环境与健康期末复习题【2011年12月】(共19页).doc

精选优质文档-倾情为你奉上一、环境与健康 1、在地球演变过程中，造成地质化学条件区域性差异，人类不能适应而引起：、公害病、慢性疾病、健康损害、急、慢性中毒、地方病2、一般所说环境因素是指：、地质性、化学性、生物性、化学性、物理性、地理性、生物性、物理性、化学性、化学性、地理性、地质性、物理性、生物性、地质性3、生物之间进行物质和能量的传递主要是通过：、水、空气、土壤、食物链、以上都不是4、地方性甲状腺肿发病的主要原因是：、缺碘、促甲状腺肿物质、高硬度水、氟化物过高、以上都不是5、痛痛病主要是由于长期食用下列哪一种食物而引起的？、含镉水、含镉麦、含镉米、动物肉、禽类6、地方性氟中毒的发生是由于：、磷肥厂氟化氢污染大气、长期饮用含氟量高的地下水、饮茶过多、水质净化过程加氟处理、粮食中含氟量高7、反对向自来水投加氟化物以降低儿童龋齿发病率的最充分的理由是：、当地食物含氟量高，总摄氟量加大，有增加斑釉齿发病率的危险、氟是毒物，饮自来水的人普遍蒙受其害、氟投加量难以准确控制，有过量的危险、不经济、氟摄入量过低不是龋齿发病的唯一原因8、生态平衡是指：、自然环境中各种因素之间的平衡、外界环境中各种因素与人体之间的动态平衡、人体内各种物质的平衡、人体之间所进行的物质交换的平衡、以上都不是9、环境污染是指：、改变环境组成，质量恶化，破坏生态系统，对人群造成危害、污染物进入环境后，影响环境的自净能力，使环境恶化、污染物在环境中造成地区间化学因素的差异，人体难以适应、污染物能在食物中蓄积，而影响人体健康、污染物在生物之间传递，并在生物体内富集，从而影响人体健康10、生物半减期是：、进入体内的毒物，通过代谢，排出体外的时间、进入体内的毒物，通过代谢和排出，在体内浓度减低一半所需的时间、进入体内的毒物，在体内蓄积，达到有害浓度所需时间、毒物进入体内，产生有害作用所需的最少时间、毒物使动物的一半出现某种效应所需的时间11、环境污染的主要来源中，生产性污染是指：、生活废水、污灌、工业废水、生活废水、工业废水、工业废水、废气、废渣、汽车尾气及噪声12、一般来说，生活“三废”指的是：、垃圾、病人排泄物、生活污水、生活污水、病人排泄物、粪尿、传染病患者使用品，生活污水、垃圾、生活污水、粪尿、垃圾、传染病患者使用的物品、病人排泄物、生活污水13、指出下列各病哪一种是慢性甲基汞中毒？、痛痛病、水俣病、氟病、软骨病、黑脚病14、氟的毒作用有：破坏钙、磷代谢对牙齿作用抑制酶活性促进肉芽组织生长15、光化学氧化剂引起人体的反应最主要的是：、哮喘、眼、呼吸道粘膜刺激、鼻、咽的刺激、刺激性干咳、呼吸困难16、造成空气污染的最主要因素是：、污染源的性质、污染源的规模、进入空气中污染物量、地理环境及气象、社会因素17、在预防儿童佝偻病时下列哪一措施最佳？、服用维生素、接受太阳紫外线照射及服用维生素、冬季多进行户外活动、服用维生素、服用维生素和接受太阳紫外线照射18、大气中的臭氧层能保护地球上的生物免受某些射线的损害，主要是因为臭氧层能吸收太阳层中的：、长波紫外线、短波紫外线、红外线、可见光、远红外线19、二次污染物是指：、直接从污染源排入环境中的污染物、与一次污染物理化性状相同的污染物、毒性比一次污染物低的污染物、空气中存在的所有污染物、以上都不是20、引起的“慢性阻塞性呼吸道疾病”是指：、支气管炎、肺水肿和尘肺的总称、慢性肺纤维性变、支气管炎、肺水肿的总称、慢性肺纤维性变，支气管哮喘、肺水肿的总称、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿的总称、以上都不是21、室内空气污染的主要污染来源是：、生活炉灶、室外空气渗入、墙壁建筑材料中放射性物质、地面尘土、微生物22、常见的空气污染物是：、氮氧化物、碳氮化物飘尘223、介水传染病流行的特性是：、流行呈爆发型，患者饮用同一水源的水，采取消除污染的措施后，崐流行即可控制、流行缓慢，集体发病，采取消除污染措施后，病人逐渐减少、突然发病，临床表现相同，采取措施后，发病停止、突然发病，多表现胃肠道症状，采取措施后，发病停止、以上都不是24、饮水要求在流行病学上安全，是为了确保不发生：、传染病、介水传染病、肠寄生虫病、霍乱、介水病25、生活饮用水水质标准中规定细菌总数每水中不超过：、个、个、个、个、个 二、外源性化学物质的致癌作用第一节 基本概念 致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carci-nogen)。在毒理学中，“癌”的概念广泛，包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉瘤）及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物，而且，良性肿瘤有恶变的可能。 