恶性黑色素瘤.ppt
恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤发病率发病率有明显种族倾向，好发于白种人。有明显种族倾向，好发于白种人。发病率呈上升趋势。发病率呈上升趋势。美国美国1996年为年为12/10万，比万，比1995年增加年增加12%。上海市上海市1988年为年为0.37/10万，万，1998年为年为0.5/10万。万。相关病因相关病因过度暴露于紫外线过度暴露于紫外线皮肤结构不良痣皮肤结构不良痣遗传因素遗传因素免疫缺陷免疫缺陷临床诊断临床诊断可发生于身体任何部位：皮肤（可发生于身体任何部位：皮肤（90%）、）、直肠、肛门、食管、脉络膜直肠、肛门、食管、脉络膜皮肤病变：颜色多变、表面隆起、边缘皮肤病变：颜色多变、表面隆起、边缘不规则、溃疡、卫星结节不规则、溃疡、卫星结节病灶切除活检病灶切除活检组织学诊断组织学诊断TNM分期分期Ptis原位黑色素瘤原位黑色素瘤pT1肿瘤厚度肿瘤厚度0.75mm或更小和侵犯真皮乳头或更小和侵犯真皮乳头pT2肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于0.75mm，但不超过，但不超过1.5mm和和/或侵犯真皮乳头或侵犯真皮乳头网状层界面网状层界面pT3肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于1.5mm，但不超过，但不超过4mm和和/或或侵犯真皮网状层侵犯真皮网状层 pT3a肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于1.5mm，但不超过，但不超过3mm pT3b肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于3mm，但不超过，但不超过4mmpT4肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于4mm，和，和/或侵犯皮下组织和或侵犯皮下组织和/或原发肿瘤周围或原发肿瘤周围2cm内卫星灶内卫星灶 pT4a肿瘤厚度大于肿瘤厚度大于4mm，和，和/或侵犯皮下组织或侵犯皮下组织 pT4b原发肿瘤周围原发肿瘤周围2cm内卫星灶内卫星灶TNM分期分期N0无区域淋巴结无区域淋巴结N1任何区域转移淋巴结的最大径为任何区域转移淋巴结的最大径为3cm或更小或更小N2任何区域转移淋巴结的最大径大于任何区域转移淋巴结的最大径大于3cm和和/或淋巴管内转移或淋巴管内转移 N2a任何区域转移淋巴结的最大径大于任何区域转移淋巴结的最大径大于3cm N2b淋巴管内转移淋巴管内转移 N2c两者均有两者均有M0无远处转移无远处转移M1远处转移远处转移 M1a皮肤或皮下组织转移，或超越区域淋巴结皮肤或皮下组织转移，或超越区域淋巴结的的淋巴结转移淋巴结转移 M1b内脏转移内脏转移TNM分期分期I期期pT1N0M0pT2N0M0II期期pT3N0M0III期期pT4N0M0任何任何pTN1,N2M0IV期期任何任何pT任何任何NM1治疗原则治疗原则手术：手术： 广泛的局部切除广泛的局部切除+引流区淋巴结引流区淋巴结清扫，手术切缘距肿瘤清扫，手术切缘距肿瘤3-5公分公分放疗：放疗： 局部复发、转移灶局部复发、转移灶化疗化疗/免疫治疗：免疫治疗：治疗转移性恶性黑色素瘤的主要治疗转移性恶性黑色素瘤的主要手段手段转移性恶性黑色素瘤的转移性恶性黑色素瘤的治疗治疗Single agent Chemo for metastatic melanomaAgentEvaluable patientsResponseCR+PR95%CI(%)dacarbazine1936382(20%)18-22carmustine12222(18%)11-25lomustine27035(13%)9-17fotemustine15337(24%)17-31cisplatin18843(23%)17-29carboplatin437(16%)5-27vincristine526(12%)3-20vinblastine628(13%)5-21vindesine27339(14%)10-18taxol6512(18%)9-28转移性恶黑的联合化疗转移性恶黑的联合化疗CVD方案方案（MD Anderson Cancer Center)DDP20mg/m2 IV d1-5VLB1.6mg/m2 IV d1-5DTIC800mg/m2 IV d1RR 32%Dartmouth方案方案DTIC 200 mg/m2 IV d1-33周重复周重复DDP 25mg/m2 IV d1-33周重复周重复BCNU 150mg/m2 IV d16周重复周重复TAM 10mg po bid 持续整个疗程持续整个疗程联合化疗是否优于单药联合化疗是否优于单药DTIC?Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC的多中心随机试验的多中心随机试验Dartmouth:DTIC 220mg/m2 IV d1-3 3周重复周重复DDP 25mg/m2 IV d1-33周重复周重复BCNU 150mg/m2 IV d16周重复周重复TAM 10mg po bid 持续整个疗程持续整个疗程vDTIC:DTIC 1,000mg/m2 IV d1 3周重复周重复Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC的多中心随机试验的多中心随机试验结果：结果：240pts, Dartmouth组组119例，例，DTIC组组121 例例疗效生存分析：疗效生存分析：intent-to-treat basisDartmouthDTICP值值肿瘤疗效肿瘤疗效（PR)PR)16.8%16.8%9.9%9.9%0.130.13总生存期总生存期7.77.7月月6.36.3月月1 1年生存率年生存率22%22%27%27%0.380.38Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC的多中心随机试验的多中心随机试验Toxicity Observed Among 231 Patients assessable for ToxicityArm A: DartmouthArm B: DTICGrade 3(%) Grade 4(%) Grade3(%) Grade4(%)Neutropenia2415109Anemia27542Thrombocytopenia223534Nausea/vomiting16223Fatigue6100Elevated creatinine3000Dyspnea3210比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC+IFN的随机试验的随机试验可评价病人可评价病人100例例A组：组：50例例DTIC+IFNDTIC 800mg/m2 IV d1 every 21daysIFN-2a 9MIU sc tiw 持续整个治疗周期持续整个治疗周期B组：组：50例例Dartmouth方案方案Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,2000比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC+IFN的随机试验的随机试验肿瘤疗效：肿瘤疗效：intent-to-treatCR(%)PR(%)RR(%)PA7.79.617.3B3.822.626.40.28v生存期生存期中位生存期中位生存期1年生存率年生存率A199天天30.6%B202天天22.6%P0.390.39Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,2000比较比较Dartmouth方案与方案与DTIC+IFN的随机试验的随机试验因毒性而延迟治疗：因毒性而延迟治疗：A组组22/194 cycles，B组组 64/178 cycles ,P0.01B组血液学毒性明显多于组血液学毒性明显多于A组，并有组，并有2例治疗相关死亡。例治疗相关死亡。1例粒缺败血症，另例粒缺败血症，另1例因血小板减少至肺内出血死亡。例因血小板减少至肺内出血死亡。非血液学毒性非血液学毒性B组略多。组略多。Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,2000小结小结联合方案中联合方案中CVD和和Dartmouth方案疗效方案疗效最为肯定，早期报告优于最为肯定，早期报告优于DTIC单药。但单药。但随机试验显示，随机试验显示，DTIC联合其他细胞毒药联合其他细胞毒药物、物、IFN或或TAM并未延长病人生存。并未延长病人生存。免疫治疗免疫治疗IFN 对转移性恶黑RR16%，其中1/3CR。负荷小的皮肤和软组织病灶疗效较好。1996年FDA批准IFN 用于stageIII的高复发危险病人的辅助治疗。IL-2：动物实验显示疗效与剂量相关，因此进行了大剂量IL-2治疗恶黑的研究。Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999大剂量大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国治疗转移性恶黑（美国）1985-1993年，270 pts，8 trials剂量及用法IL-272 MIU/kg147pts60 MIU /kg 118pts36/54 MIU /kg 5pts 静脉注射15分钟，每8小时一次，连续14次，共5天（如病人能耐受）。 休息6-9天。再于5天内给14次药物。