霉酚酸浓度监测对肾移植术后感染初探.docx

霉酚酸浓度监测对肾移植术后感染初探【摘要】目的研究霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)浓度监测对肾移植受者移植后感染的预测价值。方法纳入四川大学华西医院临床诊断为感染的住院肾移植受者48例(感染组)、一般情况稳定且排除感染的肾移植受者68例(对照组)，收集所有受者入院前、入院时及出院时服药前、服药后0.5h、2h、4hMPA药物浓度(MPA-C0、MPA-C0.5、MPA-C2、MPA-C4)和简化药时曲线下面积(MPAAreaUnderCurve0-4，MPA-AUC0-4)、他克莫司(Tacrolimus，TAC)谷浓度(TAC-C0)、相关实验室检查、影像学等辅助检查等资料。结果感染组肾移植受者TAC-C0在入院前后基本稳定，均接近稳定组水平(P0.05)。入院前，感染组肾移植受者MPA-AUC0-4及MPA-C4显著高于对照组(P0.05)，MPA-C0和MPA-C2稍高于与对照组(P0.05)；入院时，除MPA-C0明显低于对照组(P0.05)，MPA-C2、MPA-C4及MPA-AUC0-4在感染组稍低于对照组(P0.05)；出院时，感染组MPA各时点浓度和MPA-AUC0-4均与对照组无显著差异(P0.05)。结论MPA-AUC0-4、MPA-C4对肾移植受者感染发生有早期预示作用，霉酚酸治疗药物浓度监测有助于肾移植受者感染的预防控制。【关键词】霉酚酸；治疗药物浓度监测；感染；肾移植免疫抑制剂是器官移植术后必须使用的抗排挤手段。免疫抑制剂用量缺乏导致排挤反响控制不佳和免疫抑制剂使用过量引起感染和药物毒副作用，均会造成移植器官损伤、降低器官移植效果，严重者将导致移植器官丢失和移植受者死亡。因而，免疫抑制剂的合理使用是器官移植获得成功的关键之一。他克莫司(tacrolimus，TAC)和霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)是目前器官移植术后最常用的免疫抑制剂，二者常联合使用于移植术后的抗排挤治疗。这两种药物的药代动力学存在明显的个体间和个体内差异，药物浓度变异大。研究已经明确TAC治疗药物浓度监测(TAC-TDM)可有效改善器官移植的治疗效果，并在器官移植受者中得到了广泛和规范的开展和应用。MMF进入机体后迅速代谢为霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)而发挥免疫抑制作用，因而通过检测MPA浓度进行监测1。由于MPA药代动力学的特殊性，MPA治疗药物浓度监测(MPA-TDM)目前尚未构成统一标准，不同医疗中心采用的监测方案(采血时间点、计算公式等)存在差异。而且就MPA-TDM能否能够对器官移植患者的治疗效果带来积极影响尚存在争议2,3。感染是免疫抑制治疗最常见的不良反响之一，也是影响移植效果、限制移植器官功能维持和移植受者长期存活的主要因素之一。有效预防和控制感染的发生对提高器官移植受者的长期存活率具有重要意义。免疫抑制剂过量使用是增加肾移植术后感染风险的重要危险因素。目前有关我国肾移植受者MPA浓度监测与移植受者感染之间互相关系的报道较少，本研究拟回首分析发生感染的肾移植受者各时点MPA浓度(服药前、服药后0.5h、服药后2h和服药后4h)及有限时点估算MPA药时曲线下面积(AreaUnderCurve0-4，AUC0-4)的分布情况，初步讨论上述MPA浓度和MPA-AUC0-4检测对肾移植术后感染的预测评估作用，以期为临床肾移植受者MMF的合理应用及感染预防提供参考。材料与方法一、研究对象收集2017年1月至7月在四川大学华西医院就诊的活体肾移植受者。感染组：临床诊断为感染而住院的肾移植受者48例。对照组：肾功能稳定一般情况良好、入组前后1月内未发生排挤、感染和其它不良反响的肾移植受者68例。所有肾移植受者均接受他克莫司(Tacrolimus，TAC)MMF甲强龙三联免疫抑制治疗。所有受者均进行TAC谷浓度和MPA有限时间点法浓度检测。MPA有限时间点法浓度监测：分别于患者服用MMF前(C0)、服药后0.5h(C0.5)、服药后2h(C2)、服药后4h(C4)采集静脉血进行MPA浓度检测，并使用公式(AUC0-4=14.810.8C0.51.56C24.8C4)估算MPA简化药时曲线下面积(MPA-AUC0-4)。MPA浓度和TAC浓度采用均使用西门子公司V-TWIN自动分析仪及配套试剂进行检测。二、数据收集收集感染组肾移植受者入院前(入院前1个月至入院前2周)、入院时(入院前后3天)和出院时(出院前后3天)各时点MPA浓度和MPA-AUC0-4及他克莫司谷浓度(TAC-C0)检测结果。收集对照组肾移植受者入组时各时点MPA浓度和MPA-AUC0-4及TAC-C0检测结果。同时收集所有肾移植受者血常规、肝功能、肾功能、微生物、影像学等辅助检查资料和临床诊断等相关信息。三、统计学分析所有数据运用SPSS19.0统计软件进行分析。根据数据分布特征，采用均数±标准差或中位数和四分位数进行统计描绘，组间比拟采用两样本t检验或秩和检验。以P0.05为差异有统计学意义。1.肾移植受者基本情况分析：感染组和对照组肾移植男女性别比、年龄和移植后时间均匹配。