随着体细胞突变致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。在最早提出这个中文名词时，许多人认为并不准确，称“癌相关基因”更合适。不过现在这个概念已被大家接受，因此，本教材亦称作“癌基因”。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因 (proto-oncogene，c-onc)。在正常细胞中c-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。随着相关研究报告的增多，“癌基因”和“原癌基因”这两个名词区分并不严格。随着对癌基因研究的深入，发现肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外，还涉及另一类基因，即肿瘤抑制基因（tumorsuppressor gene或onco-suppressor gene），或称抗癌基因（antioncogene），肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和肿瘤抑制基因的改变。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因（Rb-1）。还有一些基因，如 P53（现在文献中也写作“P53”）也可能是肿瘤抑制基因。值得注意的是 P53如发生突变，则成为癌基因并具有使细胞获得无限生长的能力，与src有互补作用。 第二节 致癌物的分类 化学致癌物种类繁多，因此分类方法也各异。根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为直接致癌物和间接致癌物。有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活性，称为直接致癌物(direct acting carcinogen)；而大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性，称为间接致癌物(indirect acting carcinogen)，在其活化前称为前致癌物(procarcinogen)，经过代谢活化后的产物称为终致癌物(ultimate carcinogen)，在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物(proximate carcinogen）。国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学物分为四类：1类，对人致癌性证据充分；2类，A组对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分，B组人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分；3类，现有证据未能对人类致癌性进行分级评价；4类，对人可能是非致癌物。自1981年起， Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特点提出致癌物的分类表，以后又多次修改该表。现在认为致癌物可分为三大类 。 1、遗传毒性致癌物 大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。 (1)直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数是合成的有机物，包括有：内酯类（如-丙烯内酯，丙烷磺内酯和a,-不饱和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂，以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。 (2)间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有：多环或杂环芳烃如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香胺（如2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(乌拉坦，亦称脲烷)致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种，取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1，故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高，能有效地解毒。一些毒菌的产物，如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。 （3）无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。 2、非遗传毒性致癌物 指根据目前的试验证明不能与DNA发生反应的致癌物。 （1）促癌剂 虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。 TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD是肝癌促进剂。 值得注意地是, 可能是由于对代谢酶的诱导作用，解毒过程特别是结合反应增强，有些促癌剂当与启动剂同时摄入时, 则可能减少肿瘤发生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但发现它们起助癌剂的作用。 （2）细胞毒物 最老的理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。其确切机理尚不清楚，但可能涉及机体对环境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与细胞毒性作用有关。 氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌，初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。 在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。 （3）激素 40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。雌激素的致癌机理尚不清楚，但很可能与促癌作用有关；一般认为需要长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏感器官中诱发肿瘤。 孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。其机理相当复杂。 （4）免疫抑制剂 免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高。 （5）固态物质 啮齿动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。其化学成分并不重要，只要是薄片，即使是金属也和各种塑料同样可导致肿瘤形成。关键是大小和形状，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比无孔的效果差。其作用机理可能是固态物质可对上皮成纤维细胞增殖提供基底。石棉和其他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。 （6）过氧化物酶体增生剂 具有使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可诱发肝肿瘤。已发现的过氧化物酶体增生剂有, 降血脂药物安妥明(对氯苯氧异丁酸乙酯 Clofribate)、降脂异丙酯(fenofibrate)、 gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑剂二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有机溶剂1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯对肝肿瘤有促进作用，但不能以促癌作用来概括这类物质的致癌机理。目前认为，肝过氧化物酶体及H202增多，可导致活性氧增多，发生信号转导作用，造成 DNA损伤并启动致癌过程。 3、暂未确定遗传毒性的致癌物 前已述及某些卤代烃类为遗传毒性致癌剂，另一些为促癌剂。还有一些则致癌方式尚未完全阐明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。这些物质在致突变试验中为阴性或可疑，体内和体外研究又未显示出能转化为活性亲电子性代谢产物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺类都有致癌性。靶器官是甲状腺，有时可为肝脏。噻吡二胺(methapyrine)这种抗组织胺药物曾在美国广泛用作催眠药，后来发现能诱发大鼠肝癌。 此外，有些学者和研究机构还将致癌物分为确认致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潜在致癌物(potential carcinogen)。此外还有按化学结构分类，如烷化类、多环芳烃类、亚硝胺类、植物毒素类和金属类等。第三节 环境有害因素的致癌过程 一、化学致癌物的特征 多数致癌物具有遗传毒性，它们有一共同的特点，即皆为亲电子剂(electrophilic reagent)，即分子结构中有正碳原子等亲电子基团的一类化合物。