生物信息进行储存、检索和分析发现生物模式（biological pattern ）的科学6。由于其依据的是基因和蛋白质数据库，所以方法论的出发点是微观还原论。二十一世纪后期发展起来了用宏观系统理论和方法来研究生命科学，包括系统论、非线性理论和控制论等；以及在后基因组时代，相继出现的功能基因组学使得生命科学界愈发认识到仅依靠还原论研究方法及其技术平台的局限性。在系统生物学的框架下，为提供生命现象在生理与病理状态下宏观与微观的统一依据，有必要基于生物信息学和计算生物学理论基础研发数据处理算法及软件以转化相应的生命检测信息成为有意义的知识，因此系统生物信息学即此应运而生。22 引入系统生物信息学以实现中医药的“证”量化221 必要性及可行性正像当今西方生命科学通过生物信息学所正在攀登的个体化微观还原论实现手段基因分型(genotyping)和蛋白质分型（protein-typing）一样，中医药学早已在其发展历程中就以宏观系统论通过“望、闻、向、切”的四诊手段实现了对“证”这一个体化的本征生物模式的观测和系统生物学的表型模式分类并沿用至今。遗憾之处在于四诊手段难于客观量化而导致了对“证”这一至关重要的生物表型模式的属性信息难于进行统一地规范，科学地检测、储存、检索和分析；因而 “证”概念的量化须要借助一组本征的数量属性来表达，所以事先确定一组观察数量指标应是证本质研究的先导。由于中医药学的方法论本质是系统论，所以“证”本征属性应由系统生物信息学的观点出发选取。如若延袭目前成本尚较高的采用微观取样系统如基因芯片及蛋白质芯片的传统生物信息学研究方法及技术平台，势必使系统生物信息学的大规模社会应用遭遇一定阻碍；因此对于系统生物信息学而言由生物信息的样本获取开始就应采用系统论的宏观生物信息如经络信息和生存质量/症状等而非传统生物信息学的由还原论出发的基因决定论。以下的实测数据及其处理结果分析初步证实了采用系统论的宏观生物信息如经络信息和生存质量/症状（二诊合参）作为“证”的本征属性的可行性。，222 以经络和生存质量/症状信息的二诊合参量化“证”的科学基础基于中医界已知的症状病机（证素）证名辨证体系7,见下图1图1 笔者所领导的研究组根据包含主次要症状、经络数据及病机（证素）的1735临床病例，构建神经网络模型，进行有示教的机器学习；分两种情况进行了模型的对比分析，其一为只考虑症状对证素的预测作用，另一为在症状的基础上再引入经络数据来对证素进行预测。结果证明把经络数据引入模型可以较明显地提高模型预测的准确率，详见如下图2所示。图2对模型引入和不引入经络数据两种情况下的测中率统计差异显著性分析组别 样本证素数量 均值 标准差 -不考虑经络 ( 只含症状) 4 0.9478 0.0187 考虑经络 (症状 + 经络) 4 0.9945 0.0064 假设检验原假设: Mean 1 = Mean 2备择假设: Mean 1 = Mean 2组间差异 t 统计量 Df Pr > t-相等 -4.721 6 0.0033不等 -4.721 3.68 0.0112由上表Pr(检验水准) <0.05，故拒绝原来假设即两种情况下的测中率相等，而认为在引入和不引入经络数据两种情况下的模型的测中率是存在显著统计差异。由上述经络数据在证素预测中的应用的实验结论可以看出包含经络与症状的连续及离散量化信息构成的二诊合参有希望代替目前尚难以系统量化的“望闻问切”四诊于中医辨证过程。以上的实验结论不可以视为偶然的，因为基于国内外电生理学实验发现如经穴处存在Ca，Fe元素及Ca离子的富聚以及关于经络循经传导线上及经穴点有关線粒三磷（ATP）较多的细胞集聚等实证结果8-16，而Ca离子作为细胞间质中第一及第二信使并参与细胞生长发育重要过程与ATP一样在人体生命过程中扮演着重要的角色；因此经络测量可能成为采集生命科学信息的重要手段，加之症状从来就被中医认为是四诊中最为重要的信息。