欧林生物：成都欧林生物科技股份有限公司2021年年度报告.PDF

2021 年年度报告 1 / 225 公司代码：688319 公司简称：欧林生物 成都欧林生物科技股份有限公司成都欧林生物科技股份有限公司 20212021 年年度报告年年度报告 2021 年年度报告 2 / 225 重要提示重要提示 一、一、 本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证年度报告内容的真实本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性性、准确、准确性性、完整完整性性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、二、 公司上市时未盈利且尚未实现盈利公司上市时未盈利且尚未实现盈利 是 否 三、三、 重大风险提示重大风险提示 公司已在本报告中详细阐述公司在经营过程中可能面临的各种风险，敬请查阅本报告第三节“管理层讨论与分析”中“风险因素”相关内容。 四、四、 公司公司全体董事出席全体董事出席董事会会议。董事会会议。 五、五、 中勤万信会计师事务所（特殊普通合伙）中勤万信会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了为本公司出具了标准无保留意见标准无保留意见的审计报告。的审计报告。 六、六、 公司负责人公司负责人樊绍文樊绍文、主管会计工作负责人、主管会计工作负责人谭勇谭勇及会计机构负责人（会计主管人员）及会计机构负责人（会计主管人员）秦星瑶秦星瑶声声明：保证年度报告中财务报告的真实、准确、完整。明：保证年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 七、七、 董事会董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 截至报告期末公司累计未分配利润为负，因此公司2021年度不进行利润分配，也不进行公积金转增股本。 本预案已经公司第五届董事会第二十三次会议审议通过，独立董事发表了同意的独立意见，尚需经2021年年度股东大会审议。 八、八、 是否是否存在存在公司治理特殊安排等重要事项公司治理特殊安排等重要事项 适用 不适用 九、九、 前瞻性陈述的风险声明前瞻性陈述的风险声明 适用 不适用 本报告中所涉及的未来计划、发展战略等前瞻性描述，不构成公司对投资的实质承诺，敬请投资者注意投资风险。 十、十、 是否存在被控股股东及其关联方非经营性占用资金情况是否存在被控股股东及其关联方非经营性占用资金情况 否 十一、十一、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 2021 年年度报告 3 / 225 十二、十二、 是否存在半数是否存在半数以上以上董事无法保证公司所披露年度报告的真实性、准确性和完整性董事无法保证公司所披露年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十三、十三、 其他其他 适用 不适用 2021 年年度报告 4 / 225 目录目录 第一节第一节 释义释义 . 4 第二节第二节 公司简介和主要财务指标公司简介和主要财务指标 . 7 第三节第三节 管理层讨论与分析管理层讨论与分析 . 11 第四节第四节 公司治理公司治理 . 42 第五节第五节 环境、社会责任和其他公司治理环境、社会责任和其他公司治理 . 59 第六节第六节 重要事项重要事项 . 67 第七节第七节 股份变动及股东情况股份变动及股东情况 . 96 第八节第八节 优先股相关情况优先股相关情况 . 103 第九节第九节 公司债券相关情况公司债券相关情况 . 104 第十节第十节 财务报告财务报告 . 104 备查文件目录 载有公司法定代表人、主管会计工作负责人、会计机构负责人签名并盖章的财务报表。 载有会计师事务所盖章、注册会计师签名并盖章的审计报告原件。 报告期内公开披露过的所有公司文件的正本及公告的原稿。 