而细胞中的大分子化合物都具有亲核基团(nucleophilic group)，即富含电子的部位，易与细胞大分子的亲核中心共价结合。DNA、RNA和蛋白质等大分子化合物的亲核基团就是致癌物的结合位置。 二、其它致癌因素的特点除外源化学物外其它致癌的因素也有许多，有物理因素，如辐射、创伤等；生物因素如病毒等。目前已证实有许多环境有害因素与肿瘤有关。 1、物理因素 括包电离辐射、紫外线、热辐射、异物（纤维状异物），此外，慢性刺激与创伤亦可能与促癌有关。 （1）电离辐射 指X、射线、和带亚原子微粒(粒子、质子、中子或粒子)辐射。大量实验证明，长期接触放射性同位素的人，其皮肤癌或白血病的发病率显著高于常人。其它如甲状腺癌、肺癌和乳腺癌也非常高。辐射的致癌机理目前还未取得一致意见，有人认为是直接损伤了DNA螺旋，使其解螺旋或使单链、双链断裂影响复制，造成突变，亦有认为是基因表达失调，还有认为是辐射只是活化了致癌病毒或化学物所致。 （2）紫外线 动物试验或临床观察证实，紫外线可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。其作用机理可能是细胞内DNA吸收了光子，使相邻两个胸腺嘧啶形成二聚体，防碍了DNA的复制，故发生突变。 （3）热辐射 我国西部地区居民“炕癌”发病率很高，可能与当地居民冬季常用火炕取暖，对臀部皮肤长期进行热辐射所致，有人将皮肤烧伤后进行干蒸馏，发现有致癌物多环碳氢化合物，说明热辐射与癌变有关。 （4）纤维状异物 与致癌有关的主要是石棉纤维，易引起肺癌或胸膜间皮瘤。其机械刺激作用占重要地位，但有人已证明，它也可以释放二氧化硅发挥毒性作用，因此不能完全排除其化学作用。 （5）慢性刺激 肿瘤在细胞增生的基础上发生, 而慢性刺激可促进细胞增生, 在溃疡、炎症、结石的基础上常会发生癌变，致癌机理可能与此有关 。 （6）创伤 许多癌变如脑瘤、骨肉瘤常述有创伤史。有些学者也证明，小鼠子宫人工创伤后可促进化学致癌物的致癌作用。但对单独局部创伤不能致癌的情况来看，其只能起促癌作用。 （7）其它 近年电磁辐射损伤问题颇受重视。有人认为，长期接触电磁辐射如微波、次声等也可促进肿瘤发生率增高。 2、生物因素 （1）病毒 自1908年Ellerman 和Bang证明鸡的白血病由无细胞滤液诱发的事实后，近百年来，病毒致瘤的研究已成为一个十分活跃的领域。目前，已知动物肿瘤病毒有1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒的致癌机理是病毒进入宿主后，其DNA整合到细胞DNA中去，导致细胞恶性转化。但如何使细胞转化尚未明确，有人认为可能是使细胞遗传性状发生改变，使细胞代谢和调节功能紊乱所致，亦有人认为病毒基因靠近与细胞生长分化有关键作用的基因，启动细胞的恶性转化。近年有人认为病毒DNA的编码产物-转化蛋白可与细胞膜或其核DNA结合，改变细胞调节从而导致转化。而RNA病毒，则通过逆转录合成DNA并将其整合到细胞DNA上去，在通过上述过程使细胞恶性转化。人类肿瘤的病毒的研究也有了很大发展，近年，人们发现了人类T细胞白血病/淋巴瘤的相关病毒-T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV），它属于RNA病毒，是唯一从人体肿瘤中分离RNA病毒。这可能成为人们研究RNA肿瘤病毒的一个突破口。 （2）寄生虫 在我国的日本血吸虫病流行地区有10.8-16.9%的结肠癌患者同时伴有血吸虫病，并在这些结肠癌组织中发现了陈旧血吸虫卵，附近粘膜有时发现有息肉。其机理可能是虫体和虫卵的生物作用，或是其分泌物的化学作用，亦或是两者协同，目前尚待进一步研究。 三、致癌作用的某些生物学特征 1、致癌作用依赖于剂量 大剂量的致癌因素可增加肿瘤发生，缩短潜伏期。肿瘤的产生取决于化学致癌物和环境有害因素的总剂量。动物同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同或相加作用，但也可能起拮抗作用。 2、致癌作用的表达需要时间 无论致癌因素或的剂量和性质如何，在肿瘤形成前，总有一个最低限度的潜伏期。在细胞恶变以前，细胞存在着多阶段的癌前期变化，也需要一定时间才能恶变。 3、致癌作用的癌变细胞传代 多数化学诱变剂能与DNA等大分子共价结合。人和动物的肿瘤常起源于单个细胞(单克隆)。暴露于小剂量化学致癌物的细胞，经过数代相传，仍存在着恶性变的的危险。 4、致癌物可被非致癌因子所修饰 有些物质可通过改变化学致癌物的摄入、分布、代谢或通过靶组织的敏感性，增强致癌作用。促癌物能加速肿瘤前期的进程，诱导恶性表型的表达，并可使致癌物所改变的细胞克隆扩增。同样，抗癌物能在细胞癌变的不同阶段抑制致癌作用。营养因素可改变酶对致癌物的活化或解毒的有效性等。