2.2.3 以生物信息学的计算生物学平台处理“证”相关信息以上作为“证”量化的基本属性即经络和生存质量/症状信息不外乎是以连续及离散两类形式所表达的数据，而日新月异在长足进展的生物信息学的计算生物学平台正可以提供丰富系统的算法手段6来处理这些数据。在循证中医药临床研究17的框架下所观察和积累的中医药特色的健康管理数据将可籍上述基于系统生物信息学的知识发现技术而最终挖掘出可理解，并经数量化（离散或连续）后可经互联网远程传播的知识促进我国健康管理的发展。因此，以系统生物信息学这一“他山之石”攻取“证”的量化这块玉通过中医药的信息化达致其现代化而实现对中医药特色的健康管理的可靠支持及促进是极有必要，又具可能的切实举措。3 系统生物信息学在中医药特色的健康管理中的初步应用31健康信息的获取如上所述，通过系统生物信息学的采样手段获取人体的健康信息可以宏观无创地进行，加之像经络这样相对经济易普及应用健康信息又可以通过智能传感器的原理以知识发现的手段建立起与血生化指标的关联，如以经络检测无创获取血糖值18等。笔者所领导的研究组运用多种机器学习算法来建立一个可以无创检测人体血液内微量元素（含铅、锌、铜、铁、钙、锰、镁、硒共8种）是否异常的自学习动态优化模型。通过建立经络检测的人体某些主要穴位的皮肤表面电阻与人体内主要微量元素的相关性来准确判断体内微量元素是否异常，基于该模型所构成的便携系统可进行无创体内微量元素健康普查。如下所示，该系统已在实际试用中通过血液检测比对初步证实对某些主要微量元素已具有较高的判断准确率，并可期望随采集数据的积累而不断提高其准确及可应用性，现例举如下一些预测结果。<A> 预测锌元素（Zn）初步情况混淆矩阵（目标变量Zn值为二元变量，Zn值为1表示正常，0表示异常） 实际 预测 |0 |1 | 总计 -+-+-+ 0 | 16 | 0 | 16 | 20.51 | 0 | 20.51 | 100 | 0 | | 100 | 0 | -+-+-+ 1 | 0 | 62 | 62 | 0 | 79.49 | 79.49 | 0 | 100 | | 0 | 100 | -+-+-+ 总计 16 62 78 20.51 79.49 100.00 由此可知，利用所建立的模型在78个案例的测试数据集上的预测准确率达到100%，情况非常理想。<B> 预测铅Pb>元素初步情况铅元素模型混淆矩阵（目标变量Pb值为二元变量，Pb值为1表示正常，0表示异常） 实际 预测 |0 |1 | 总计 -+-+-+ 0 | 7 | 1 | 8 | 8.97 | 1.28 | 10.26 | 87.50 | 12.50 | | 53.85 | 1.54 | -+-+-+ 1 | 6 | 64 | 70 | 7.69 | 82.05 | 89.74 | 8.57 | 91.43 | | 46.15 | 98.46 | -+-+-+ 总计 13 65 78 16.67 83.33 100.00 由该混淆矩阵知在与上相同的测试集下， Pb元素的模型预测值和实际值的一致程度达到（7+64）/78=91.0%。模型对异常值的预报精度达到87.5%，其原因是Pb元素目前采集的作为训练数据的异常值尚不够多；与此对比的Fe元素的模型预测值和实际值的一致程度达到（4+74）/78=100.0%，原数据集中总共有4个异常值，通过模型预报后仍全部为异常值,因Fe元素目前采集到足够多的作为训练数据的异常值等。32无创健康评估模型的建立健康评估是健康管理过程中根据健康信息而提供个体化亚健康干预手段所不可缺少的重要环节。基于系统生物信息学的采样准则, 笔者所领导的研究组通过宏观检测人体的整体系统变量，凭籍严格的基于流行病学的前瞻性模型为示教标准，而开发出研制周期较短，较为经济且易于推广应用的无创型健康评估模型的交叉综合通用建立方法。