2021 年年度报告 5 / 225 第一节第一节 释义释义 一、一、 释义释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义： 常用词语释义 公司、本公司、母公司、欧林生物 指 成都欧林生物科技股份有限公司 原伦生物 指 重庆原伦生物科技有限公司，系公司全资子公司 新诺明生物 指 成都新诺明生物科技有限公司，系公司全资子公司 Hib 结合疫苗 指 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 AC 结合疫苗 指 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 AC-Hib 联合疫苗 指 A 群 C 群脑膜炎球菌-b 型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 重组金葡菌疫苗 指 重组金黄色葡萄球菌疫苗（大肠杆菌） GMP 指 英文 Good Manufacturing Practice 的缩写，药品生产质量管理规范。 疾控中心 指 疾病预防控制中心 重庆武山 指 重庆武山生物技术有限公司 泰昌集团 指 泰昌集团有限公司 陆军军医大学 指 中国人民解放军陆军军医大学 （原 “中国人民解放军第三军医大学”） 武汉生物 指 武汉生物制品研究所有限责任公司 疫苗法 指 中华人民共和国疫苗管理法 （中华人民共和国主席令第30 号，2019 年 12 月 1 日起生效） 免疫原性 指 某一制品接种人体后诱生免疫应答的能力。 接种疫苗后， 此种反应导致出现理想的特异体液免疫或细胞免疫应答或二者兼有之， 一般情况下使被接种个体获得保护， 以免受相应传染原的感染。 偶联 指 是由两个有机化学单位进行某种化学反应而得到一个有机分子的过程。 原液 指 用于制造最终配制物和半成品的均一物质。 细菌性疫苗 指 含有细菌抗原成分，用于预防相应细菌感染引起疾病的疫苗 多糖疫苗 指 从细菌培养物中，以生物化学或物理方法提取纯化细菌多糖制成的疫苗。 多联多价疫苗 指 指含有二个或多个活的、 灭活的生物体或者提纯的抗原， 由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。 核酸疫苗 指 将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上， 然后直接导入人或动物体内， 让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。 基因工程疫苗 指 以近代发展起来的生物工程技术将有效的特异性抗原的基因插入易于增殖的载体（细菌和细胞），在载体增殖时可表达有效特异性抗原，取其制成疫苗。 临床前研究 指 包括药物的合成工艺、提取方法、纯度、处方筛选、制备工艺、理化性质、剂型选择、检验方法、质量指标、稳定性；药理、毒理、动物药代动力学等试验性研究。中药制剂还应包括原药材的来源、 加工及炮制等； 生物制品还应包括菌株或起始材料、制造检定规程等。 2021 年年度报告 6 / 225 批签发 指 国家对疫苗类制品、 血液制品、 用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家药品监督管理局规定的其他生物制品，每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的制度。检验不合格或者审核不被批准者，不准上市或者进口。 报告期内 指 2021 年 1 月-12 月 元、万元 指 人民币元、人民币万元 注：本报告书中所涉数据的尾数差异或不符系四舍五入所致。 2021 年年度报告 7 / 225 第二节第二节 公司简介和主要财务指标公司简介和主要财务指标 一、一、公司基本情况公司基本情况 公司的中文名称 成都欧林生物科技股份有限公司 公司的中文简称 欧林生物 公司的外文名称 Chengdu Olymvax Biopharmaceuticals Inc. 公司的外文名称缩写 Olymvax Biopharmaceuticals 公司的法定代表人 樊绍文 公司注册地址 成都高新区天欣路99号 公司注册地址的历史变更情况 原注册地址：成都高新区天府大道北段1480号高新孵化园6号楼，2011年变更为：成都高新区天欣路99号 公司办公地址 成都高新区天欣路99号 公司办公地址的邮政编码 611731 公司网址 http:/ 电子信箱 二、二、联系人和联系方式联系人和联系方式 董事会秘书（信息披露境内代表） 证券事务代表 姓名 吴畏 程天骏 联系地址 成都高新区天欣路99号 成都高新区天欣路99号 电话 028-69361198 028-69361198 传真 028-69361100 028-69361100 电子信箱 三、三、信息披露及备置地点信息披露及备置地点 公司披露年度报告的媒体名称及网址 中国证券报（）、上海证券报（）、证券时报（ ）、证券日报（） 公司披露年度报告的证券交易所网址 公司年度报告备置地点 证券投资部办公室 四、四、公司股票公司股票/存托凭证简况存托凭证简况 (一一) 公司股票简况公司股票简况 适用 不适用 公司股票简况 股票种类 股票上市交易所及板块 股票简称 股票代码 变更前股票简称 A股 上海证券交易所科创板 欧林生物 688319 不涉及 (二二) 公司公司存托凭证存托凭证简简况况 适用 不适用 五、五、其他其他相相关资料关资料 公司聘请的会计师事务所 （境内） 名称 中勤万信会计师事务所（特殊普通合伙） 办公地址 北京市西城区西直门外大街 112 号阳光大厦 10 层 签字会计师姓名 覃丽君、阿的五且 报告期内履行持名称 英大证券有限责任公司 2021 年年度报告 8 / 225 续督导职责的保荐机构 办公地址 广东省深圳市福田区深南中路华能大厦三十、三十一层 签字的保荐代表人姓名 李雪峰、黎友强 持续督导的期间 2021 年 6 月-2024 年 12 月 六、六、近三年主要会计数据和财务指标近三年主要会计数据和财务指标 (一一) 主要会计数据主要会计数据 单位：元 币种：人民币 主要会计数据 2021年 2020年 本期比上年同期增减(%) 2019年 营业收入 487,151,580.35 320,109,157.13 52.18 179,114,066.88 归属于上市公司股东的净利润 107,963,523.13 36,130,174.95 198.82 -31,040,632.47 归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润 96,660,127.39 27,340,876.22 253.54 -36,647,025.06 经营活动产生的现金流量净额 39,961,825.47 21,089,134.24 89.49 -41,767,605.09 2021年末 2020年末 本期末比上年同期末增减（%） 2019年末 归属于上市公司股东的净资产 844,658,320.30 376,970,154.84 124.07 340,839,979.89 总资产 1,211,880,833.86 641,257,275.27 88.99 488,041,730.85 (二二) 主要财务指标主要财务指标 主要财务指标 2021年 2020年 本期比上年同期增减(%) 2019年 基本每股收益（元股） 0.2804 0.0991 182.95 -0.0859 稀释每股收益（元股） 0.2804 0.0991 182.95 -0.0859 扣除非经常性损益后的基本每股收益（元股） 0.2511 0.075 234.80 -0.1015 加权平均净资产收益率（%） 17.69 10.07 增加7.62个百分点 -10.89 扣除非经常性损益后的加权平均净资产收益率（%） 15.84 7.62 增加8.22个百分点 -12.86 研发投入占营业收入的比例 （%） 12.94 13.68 减少0.74个百分点 33.36 报告期末公司前三年主要会计数据和财务指标的说明 适用 不适用 2021 年年度报告 9 / 225 1、公司报告期营业收入持续增长，报告期末较上年增长 52.18%，主要是因为自公司产品上市销售后，公司持续不断加大市场开拓力度，报告期内公司吸附破伤风疫苗销售持续增长；报告期内，公司 AC 结合疫苗取得首次批签发上市销售，为公司带来销售收入。 2、公司报告期归属于上市公司股东的净利润较上年增长 198.82%，主要是因为销售规模的增长。 3、公司报告期经营活动产生的现金流量净额较上年增长 89.49%，主要是因为公司销售收入增长，销售回款增加。 4、 公司报告期末总资产较上年增长 88.99%； 归属于上市公司股东的净资产较上年增长 124.07%，主要是因为报告期内公司在上海证券交易所公开发行股票，收到募集资金以及 2021 年公司实现1.08 亿元净利润。 七、七、境内外会计准则下会计数据差异境内外会计准则下会计数据差异 (一一) 同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况的净资产差异情况 适用 不适用 (二二) 同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归归属于上市公司股东的属于上市公司股东的净资产差异情况净资产差异情况 适用 不适用 (三三) 境内外会计准则差异的说明：境内外会计准则差异的说明： 适用 不适用 八、八、2021 年分季度主要财务数据年分季度主要财务数据 单位：元 币种：人民币 第一季度 （1-3 月份） 第二季度 （4-6 月份） 第三季度 （7-9 月份） 第四季度 （10-12 