5、细胞增生是细胞癌变过程的重要阶段 细胞暴露于环境致癌因素，逐渐发生增生性变化，使细胞恶性转化变得持久并可遗传。增生的组织和细胞对致癌物比较敏感，若能抑制癌变过程中的增生性变化，或是诱导细胞凋亡，也能阻止肿瘤形成。三、环境有害因素致畸作用 生殖发育是哺乳动物衍繁种族的正常生理过程，其中包括生殖细胞(即精子和卵细胞)发生、卵细胞受精、着床(imbed，或称植入implantation)、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(organogenesis）、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程(reproduction)。外源化学物或其它环镜因素与机体接触后，可干扰生殖发育任何环节，并造成损害作用。外源化学物对生殖发育的影响：生殖发育过程较为敏感，对生殖发育过程影响的范围广泛和深远。近年来随着毒理学和生命科学的深入发展，外源化学物对生殖发育损害作用的研究又进一步分为两个方面：对生殖过程的影响，即生殖毒性(reproductive toxicity)的探讨，对发育过程的影响, 即发育毒性(developmental toxicity)研究。两个方面都逐渐发展成为毒理学的分支科学；前者称为生殖毒理学(reproductive toxicology)，后者称为发育毒理学(developmental toxicology）。 生殖毒理学主要涉及外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。发育毒理学主要研究环境有害因素对胚胎发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验。其中主要为致畸试验。文献中也有人将生殖毒性以及生殖毒理学和发育毒性以及发育毒理学统称为繁殖毒性和繁殖毒理学。本章将对发育毒性着重进行讨论。第一节 基本概念 、发育毒性 某些化合物可具有干扰胚胎的发育过程，影响正常的发育作用，即发育毒性。发育毒性的具体表现可分为：1、生长迟缓(growth retardation)，即胚胎的发育过程在有害环境因素影响下，较正常的发育过程缓慢。2、致畸作用(teratogenicity)，由于外源化学物的干扰，胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。3、功能不全和异常，即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。大多在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。4、胚胎致死作用(embryolethality)，某些外源化学物在一定的剂量范围内、可在胚胎发育期间对胚胎具有损害作用，并使其死亡。具体表现为自然流产或死产，死胎率增加。在一般情况下，引起胚胎死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用的剂量，但高于致畸作用的剂量。以上四种发育毒性的具体表现并非一定在一种外源化学物作用下同时出现，有时只出现其中的一种或一部分。此外有些外源化学物通过胎盘与发育中的胚胎接触还可引起子代肿瘤发生率增高。 致畸作用在外源化学物发育毒性具体表现中，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程，具有重要的毒理学意义，有些文献中，将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的狭义概念。发育毒性以及致畸作用是有害环境因素对机体损害作用的一种表现。 二、畸形、畸胎和致畸物 器官形态结构的异常称为畸形（malformation）。胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构异常称为先天畸形（congenital malformation）畸形的胚胎，称为畸胎（terate）。凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物（teratogen）或致畸原。评定外源化学物是否具有致畸作用的试验，称为致畸试验。 三、胚胎毒性作用 胚胎毒性作用（embryotoxicity）一般公认的概念系指外源化学物引起胎仔生长发育迟缓和功能陷缺不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。文献中也有将生长发育迟缓、功能缺陷不全和胚胎致死统称为胚胎毒性者；并有将外源化学物引起的胎仔形态结构异常，即致畸作用称为胚胎毒性者。 四、母体毒性作用 母体毒性（matermal toxicity）作用是指有害环境因素在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用，具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状，直至死亡。