感染组肾移植受者入院时红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)和红细胞压积(HCT)均明显低于对照组肾移植受者(P0.05)，其平均血清肌酐(CREA)和估算的肾小球滤过率(eGFR)水平显著高于对照组肾移植受者(P0.05)。两组肾移植肝功能指标谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、谷氨酰转移酶(GGT)无显著差异(P0.05)。感染组和对照组肾移植受者基本情况分析见表1。2.感染组与对照组肾移植受者免疫抑制剂浓度比拟：收集感染组受者入院前、入院时和出院时的药物浓度信息，并与对照组进行比拟分析。感染组肾移植受者入院前(入院前1个月至入院前2周)、入院时(入院前后3天内)和出院时(出院前后3天)TAC-C0均与对照组接近(P0.05)，未出现明显变化(结果见表2)。入院前，感染组受者平均MPA-AUC0-4和MPA-C4显著高于对照组(P0.05)，MPA-C0、MPA-C2高于对照组平均水平但差异无统计学意义(P0.05)，MPA-C0.5平均水平与对照组接近(P0.05)。入院时，感染组患者各时点MPA浓度及MPA-AUC0-4大多出现了下降：MPA-AUC0-4、MPA-C2和MPA-C4均下降至稍低于对照组水平(P0.05)；MPA-C0下降更明显，已显著低于对照组水平(P0.05)；仅MPA-C0.5无明显变化(P0.05)。出院时，感染组肾移植受者MPA各时点浓度和MPA-AUC0-4均恢复到接近对照组水平(P0.05)(结果见表2)。感染是肾移植术后常见的死亡原因之一，也是影响肾移植术后受者生活质量和限制移植受者长期存活的重要因素。由于肾移植受者本身的特殊性，患者的感染多为隐性起病，临床症状、影像学表现不典型，而且病原体诊断耗时较长且困难，使得感染早期不易确诊进而影响进一步治疗，因而预防感染发生显得更为重要。免疫抑制剂使用过量是引起肾移植受者感染风险增加的重要因素。目前器官移植术后常联合使用TAC和MMF进行免疫抑制治疗。TAC治疗药物浓度监测(TAC-TDM)已被证实能够有效改善肾移植受者的治疗效果，并在临床广泛开展，目前已成为移植受者术后管理的重要组成部分4。然而霉酚酸治疗药物浓度监测(MPA-TDM)却尚存在争议。一方面，MPA-TDM方案不确定。目前以为单个时间点(如：谷浓度)采样不适用于MPA-TDM。多数报道以为有限取样法(limitedsamplingstrategy，LSS)是更好的选择2。但是，由于人种、用药方案、移植种类、检测方法等不同，不同医学中心采用的采血方案、计算公式、参考范围等均存在差异3。另一方面，固然MPA暴露程度与排挤反响发生率之间的相关性已经得到肯定，但是药物浓度与感染、药物毒副作用间的相关关系仍报道不一5，而且来自中国人群的报道也特别有限。本研究数据显示，感染组肾移植受者入院前、入院时和出院时TAC谷浓度均维持在与一般情况稳定的肾移植受者的相当的水平，提示TAC浓度不是引起感染组肾移植受者感染发生风险增加的主要原因。目前TAC-TDM已广泛开展，通过规范化的TDM临床医生能够对TAC的剂量做出及时正确的调整，使TAC的药物浓度得到了较好的控制，在保证足够抗排挤效能的同时不会因过度免疫抑制过度而增加感染风险。这也提示加强其它免疫抑制剂的合理使用可能成为降低移植术后感染风险的突破口。我们发现感染组肾移植受者入院前2至4周，MPA-C0、MPA-C2及MPA-AUC0-4均高于稳定对照组肾移植受者，其中MPA-C4和MPA-AUC0-4升高最为显著。MPA浓度过高引起免疫抑制过度，降低肾移植受者免疫防御能力，使得肾移植受者更容易出现感染。因而本研究结果提示MPA血药浓度过高是增加肾移植术后发生感染风险的重要危险因素，MPA-AUC0-4和MPA-C4的检测结果对肾移植受者感染的发生具有预示作用。本研究中肾移植受者在发生感染入院治疗前24周，其MPA-AUC0-4和MPA-C4就已出现了明显升高，此时假如及时降低药物剂量，就能够及时纠正免疫抑制过度，将有助于移植术后感染的预防和控制。相对于MPA-AUC0-4而言，MPA-C4单点浓度的检测愈加方便、费用更低，因此更适用于肾移植受者术后感染的预防监测。前期有部分报道以为MPA-C0与移植后感染等不良反响发生有关6-8。在本研究中固然感染组肾移植受者MPA-C0稍高于对照组，但差异无统计学意义。这可能与本研究纳入的样本量较小有关。本研究连续观察了感染组肾移植受者入院治疗后MPA浓度和AUC的变化情况。患者入院时，MPA-C0、MPA-C2和MPA-AUC0-4均较入院前出现了显著降低，感染组移植受者在等待入院或入院后临床医生往往会及时调整MPA剂量，因而，感染组肾移植受者MPA浓度的回落是由于剂量降低引起的。患者出院时MPA各时点浓度和AUC0-4均恢复到与稳定肾移植受者相当的水平，MPA浓度回落有助于感染的控制和恢复。这也印证了MPA浓度过高是增加肾移植受者感染风险的重要危险因素。本次研究为回首性分析，纳入样本量较少，以后还需进一步扩大样本量并进行前瞻性研究以进一步评估MPA-AUC0-4和MPA-C4对肾移植术后感染的预测价值、进一步明确MPA浓度及MPA-AUC0-4与不同类型感染间的互相关系，并建立合适中国肾移植受者的MPA浓度和MPA-AUC0-4参考范围。综上所述，本研究结果提示MPA-C4和MPA-AUC0-4对肾移植受者移植后感染发生具有早期预示作用，霉酚酸治疗药物浓度监测有助于肾移植受者感染的预防控制。