Notch 信号通路与乳腺肿瘤发生关系的研究进展.ppt

Notch 信号通路与乳腺肿瘤发生关系的研究进展,Notch信号研究,Notch基因,Notch基因于1919年在果蝇体内发现，该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺口。,Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻,Notch基因,Notch 基因由此而得名 .Notch 信号传导通路广泛存在于脊椎和非脊椎动物中，在进化上具有高度的保守性. 研究表明，相邻细胞可以通过Notch 受体与配体的结合传递 Notch 信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生. 近年的研究还发现，Notch 信号改变与肿瘤、遗传性疾病、神经退行性疾病以及心血管病变等多种疾病的发生发展有密切关系.,Notch受体和配体,Notch 受体是由 Notch 基因编码的约 300ku 的单跨膜蛋白。Notch 配体也是表达于细胞表面的单跨膜蛋白，相邻细胞通过 Notch 受体与配体的结合传递Notch 信号。,Notch信号传导通路,Notch 信号传导通路是由一系列分子事件组成的复杂的信号系统信号传导通路,在整个信号传导途径中，Notch 基因编码的 Notch 受体蛋白共经历了 3 次剪切过程,Notch信号传导通路,DeltaNotch酶切ICN进入细胞核CLS-ICN复合体基因转录,Notch信号途径,Notch信号传导通路,Notch信号与乳腺肿瘤的发生,近年来在对乳腺癌中 Notch 信号的研究中，已从细胞、转基因动物等各种实验体系及人乳腺癌样本中检测到 Notch 家族不同成员。 另外 ,Notch 的拮抗物 Numb 表达的乳腺癌中 Notch 信号受阻；相反，RNAi 抑制 Numb 可增强 Notch 信号。这些都提示了 Notch 信号在乳腺癌发生中具有致癌作用。,Notch4 与乳腺肿瘤的发生,首次证明乳腺肿瘤发生与 Notch 信号相关的研究是， Czech 鼠中 MMTV 插入位点的鉴定。实验组表达截短 Notch4 鼠的乳小叶的生长和分化受抑制，转化 Notch4/ Int3 的小鼠 15 个月就成瘤 ,并且成瘤率更高 。,Notch1 与乳腺肿瘤的发生,实验表明鉴定出 MMTV 插入Notch1基因座 ,在MMTV增强子影响下表达具活性的截短的Notch1。 乳腺癌组织中Notch1异常高表达 ,提示 Notch1 与人类乳腺癌的形成存在密切的关系。,其他Notch与乳腺肿瘤的发生,除 Notch4 和 Notch1 外 ,Notch 受体家族其他成员在乳腺癌发生中发挥作用的证据较少 ,仅发现人乳腺癌新血管中表达较高水平 Notch3 ,表明其可能在肿瘤发生的血管形成中起一定作用。,乳腺肿瘤中Notch与其他信号的协同作用,前人研究发现 Ras 信号在 Notch 信号发挥作用时是必需的 ,并且可能是 Notch 通路的上游事件 。Notch 信号在乳腺癌发生中可与 Wnt 信号发生对话 。,小结,Notch 信号通路与乳腺发育及乳腺癌的发生具有如此密切的联系 ,可以推测 ,从 Notch 信号的不同环节阻断 Notch 信号的遗传工程方法和药理学方案。,