进一步的概念，可分为轻度和严重母体中毒。轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降、正常增长受到抑制，被抑制的程度不超过接触受试物对照组动物的10%。肝重可略有增加，但生殖机能正常。严重者可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸窘迫、生育机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。 由于有害环境因素的致畸作用和母体毒性作用部分与受孕母体有关，而且往往二者同时出现，所以应该特别重视母体毒性作用与致畸作用的关系。母体毒性与致畸作用的关系有下列几种情况： 1、具有致畸作用,但无母体毒性出现,此种受试物致畸作用往往较强，应予特别注意。 2、出现致畸作用的同时也表现出母体毒性。此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系。 3、不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态，以致对胚胎具有非特异性的影响，并造成畸形。 4、仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 5、在一定剂量下，既不出现母体毒性，也未见致畸作用。此种情况较为复杂，在实际工作中应特别认真对待。在未表现致畸作用情况下，是否具有母体毒性极为重要。实际有两种可能；一种是受试初确实不具有致畸作用，而且也不具有母体毒性；另一种情况是动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂量，即致畸阈剂量，并非真正不具有致畸作用。严格的概念，在一定剂量下，能引起母体毒性作用，但未观察到致畸作用，才可以认为不具致畸作用。母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量为低。 五、畸形与变异 在胚胎出现的器官形态结构异常，有些对子代机体的生命存在威胁，例如露脑、无脑等可以称为严重畸形(major malformation）。另外，有些对生命并无危害如唇裂、缺趾等，可称为轻度畸形(minor malformation）。与畸形可能同时出现的还有变异。机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代或子代的个体之间，有时出现较大差异的现象，即为变异(variation)。一般认为, 某些变异并不影响正常生理功能，更不危及生命。变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。第二节 致畸作用的机理 有很多因素可以诱发畸形，例如辐射能和某些病毒感染都具有致畸作用，但主要是化学因素，即某些外源化学物。人类对外源化学物致畸作用的认识和研究，虽然已有30年以上历史。但关于其确切机理尚待阐明，未能形成系统化理论。 一、先天畸形的发生方式 受精卵中含有构件个体的全部信息，发育涉及储存在DNA内遗传信息的逐步表达，由此产生各种细胞、组织的分化，各具不同的代谢、形态结构和功能。这一过程由许多不同的调节机制控制，同时也受环境因素以及邻近组织诱导作用的影响。这一过程都是很严格地进行的，若其中一个环节受到干扰，均可导致畸形。有学者把发生畸形方式归纳如下： 1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。 2、发育不全(hypoplasia) 这种畸形常在名词前冠以“小”字，如小头、小眼等。此外，亦有软骨发育不全等。 3、发育受阻 某器官或结构发育至半途时受阻而停止，可分为四类： 不合并(non-fusion）；不分裂(non-division），如动脉干永存；抑制迁移(sup-pressed migration）；暂时性结构的保存(persistence of transitory structure），如肛门闭锁、憩室等。 4、相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂，如分裂输尿管。 5、生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 6、错位（misplacement） 如内脏错位等。 7、错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 8、不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 9、返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。 