月份） 营业收入 63,437,756.72 105,679,213.73 115,647,514.85 202,387,095.05 归属于上市公司股东的净利润 20,438,249.15 21,915,209.51 35,318,895.46 30,291,169.01 归属于上市公司股东的扣除非经常性损益后的净利润 19,885,530.57 17,847,497.12 30,508,501.15 28,418,598.55 经营活动产生的现金流量净额 -20,579,601.12 13,566,868.36 17,442,383.98 29,532,174.25 季度数据与已披露定期报告数据差异说明 适用 不适用 九、九、非经常性损益项目和金额非经常性损益项目和金额 适用 不适用 单位:元 币种:人民币 非经常性损益项目 2021 年金额 附注（如适用） 2020 年金额 2019 年金额 2021 年年度报告 10 / 225 非流动资产处置损益 -47,721.72 1,840.08 计入当期损益的政府补助，但与公司正常经营业务密切相关，符合国家政策规定、按照一定标准定额或定量持续享受的政府补助除外 9,592,201.26 七、67/74 8,841,371.30 4,741,227.79 除同公司正常经营业务相关的有效套期保值业务外，持有交易性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、衍生金融负债产生的公允价值变动损益，以及处置交易性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、衍生金融负债和其他债权投资取得的投资收益 3,764,001.96 七、68 215,068.49 938,692.16 除上述各项之外的其他营业外收入和支出 -19,793.33 七、74/75 -268,981.14 -73,527.36 减：所得税影响额 1,985,292.43 合计 11,303,395.74 8,789,298.73 5,606,392.59 将公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1 号非经常性损益中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益项目的情况说明 适用 不适用 十、十、采用公允价值计量的项目采用公允价值计量的项目 适用 不适用 十一、十一、非企业会计准则业绩指标说明非企业会计准则业绩指标说明 适用 不适用 2021 年年度报告 11 / 225 第三节第三节 管理层讨论与分析管理层讨论与分析 一、一、经营情况经营情况讨论与分析讨论与分析 2021 年，是我国全面建成小康社会之年，也是“十四五”规划的开局之年。随着医药新政的密集出台，新冠疫情对居民疫苗接种意识的提升，国民经济水平以及健康意识的跃升，我国生物制品行业得到了快速发展。 报告期内，公司营业总收入 48,715.16 万元，上年同期 32,010.92 万元，增加 16,704.24 万元，增幅 52.18%；归属于上市公司股东的净利润 10,796.35 万元，上年同期 3,613.02 万元，增加 7,183.33 万元，增幅 198.82%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润 9,666.01万元，上年同期 2,734.09 万元，增加 6,931.93 万元，增幅 253.54%。 （一） 研发方面 报告期内，公司原创 1 类新药重组金葡菌疫苗获得 II 期临床试验总结报告，产品安全性良好，免疫原性良好。该产品为公司与陆军军医大学合作研发的原创新药，已获得多项发明专利，国家科技部2016 中国生命科学与生物技术发展报告将其列入标志性项目。金葡菌疫苗 II 期临床试验总结报告的获得，标志着该产品完成了临床试验重要的一个阶段，对后续开展 III 期临床工作起到积极影响。 报告期内，吸附破伤风疫苗于 2021 年 9 月获得再注册批准；Hib 疫苗于 2021 年 12 月提交再注册并获得受理；AC 结合疫苗首次获得批签发并进入市场销售。另外，公司冻干 Hib 项目完成 pre-IND 申报（申请编号：202006744）；公司 AC-Hib 联合疫苗获得 III 期临床总结报告；公司成立子公司新诺明生物，为搭建病毒类疫苗平台做准备。 （二） 生产及质量控制方面 公司积极落实药品生产相关法律法规要求，建立了覆盖药品生产质量管理规范（GMP）、药品经营质量管理规范 （GSP） 、 环境健康安全 （EHS） 、 ISO 质量管理体系 （GB/T19001-2016/ISO9001:2015）等法律法规要求的药品生产质量管理体系。结合公司自身发展的需要，建立、健全生产质量管理体系。该体系覆盖了疫苗的整个产品生命周期的全面生产质量管理，如研发、物料购进、生产、质量保证、质量控制、销售、售后服务、药物警戒和产品退市等，并在整个过程中实行药品质量风险管理。通过执行 GMP、ISO9001:2015 等生产质量管理体系的要求，接受国家疫苗检查中心、四川省食品药品审查评价及安全监测中心及公司客户等专家的指导，不断完善、提升公司质量管理体系。 公司始终坚持产品高质量标准，持续优化管理职责、过程控制、纠正预防等模块，公司以质量手册作为质量管理体系的纲领性文件，用于描述公司质量管理体系的范围、运作方式和体系过程之间的相互关系以及相关的程序，并以其为提纲建立完善的药品质量管理体系，以文件作为载2021 年年度报告 12 / 225 体，培训考核为手段，标准化的管理和操作，过程监督的方式，全面的质控手段，保证产品质量。 本报告期内，公司 3 个上市疫苗的检定合格率为 100%，公司产品批签发检验结果全部合格，并顺利通过疫苗巡查检查、药品生产监督检查、ISO 质量管理体系认证检查、及药品不良反应报告和监测检查、 第三方客户检查， 接受监管机构检查 3 次、 接受第三方认证检查 （监督检查） 2 次，接受客户审计 5 次。公司积极落实上市许可持有人的主体责任，积极配合疫苗检查的各项工作。 （三） 营销方面 随着公司产品体系优化和升级，也进一步推进公司营销体系升级，目前已完成常规产品组、临床产品组组织调整，项目组成员包含销售、内勤、医学、市场等职能分工，以更聚焦、更精准、更灵活进行市场布局与策略落地。根据常规产品与临床产品特性，从市场销售策略到针对客户的学术活动、以及销售团队培训项目进行新的布局，比如涉及 AC 结合疫苗和 Hib 结合疫苗的赛课大赛、涉及吸附破伤风疫苗的破伤风规范处置大讲堂、破伤风公众教育等取得非常明显效果。同时，公司结合市场现状与需求，策划学术项目，联动各级疾控、医疗机构等单位，推进学术推广的同时，也提升了品牌知名度、树立良好的品牌形式，为业务发展提供了建设基础。 二、二、报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况及报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况及研发情况研发情况说明说明 (一一) 主要业务、主要产品或主要业务、主要产品或服务服务情况情况 公司是一家专注于人用疫苗的研发、生产及销售为一体的高新技术企业，在公司董事会及管理层的带领下，公司目前有 3 个产品上市销售，分别为：吸附破伤风疫苗、Hib 结合疫苗和 AC 结合疫苗，同时公司有 AC-Hib 联合疫苗处于待申报生产状态，金葡菌疫苗处于临床试验阶段。 (二二) 主要经营模式主要经营模式 1、研发模式 在“传统疫苗升级换代+创新疫苗开发”双轮驱动的产品开发策略下，公司采取自主研发与合作研发相结合的产品开发模式。对于自主研发，公司主导疫苗研发的全过程；对于合作研发，高校及科研院所主要负责抗原发现和筛选、菌/毒株构建、实验室制备工艺、动物模型建立、有效性和安全性初步评价等临床前的基础性研究工作，公司主导临床前的中试工艺放大研究、质量标准和检测方法研究、有效性和安全性研究、稳定性研究、剂量和免疫程序研究、临床样品制备、临床申请等后续阶段。 2、采购模式 公司采购部依据年度生产计划制定年度采购计划，并按 GMP 要求组织原料、辅料、包装材料等的采购。报告期内，公司按照 GMP 等法律法规的要求制定了完整的采购管理制度并严格实施。 3、生产模式 公司生产以市场需求为主导，结合合理的安全库存采取“以销定产”的生产模式。销售部年末对年度销售情况汇总分析，并与当年年度计划对比，得出销售年计划执行率，同时结合公司市2021 年年度报告 13 / 225 场占有率和对下年度市场供需情况进行分析、评估，根据公司的发展战略目标进行总体分析，制定下年度销售计划，经总经理办公会批准后下达给生产部等相关部门执行。 4、销售模式 公司设有营销中心，下设销售部、市场部、药物警戒部等专业部门。上述部门各司其职，销售部负责公司产品的推广、准备招投标文件、销售合同签署、产品发货、客户对账、协调财务部门开票及收款等工作；市场部负责市场推广、品牌建设、推广商培养及培训等；药物警戒部负责药物介绍、异常反应的处理、配合销售部和市场部做好公司产品知识的宣传和宣教。 