通过例举以国人缺血性心血管病发病危险评估模型作为示教标准对照，建立了相应的无创人体经络检测评估模型，模型的外推预报结果初步显示了此方法的应用可行性19。上述健康信息的获取及无创型健康评估模型的建立机制均初步揭示了经络信息这一源于传统中医的宏观系统参数与常规西医的血生化数值的关联，因而可能为基于系统生物学“宏微并举”的中西医药汇聚带来机遇20。33 依据个体化分型原则（“辩证施治”）实施亚健康干预331 非处方中成药自选系统笔者所领导的研究组近期与中医药专家合作推出了基于症状病机（证素）证方剂模型的非处方中成药自选系统。根据临床案例、国家公布的有关中药临床研究的指导原则及最新在册的非处方（OTC）中成药全部信息，本系统采用机器学习方法开发出症状病机（证素）证模型，进一步结合证方效原则推出非处方中成药自选系统。通过数据库知识发现（KDD）过程提供了纯粹基于中医药机理而非单纯名目检索的唯一专业搜索引擎。此系统包含国家所有最新公布在册的3406种非处方中成药，患者在用户界面上通过直接点击自身感受症状群即可较准确地搜索选定适用的非处方中成药，并可以此作为依据个体化分型（“辨证”）而实施亚健康干预（“施治”）的有效手段，具有显著的准确、直捷及快速的优点。此项目目前已通过国家级专家论证，必将具有较好的应用前景并为创造性地以信息化促进我国中医药及相关健康产业的现代化及国际化提供了一个比较成功的实际范例。332 以经络与症状量化信息构成的二诊合参统一规范中医药亚健康干预方案由上2.2.2所述知包含经络与症状的连续及离散量化信息构成的二诊合参有希望代替目前尚难以系统量化的“望闻问切”四诊于中医辨证过程。事实上根据药证相应原则的药效检验而获得的分型及干预数据集合（即所记录的某一资深中医的成功的临床辨证分型施治医案）与笔者利用二诊合参及KDD技术以上述中医专家的同一临床医案作示教所建立的辨证施治亚健康干预方案知识库的外推分型无显著统计区别21。由此构成的中医药亚健康干预专家系统就有可能使中医药亚健康干预的科研成果及经验具有可比性和重复性, 而得以更好地推广。4 结论综上所述，由系统生物学的采样系统与生物信息学的计算平台所构成的系统生物信息学能够通过知识发现的有效途径促进我国具有中医药优势的健康管理的发展。参考文献1白胜西，制定健康检测技术信息标准的构想信息技术标准在健康产业的作用，第十届中国健康产业发展（深圳）论坛论文集：33-432韩谷鸣，体检中心健康管理一体化，第十届中国健康产业发展（深圳）论坛文集，2007，72-773何丽云，刘保延，亚健康的研究展望，亚健康学，北京：中国中医药出版社：4系统生物学：21世纪的生物学，中国医药报，2007.1.11B65岳阳，构建计算生物学平台促进新药开发，中国医药报，2007.1.11 B66Baldi,S.Brunar,Bioinformatics-the machine learning approach,the MIT press,1999:1-357 朱文锋 晏峻峰. 证素辨证新体系的内容及科学意义. 医学与哲学 2005;26(1):698 Guo Y, Xu T,Chen J, Zhang C, Jiang P.The study on calcium ion concentration specificity in meridian and acupuncture point in rabbit.Chinese Chen Tzu Yen Chiu 1991;16:66-89 Miao W ,Guo Y, Zhang Y, Xu T, Zhang C.The influence of changing the Ca2+ concentrantion of the point quze(PC3)on the curative 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