二、畸形的引发机制 关于其确切机理尚待阐明，尚未能系统化，现归纳如下： 1、基因突变和染色体畸变，有些外来出合物作用于生殖细胞或体细胞，都可诱发基因突变和染色体畸变，以致DNA的结构和功能受损，造成胚胎正常发有障碍，出现畸形,并具有遗传性。特别是在常规的致畸试验中，胚胎与受试物接触，已进入器官发生期。仅只能作用于体细胞，与生殖细胞无关。 但对此也有不同的意见。有人观察到发生染色体畸变的细胞，与透过胎盘的外源化学物接触后，一般24h内已消失。即使存在稳定的畸变，如小缺失(small deletion)、倒位(inversion)、和相互易位（reciprocal translocation）等，经过几个细胞分裂周期也不再存在，所以认为染色体畸变或突变可能并非致畸的直接原因。可能是由于外源化学物对胚胎组织中DNA损害引起的DNA合成减少。 2、核酸复制转录及细胞有丝分裂过程受到干扰，也可引起畸变。 3、细胞内必需的能量和前体物(precursor)供应不足或代谢过程受到干扰。母体中维生素和无机盐营养失调、低血糖、缺氧等都可造成畸形。由于胚胎组织增值速度极快，在短时间内需要消耗大量代谢能量，当能量代谢环节，例如三羧酸循环受到破坏和外源化学物对生物合成前体物呈现竞争性抑制，也可造成畸形。 4、在细胞分化增值过程中，一些重要酶类的抑制或破坏，将影响胚胎正常发育过程，并引起畸形，例如核糖核酸酶、DNA聚合酶、碳酸苷酶等。 5、在细胞膜正常结构以及渗透性等生物物理性质改变的情况下，也可出现畸形。 近年来, 随着生命科学的进展, 对致畸机理认识逐渐深入,虽然尚未能系统全面阐明，但可能更为概括和深入。有人将致畸作用机理，归纳为下列四个方面： 1、致畸物的细胞毒性作用 由于致畸物对细胞复制、转录和翻译或细胞分裂等过程的干扰，影响细胞的增殖，即表现出细胞毒性作用，引起某些组织细胞死亡，因此, 在出生时形成畸形。如果接触致畸物的剂量较低,也可引起细胞死亡，但速度及数量可被存活细胞的增殖所补偿，因此出生时未能形成畸形。若致畸物剂量较高，在短期内造成大量细胞死亡，胚胎出现无法代偿的严重损伤，则表现出胚胎致死作用。只有接触超过致畸阈剂量一定范围的胚胎，细胞增殖速度才降低。不能对受损组织进补偿，但并不危及生命，所以出生时有畸形出现。在某些情况下，同一剂量外源化学物的损害作用，在各窝之间或每窝幼仔之间，同时出现胚胎致死和致畸作用。可能是由于外源化学物在不同胚胎体内生物转运和代谢情况不同；不同窝内或同一窝内，不同胚胎发育阶段存在一定差异结果。 2、细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受到干扰 此种机理与上述细胞毒性作用引起坏死机理不同。例如, 除草醚(nitrofen)其立体结构与甲状腺激素相似,可引起心脏、隔、肾畸形和肺发育不全，其作用机理主要是干扰甲状腺激素功能。除草醚在母体及胚胎体内代谢产物为4-羟基-2，5-二氯-4-氨基二苯基醚（4-hydroxy-2，5-dichloro-4-aminodiphenyl ether），此种代谢物具有甲状腺激素T3的活性,T3不能透过胎盘,但此种代谢物能透过胎盘，以致引起胚胎早熟以及心脏等畸形。 3、母体及胎盘稳态的干扰 母体必需的某种营养素,例如维生素A和叶酸的缺乏，某些重要营养素的拮抗物的作用(例如EDTA，为某些微量元素的拮抗物）、母体营养失调(例如蛋白质和热能供给不足)、营养素由母体至胚胎的转运受阻、子宫和胎盘血液循环障碍包括高血压症和接触5羟色胺、麦角胺、肾上腺素等作用于血管的化学物都可破坏母体及胎盘稳态，造成畸形，甚至胚胎死亡和生长迟缓。 4、非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机理之一 此机理主要与生长迟缓和胚胎死亡有关，不涉及畸形作用。此种非特异性细胞毒性作用的特点是对全部胚胎组织细胞基本生命现象的干扰。一旦细胞内能量代谢的降低超过一定程度全部组织将受到损害，并引起胚胎全面生长迟缓，甚至胚胎死亡；不存在靶部位或靶组织。也不可能有部分组织受损与畸形幼仔出生。四、大气卫生卫生学意义臭氧层 约在2535km处，厚度约为20km，能吸收短波紫外线。太阳辐射中波长小于290nm的射线被臭氧层吸收，不能到达地球表面，避免了宇宙射线、短波紫外线等有害射线对地球表面生物的杀伤作用。紫外线紫外线C（波长200275nm）具有极强的杀菌作用，但对正常细胞的损伤也是严重的。紫外线B（275320nm）有部分能到达地表，对机体有抗佝偻病作用和红斑作用，并能提高机体免疫水平。这段波长的紫外线对机体的生理功能促进作用最大。紫外线A（波长320400nm）的生理意义较小，主要是产生色素沉着作用。紫外线虽对人体健康有益，但照射过度可引起日光性皮炎、眼炎、甚至皮肤癌等疾病。空气离子化 空气中的气体分