6-9周间隙肿瘤退缩或SD者再重复治疗，最多5疗程Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999大剂量大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国）治疗转移性恶黑（美国）疗效OR16%CR 6% CR者中位疗效持续时间5.9月PR 10%中位生存期11.4月有效者无疾病进展时间30月Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999大剂量大剂量IL-2治疗转移性恶黑（美国）治疗转移性恶黑（美国）毒性严重不良反应：低血压，毛细血管渗漏综合症，心肌炎，短暂的肾功能不全，插管相关的败血症因此，病人应仔细选择，由有经验医师治疗，必须有能力处理可能的并发症Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2a 共85pts 随机分组：A 44pts, B 41ptsA: IL-2 6106 U/m2 每8h一次，d1-5和d15-19(5天内最多14次，每疗程最多28次）B: IL-2 4.5106 U/m2 用法同A IFN-2a 3106 U/m2 IV over 15 min，每次 IL-2后立即给予Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2a疗效 A 2/44 PR（5%） B 4/41 PR（10%） P=0.03 NO CR中位生存期 A10.2月B9.7月毒性： 二组相似，3例治疗相关死亡 A组2例，B组1 例BiochemotherapyBiochemo:CVD+IFN+IL-2评价疗效、毒性DDP 20 mg/m2 d1-453pts21%CR 43%PR OR 64%VLB 1.6 mg/m2 d1-4中位TTP=5MDTIL 800 mg/m2 IV d1MS 11.8mIL-2 9106 U/m 2 CIV4d在11个CR中9%持续CR5061月IFN 5106 U/m2 毒性：严重骨髓抑制，明显呕吐恶心Every 21days中度严重低血压，无治疗相关死亡结论：在少部分病人OR高CR持续时间长，毒性严重，但住院治疗可控制Randomized trial: IFN -2a+IL-2+DDP VS without DDPA IFN 10106 u/m2 SC d1-5 BIFNIL-2 CIV 18 MIU/m2 every 6hrIL-2d3起 18MIU/m2 every 12hrDDP100 mg/m2 IV d1 18MIU/m2 every 24hr 维持量4.5 MIU/m2 every 24hr for 72hr结论 137pts可评介 A：71B：66ptsRR18%33%p=.04Progression-free survival53days92days p=.02(wilcoxcn)中位生存期 所有病人9个月，两组无差别 随机DDP+DTIC+TAM VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b随机 A: 52ptsDDP25 mg/m2 IV d2-4DTIC 220 mg/m2 IV 1 hr d2-4TAM 40 mg po d110 mg Bid d2-29B: 50 pts 化疗+TAMIFN -2b 6MIU/m2 SC d5-8IL-2 72万 I U/kg TV every 8 hr d5-8随机DDP+DTIC+TAM VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b疗效CR(%) PR(%)RR(%) P A(n=52)4(8)10(19)14(27) B(n=50)3(6)19(38)22(44)0.071生存期中位生存2年生存率PA15.8月31%B10.7月14%0.052结论：早期停止入组，生存倾向化疗好，毒性生物化疗多。正在进行的biochcmo多中心研究 Intergroup 3695 trial随机：CVD CVD+IL-2+IFNDesesDDP 20mg/m2 per daily IV over 30 min, days 1-4VLB 1.2mg/m2 daily IV, days1-4DTLC 800 mg/m2 IV over 1 hour, day 1 onlyIL-2 9MIU/m2 per day by 24 hr CIV, day 1 1-4IFN-2b 5MIU/m2 sc days1-5, 8, 10 and 12G-CSF: 5g/kg sc qd, days 7-16拟入组482pts, 2002.10入组结束结论1.有效细胞毒药物主要有：DTIC、亚硝脲类药2.联合化疗CVD，Dartmouth方案疗效较肯定，但随机试验显示，与DTIC单药比较，联合化疗未明显延长患者生存3.IFN，IL-2有效，特别是HDIL-2疗效肯定，有效者生存周期较长，但毒性明显，应选择合适病人，由经验丰富的医生治疗4.生物治疗+化疗有倾向优于单一治疗，但还需大样本多中心的随机试验来证实