5、盈利模式 公司主要从事人用疫苗产品的研发、生产和销售，实行“传统疫苗升级+创新疫苗开发”双轮驱动的产品开发战略，通过疫苗产品的产业化，最终实现营业收入和净利润，报告期内，公司主要营业收入来源于疫苗产品的销售。 (三三) 所处行业情况所处行业情况 1.1. 行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 本公司主要从事人用疫苗的研发、生产和销售。根据上市公司行业分类指引，公司所处行业为“医药制造业（代码 C27）”。根据国民经济行业分类与代码，公司所处行业为“医药制造业（代码 C27）之”基因工程药物与疫苗制造（C2762）。根据战略性新兴产业分类（2018），公司所处行业为“生物制品制造”之“基因工程药物和疫苗制造”。 疫苗是目前人类预防疾病最有效的武器，是人类离不开的有效的公共医疗产品。疫苗为全人类的健康和历史的发展做出了巨大贡献。疫苗作为预防医学的主要形式，相对于感染疾病后的治疗而言，从公共健康支出角度来看更具成本效益。根据弗若斯特沙利文分析报告，按销售收入计，全球疫苗市场规模由 2016 年的 275 亿美元增加至 2020 年的 365 亿美元，年均复合增长率为7.3%，并预期于 2031 年达 1367 亿美元，主要受全球对疫苗接种日益增加的需求、政府及国际机构的支持以及研发新疫苗所推动。 （1）全球疫苗市场行情 根据弗若斯特沙利文分析报告，以销售收入计算的实际（2016-2020）及预测（2021-2031）全球疫苗市场规模如下所示： 2021 年年度报告 14 / 225 来源：弗若斯特沙利文分析 疫苗的市场规模与国家经济水平关系密切，根据弗若斯特沙利文分析报告，2020 年全球仅20 个国家及地区具有独立的疫苗研发或生产能力。欧美地区医疗保障体系完善，疫苗接种计划覆盖全面，多种创新疫苗被纳入国家免疫计划中，因此市场份额高。现阶段，国内疫苗接种计划有待进一步完善，市场空间有较大上升空间。 从疫苗产品来看，根据弗若斯特沙利文分析报告，截至 2020 年底，按出厂价口径计算的总销售额，全球前十大疫苗产品合计销售收入 231.67 亿美元，2020 年全球前十大疫苗销售情况如下图所示： 来源：WHO，上市公司年报，弗若斯特沙利文分析 2020 年全球前十大疫苗由辉瑞、默沙东、赛诺菲和葛兰素史克四家跨国疫苗公司包揽，根据弗若斯特沙利文分析报告，这 4 家公司占据了全球疫苗市场将近 89%的份额。 创新疫苗未来发展潜力巨大。创新疫苗是以新技术研发的疫苗，针对新亚型或不同菌株病毒的疫苗，为旧款疫苗不能涵盖或并无疫苗覆盖的某种疾病提供后天免疫力。根据弗若斯特沙利文分析报告，自 2000 年以来，全球研发的创新疫苗达 16 款，当中许多是全球重磅疫苗。 （2）国内疫苗市场行情 2021 年年度报告 15 / 225 中国自上世纪三十年代开始引进海外疫苗以加强防疫能力，在二十世纪五十年代建立了生物制品所。虽然我国疫苗行业起步较晚，但追赶速度快，目前已建立全球前列的疫苗自主生产研发能力。我国的疫苗市场可分为免疫规划疫苗市场和非免疫规划疫苗市场，免疫规划疫苗由国家购买免费向公众提供，主要用于新生儿接种。免疫规划疫苗的供应商主要为国有疫苗企业，该等企业每年均向政府提供稳定数量的疫苗。非免疫规划疫苗由公众自费购买，市场主要由外资企业和民营疫苗企业主导。 疫苗是为了满足公众健康需求， 疫苗市场规模与国家人口直接相关， 因此我国疫苗市场庞大。目前，我国疫苗生产企业超过 40 家。近年来，因为新生儿人口数量降低和行业监管趋严，免疫规划疫苗批签发数量有所下滑。随着国家政策对疫苗行业的大力扶持、新冠疫情的反复对居民接种意识的提高、居民可支配收入的增长和防病意识的不断增强、疫苗研发和生产投入不断增加，非免疫规划疫苗批签发数量保持稳定增长。 依据中检院疫苗产品的批签发量统计数据，2016 年至 2020 年，疫苗生产企业申请批签发量和中国主要疫苗生产企业的检品数量情况如下： 数据来源：中国食品药品检定研究院，弗若斯特沙利文分析 从上表可知，我国疫苗批签发数量总体维持较高水平。从中检院的批签发量来看，2016 年和2017 年，批签发人次实现较快增长；由于受“长生生物疫苗事件”的影响，2018 年中检院疫苗批签发量下降；2020 年实现回升，总量达到 6.5 亿剂次，预计未来中国疫苗行业将在新政下健康发展 疫苗批签发迎来持续增长。 疫苗市场供应商上，大致可分为四类：国有七大所、民企、外企、地方国资委下属企业。在检品种类最多的企业中，中国本土企业占据了主要位置，外资企业仅有默沙东一家。 我国疫苗市场未来需求广阔，尤其是优质的免疫规划疫苗及非免疫规划疫苗增长可期。