白介素6（IL-6)与新型冠状病毒（COVID-19）的关联及其临床意义(1).doc

白介素6（IL-6)与新型冠状病毒（COVID-19）的关联及其相关临床应用邓集银（指导教师：黄艳琳）昆明医科大学海源学院医学检验技术专业（医学技术方向）l 摘要2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1 (SARS-CoV-2) 引起的高度传染性病毒性疾病，对世界人口结构产生了灾难性影响，导致全球超过 380 万人死亡，成为自 1918 年流感大流行时代以来最严重的全球健康危机， 2019 年 12 月下旬在中国湖北省武汉市首次报告了这种主要是呼吸道病毒性疾病的第一例病例后，SARS-CoV-2 迅速传播到各地在短时间内席卷全球，迫使世界卫生组织 (WHO) 于 2020 年 3 月 11 日将其宣布为全球大流行病。自被宣布为全球大流行病以来，COVID-19 已席卷全球许多国家，并使许多医疗保健机构不堪重负系统。由于长期停工，大流行还导致生计丧失，这对全球经济产生了连锁反应。尽管临床研究取得了实质性进展，人们对SARS-CoV-2 和 COVID-19 的管理有了更好的了解，但限制这种病毒及其变种的持续传播已成为一个日益受到关注的问题，因为 SARS-CoV- 2 继续在世界范围内造成严重破坏，许多国家经历了这种病毒性疾病的第二波或第三波爆发，这主要是由于该病毒的突变变体的出现。最近全国疫情也出现不同程度地反弹。国际指南将 IL-6 抑制剂列为重症或危重症患者可用的选择之一。随着在不同国家注册和进行的一系列临床试验，人们对评估这些药物的兴趣越来越大。尽管可能需要进一步加强调查水平，因为随着全球 COVID-19 死亡人数不断惊人地增加，有必要关注可以证明是“挽救生命”的治疗方案。IL-6 抑制剂可能是一种这样的治疗选择，随着更多证据的产生和大量系统研究的完成。本文搜集国内外相关专家文献加对所学专业知识结合临床针对IL-6与COVID-19的关联性及其在临床的应用进行总结。关键词IL-6；COVID-19；细胞因子；CRS（细胞因子释放综合征）AbstractCoronavirus disease 2019 (COVID-19) is a highly contagious viral disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus  (SARS-CoV-2) that has had a catastrophic impact on world population With 3.8 million deaths, the worst global health crisis since the era of the 1918 influenza pandemic, after the first cases of the mostly respiratory viral disease were first reported in late December 2019 in Wuhan, China's Hubei province, The rapid spread of SARS-CoV-2 swept the globe in a short period of time, forcing the World Health Organization (WHO) to declare it a global pandemic on March 11, 2020. Since being declared a global pandemic, COVID-19 has swept through many countries around the world and overwhelmed many healthcare systems. The pandemic has also resulted in the loss of livelihoods due to prolonged shutdowns, with knock-on effects on the global economy. Despite substantial advances in clinical research and a better understanding of the management of SARS-CoV-2 and COVID-19, limiting the continued spread of this virus and its variants has become a growing concern because SARS-CoV-2 continues to wreak havoc around the world, with many countries experiencing a second or third wave of the viral disease, largely due to the emergence of mutated variants of the virus. Recently, the national epidemic has rebounded to varying degrees, and the people of the whole country have built a solid line of defense for epidemic prevention and control to fight the epidemic together. International guidelines do list IL-6 inhibitors as one of the options available for critically ill or critically ill patients. With a series of clinical trials registered and conducted in different countries, there is a growing interest in evaluating these drugs. Although the level of investigation may need to be further strengthened, as the global death toll from COVID-19 continues to rise alarmingly, there is a need to focus on treatment options that could prove to be "life-saving". IL-6 inhibitors may be one such therapeutic option, as more evidence emerges and a number of systematic studies are completed. This article collects relevant domestic and foreign expert literature and summarizes the correlation between IL-6 and COVID-19 and its clinical application in combination with the professional knowledge learned.Key wordsIL-6；COVID-19；cytokine；CRS1 IL-6与COVID-19的涵义1.1 IL-6的作用机理1980年白介素-6(interleukin 6,IL-6)被Weissenbach发现，命名为2干扰素，在之后的研究中IL-6不断被其他人发现并先后命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、B细胞生长因子，肝细胞刺激因子等，直到这些细胞因子的基因被克隆出来后，才命名为IL-6。IL-6是一种启动细胞内信号传导的细胞因子，由一系列细胞产生，包括免疫细胞、骨骼细胞、血管平滑肌和成骨细胞。根据靶向受体，IL-6通常被称为具有抗炎和促炎特性。只有有限数量的细胞类型在其表面表达IL-6受体（称为膜结合受体或 IL-6R），包括一些上皮细胞和肝细胞。IL-6 与这些细胞上的受体结合，称为经典信号传导，具有抗炎作用。这与反式信号传导形成对比，其中细胞受到例如微生物试剂的刺激，脱落IL-6受体，形成可溶性受体，然后可以与体内的任何细胞结合。反式信号被认为是促炎的，通过募集单核细胞、抑制T细胞凋亡和T reg 细胞分化。1.2 COVID-19的作用机制COVID-19是一种由高致病性新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的急性呼吸道疾病。广泛报道的COVID-19症状千差万别，从轻微症状到伴有ARDS和多器官受累的严重缺氧，这可能是致命的。因此，病例被分为无症状、轻度、中度、重度和危重。后两类可被视为患有严重COVID-19的患者，包括出现肺炎、低氧血症、ARDS 以及休克、脑病、心肌损伤、心力衰竭、凝血功能障碍和急性肾损伤等肺外特征的患者2。这种病毒主要攻击肺中的气道和肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞，它们表达血管紧张素转换酶2(ACE2)，它是SARS-CoV-2的宿主靶受体。肺细胞中ACE2的表达下调，导致急性肺损伤和肾素-血管紧张素系统 (RAS)功能障碍3。此外，存在细胞焦亡（与细胞病变病毒一起出现的炎症性程序性细胞死亡），与血管渗漏相关，引发随后的局部炎症反应。这涉及促炎细胞因子和趋化因子 IL-1、IL-6、干扰素 (IFN)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)、IFN诱导蛋白10 (IP-10)等分泌到血液中的增加24。在大多数情况下，这种炎症反应会改善肺部感染并且患者会康复。2 IL-6与COVID-19的关联性及临床应用及 IL-6的水平与COVID-19病情严重程度的关联性在中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）4中的重型/危重型早期预警指标中对于成年人有一条指出：外周血淋巴细胞计数进行性降低或炎症因子如白细胞介素6、CRP、铁蛋白等进行性上升时应警惕病情恶化。是因为在某些情况下患者会出现功能障碍的免疫反应，称为“细胞因子释放综合征”（CRS）5，它会触发细胞因子的过度释放，通过蛋白酶的分泌和自由基的产生导致广泛的肺部炎症和肺部损伤。肺泡细胞脱落、透明膜形成和肺水肿限制了肺内的气体交换，导致呼吸困难和低氧血症，使肺更容易继发感染6。 CRS（细胞因子释放综合征）是被认为是一种与COVID-19相关联的现象。在活化巨噬细胞产生的过量细胞因子中，IL-6是关键的细胞因子之一7。在SARS患者中观察到升高的IL-6水平并与疾病严重程度相关8。IL-6通过结合IL-6受体(IL-6R)的跨膜（顺式信号）或可溶形式（反式信号）并与膜结合的gp130相互作用来激活其下游的Janus激酶（JAK）信号9。过多的IL-6信号传导会导致无数导致器官损伤的生物学效应，例如将幼稚T细胞成熟为效应T细胞、诱导上皮细胞中的血管内皮生长因子 (VEGF)表达、增加血管通透性，并降低心肌收缩力10。细胞因子水平升高也可能是导致COVID-19致命并发症的原因。根据数据以及文献结果判断：IL-6水平越高，提示患者COVID-19的病情越重11，极有可能以发生CRS，需要及时治疗。在此说明了IL-6的水平与患者感染新型冠状病毒肺炎的病情危急程度有着一定的正相关的联系。3 IL-6及其受体抑制剂在COVID-19的临床应用目前，针对COVID-19患者有各种治疗选择，包括抗病毒药物、抗SARS-CoV-2单克隆抗体、抗炎药物、免疫调节剂（IL-6受体抑制剂）根据FDA颁发的紧急使用授权（EUA）或正在新冠肺炎管理中进行评估。12这些治疗的临床效用是特定的，基于疾病的严重程度或某些风险因素。其中免疫调节疗法（托西丽珠单抗，抗IL-6受体单克隆抗体，Sarilumab和Siltuximab等药物）可能有助于对抗这种高炎症状态。国际肺病学家发表的一项共识支持在危重疾病（呼吸衰竭、休克、多器官受累）中考虑使用这些药物13。中国国家卫生健康委员会 (NHC)还将托珠单抗纳入其2020年新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）更新诊断和治疗计划。根据显示严重新冠肺炎患者良好结果的病例报告14，使用IL-6受体抑制剂瞄准这种细胞因子可能会减缓炎症过程，但在过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。4 总结总而言之，COVID-19很可能会成为人类长期共存的流行性疾病，它将会伴随在我们日常的生活方式当中。当被COVID-19感染后，会出现不同的症状，甚至还会危及生命。针对COVID-19患者的各种治疗选择当中，免疫调节疗法很可能会成为其中的关键。在此也希望国家和科研人员尽快开发出COVID-19的解决之道和特效药，早日脱离口罩的束缚。参考文献1.Petrocelli M, Ruggiero F, Baietti AM, Pandolfi P, Salzano G, Salzano FA et al (2020) Remote psycophysical evaluation of olfactory and gustatory functions in early-stage coronavirus dis- ease 2019 patients: the Bologna experience of 300 cases. 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