虽然我国人口众多，但以免疫规划疫苗为主，大多数常用疫苗仍是旧款疫苗，非免疫规划疫苗渗透率以及成人疫苗接种率均较低，但在民众疫苗使用安全意识的增强、国内疫苗产品研发和生产水平的提高以及相关有利政策等因素的促进下，民众对安全性更高、免疫原性更好、能预防更多疾病的优质、新型疫苗的需求日益增加，我国疫苗产业发展仍存在巨大潜力；政府对预防性医疗保健的支出不断增加及政策支持力度不断加大等因素将进一步推动优质新型疫苗产品的需求。随着多2021 年年度报告 16 / 225 种新型疫苗与多联、多价疫苗的上市，必将改变国内疫苗市场的销售格局，有力带动优质的免疫规划疫苗及非免疫规划疫苗市场的快速增长。 2.2. 公司所处的行业地位分析及其变化公司所处的行业地位分析及其变化情况情况 公司自成立以来，以自主研发的方式对国内市场需求广阔的传统疫苗进行改良和技术创新，并与国内外高校及科研院所合作研发创新疫苗。经过多年技术积累，公司已能够熟练掌握多糖蛋白结合技术、基因工程技术、多肽疫苗技术、分离纯化技术、细菌高密度培养技术和脱毒控制技术 6 大核心技术。围绕核心技术，公司已经获得多项国家发明专利，并运用于多联多价疫苗及创新疫苗的研发和产业化。 经过 10 余年的研究开发， 公司拥有一支具备丰富实战经验的中试放大和产业化人才团队，具备较强的研发成果转化能力，尤其是在细菌性疫苗的研发、生产方面积累了丰富的经验。截至报告期末，公司已实现吸附破伤风疫苗、Hib 结合疫苗及 AC 结合疫苗三个产品上市销售，AC-Hib 疫苗联合疫苗处于待申报生产状态，金葡菌疫苗处于临床试验阶段。通过上述疫苗的研发及产业化，公司收获了人才团队，积累了丰富的经验，取得了多项发明专利，为未来在研项目的成功及产业化奠定了坚实的基础。 3.3. 报告期内新技术、新产业、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势报告期内新技术、新产业、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势 （1 1）在一类疫苗需求稳定局面下，二类疫苗需求将保持稳定增长在一类疫苗需求稳定局面下，二类疫苗需求将保持稳定增长 我国疫苗市场由一类疫苗（国家免疫规划）市场和二类疫苗（自费免疫）市场两部分构成。一类疫苗由国家财政统一拨款，集中招标采购，由政府免费向公民提供。目前我国的免疫计划通过接种 14 种疫苗预防 15 种疾病，主要面向适龄儿童，采购数量随每年人口出生人数浮动，市场规模稳定。 二类疫苗是指未列入国家免疫范畴的、由消费者自愿选择，自费接种的疫苗。该类疫苗价格相对较高，利润也较高。自二类疫苗市场开辟以来，其市场规模迅速扩张。尽管目前自愿接种二类疫苗的需求量还远少于免疫规划用的一类疫苗，但随着公众对预防的关注度提升，二类疫苗的市场将快速发展。 （2 2）从现实使用需求来看，一剂多防的联合疫苗是未来的研究方向从现实使用需求来看，一剂多防的联合疫苗是未来的研究方向 目前在全世界可通过免疫接种来预防的疾病已经达三十多种，其中大部分是针对儿童接种。随着时间的推移，疫苗的接种覆盖率得到逐步的提高，接种次数也不断增加。在未来还会有新的疫苗不断研究和开发出来，因此儿童免疫计划表中的疫苗种类也可能会随之增加。为了在儿童期有限的时间内减少接种次数同时又能预防更多疾病，迫切需要研究开发联合疫苗。 联合疫苗较以往的单价疫苗有很多优势，如更少的接种次数，降低婴幼儿创伤；提高国家免疫计划表的实施效率，减少漏种；更高的免疫覆盖率；更低的空间存放要求；便于未来增加新品种疫苗到免疫计划表中。因此从现实使用需求来看，联合疫苗在预防传染病的作用中代表了未来疫苗的发展方向。 （3 3）治疗性疫苗将是疫苗发展一个重要方向治疗性疫苗将是疫苗发展一个重要方向 2021 年年度报告 17 / 225 随着免疫学研究的发展，人们希望疫苗可以在已发病个体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果，这类疫苗产品便是治疗性疫苗。 作为一种新型的疾病治疗手段，治疗性疫苗通过打破机体的免疫耐受，提高机体特异性免疫应答，清除病原体或异常细胞，因而其相比目前常见的化学合成或生物类药物有着特异性高、副作用小、疗程短、效果持久、无耐药性等优势，这也使得治疗性疫苗成为继单克隆抗体之后基于人体免疫系统开发的又一类革命性新药物。我国医药工业“十二五”发展规划也提出，积极开展针对肿瘤、自身免疫性疾病和慢性感染性疾病的治疗性疫苗的研究。由此可以预见，治疗性疫苗将是疫苗发展一个重要方向。 (四四) 核心核心技术与研发技术与研发进展进展 1.1. 核心技术核心技术及其及其先进性先进性以及报告期内以及报告期内的变化情况的变化情况 公司通过多年的技术积累，目前构建了六大核心技术，覆盖了公司疫苗产品从研发到规模化生产相关专业技术，相关技术平台运用于已上市产品及研发中的产品当中，具体情况如下： （1）多糖蛋白结合技术平台 细菌荚膜多糖是细菌的主要毒力因子之一，是由以磷酸多聚核糖基核糖醇（PRP）为主要成分的重复单位组成的多聚体， 具有较好的免疫原性， 可诱发机体产生有效的保护性杀菌抗体。 因此，细菌荚膜多糖可以用于制备疫苗。单纯的荚膜多糖疫苗对 2 岁以上的儿童具有较好的免疫保护效果，而对 2 岁以下儿童不产生免疫或免疫原性较差，通过将多糖共价偶联到一种蛋白载体上，使之转变为 T 细胞依赖性抗原，这种新一代结合疫苗不仅在任何年龄段人群中均可诱导出高浓度的以 IgG 为主的保护性抗体，并可产生明显的免疫记忆反应，从而解决了在 2 岁以下婴幼儿免疫原性差的问题。公司利用该平台成功研发 Hib 疫苗、AC 结合疫苗，利用该平台正在研发的产品包括AC-Hib 联合疫苗和 13 价肺炎多糖结合疫苗。 （2）基因工程技术 基因工程疫苗是用分子生物学技术，对病原微生物的基因组进行改造以降低其致病性；或者将病原微生物的基因组中的一个或多个基因片段克隆到原核或真核表达载体上表达，利用表达的抗原制成疫苗。基因工程疫苗包括基因重组亚单位疫苗、基因重组活载体疫苗、核酸疫苗。相对于传统的减毒、灭活以及亚单位疫苗，基因工程技术表达的抗原产量大、便于规模化生产；纯度高、避免了完整病原体进入体内后引起副作用，安全性好，还可以用于难以培养或有潜在致癌性的病原体。公司与陆军军医大学合作研发的 1 类创新疫苗重组金葡菌疫苗，从金黄色葡萄球菌抗原中筛选出 5 种保护性抗原组分， 分别通过基因重组大肠杆菌表达纯化， 制备重组多亚单位疫苗。 （3）多肽疫苗技术 有效的免疫接种意味着有免疫原性和保护性的特异抗原决定簇的参与。 上世纪 80 年代， 科学家提出了发展合成多肽疫苗的方法，首先确定天然抗原的氨基酸序列，寻找抗原决定簇，合成抗原肽， 试验其诱导产生抗体的能力， 筛选出同时具有免疫原性和保护性的特异性抗原肽制备疫苗。多肽疫苗的优势在于，稳定、纯度高、安全性好、易于大量生产等特点；缺点是免疫原性弱，需2021 年年度报告 18 / 225 要通过添加佐剂或与载体蛋白耦联来增强其免疫原性。载体蛋白可以为 B 细胞产生抗体提供 T 辅助细胞。公司与澳大利亚格里菲斯大学合作研发的 1 类创新疫苗“A 群链球菌疫苗”通过对 M 蛋白的氨基酸序列进行分析，从 M 蛋白末端区筛选出一个肽段片段，研究表明该肽段诱导的血清IgG 抗体不与人体组织发生交叉免疫反应。 （4）分离纯化技术 生物分离纯化技术是利用待分离的各组分物理性质的不同， 将多组分混合物进行分离的方法。生物分离纯化技术包括离心、膜过滤、层析，其中层析是生物大分子的分离纯化能力最强、效率最高、 使用最广泛的手段之一。 细菌培养液分离纯化常常需要面对的问题为产物浓度低、 杂质多，而产品对目标物纯度要求高，对杂质或有害物质有严格的控制要求等。与无细胞百白破联合疫苗传统工艺采用的共纯化技术相比，公司在研的疫苗采用先进的柱层析纯化技术，分别纯化百日咳保护性抗原百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）和黏附素（PRN） ，定量配比成百日咳疫苗原液后与精制纯化的破伤风类毒素、白喉类毒素配制成疫苗。该技术的优点是疫苗成分明确，容易进行质量控制，纯度更高，产品质量更加安全可靠。 （5）细菌高密度培养技术 制备多糖结合疫苗首先要获得细菌荚膜多糖。目前大规模生产荚膜多糖的方法主要是通过发酵罐高密度培养培养。细菌高密度培养不仅可以减少培养体积，强化下游分离提取，还可以缩短生产周期，减少设备投资从而降低生产成本。传统的生产工艺荚膜多糖产率较低。公司通过反复的摸索，建立了一套使用发酵罐高密度培养细菌生产荚膜多糖的方法，可以培养细菌达到较高的浓度，增加荚膜多糖的产量，并且将发酵液中的核酸和蛋白等杂质的含量控制在低水平，便于后续纯化。同时，公司还对培养基进行优化，使其不含动物来源成分，产品安全性更好。 （6）破伤风疫苗脱毒控制技术 精制破伤风类毒素的生产工艺有两种：先脱毒后精制工艺；先精制后脱毒工艺。国外学者推荐采用第二种工艺，认为前者在脱毒的过程中，甲醛极容易与毒素分子交联，以后的精制较困难。公司的吸附破伤风疫苗采用先精制后脱毒工艺，并且在脱毒过程中采用独特的脱毒控制技术，使得每批产品脱毒搅拌和温度控制过程自动化，产品均一性更好。 公司上述核心技术在报告期内无变化。 国家科学技术奖项获奖情况 适用 不适用 国家级专精特新