孕产妇合理用药.doc

【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流孕产妇合理用药.精品文档. 孕产妇合理用药 孕产妇用药原则：1、1 尽量避免不必要的用药 妇女在妊娠期，即使是维生素类药物也不宜大量使用，以免对胎儿产生不良反应。例如，孕期大量服用维生素A会导致胎儿的骨骼异常或先天性白内障；又如，过量的维生素D可导致胎儿智力障碍和主动脉狭窄。 1、2 应在医生指导下用药 孕期用药应强调在医生指导下用药，孕妇不要擅自使用药品。据文献报道，约有65%的孕妇自行购药服用，误用对胎儿有害药物的情况屡有发生。因此，有必要加强宣传教育。 1、3 尽量避免在妊娠早期行药物治疗 在早孕期，若仅为解除一般性的临床症状或病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中、晚期再治疗。 1、4 分娩前忌用药 有些药物在妊娠晚期服用可与胆红素竞争蛋白结合部位，引起游离胆红素增高，易导致新生儿黄疸。有些药物则易通过胎儿血脑屏障，导致新生儿颅内出血，故分娩前一周应注意停药。 1、5 谨慎选择治疗药物 妊娠期能单独用药就避免联合用药；新药和老药同样有效时应选用老药，因新药多未经过药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。可参照美国食品和药物管理局（FDA）拟订的药物在妊娠期应用的分类系统，在不影响临床治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。 1、6 充分权衡用药利弊 有些药物虽可能对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，则应于充分权衡利弊后使用。用药时应根据病情随时调整用量，及时停药，必要时进行血药浓度监测。 除了注意以上事项外，还应劝告孕妇戒烟、戒酒。 烟、酒虽然不是药，但对胎儿有害。我国孕妇的吸烟率不高，但被动吸烟现象比较普遍。有些地方的乡俗认为糯米酒能补身体，却不知饮用后会对胎儿有不良的影响，故须加强这方面的宣传教育。 2、 哺乳期用药注意事项 在乳母使用药物的情况下能否继续哺乳是众所关心的问题，常常是众说纷纭，莫衷一是，使临床医生无所适从。一般情况下，母乳中药物的含量很少超过母体用药剂量的1%2%，其中又仅有部分被乳儿吸收，通常不致于对乳儿造成明显危险，故除少数药物外无需停止哺乳。然而，为了尽量减少或消除药物对乳儿可能造成的不良影响，应注意以下一些事项：乳母用药应具明确指征；在不影响治疗效果的情况下，选用进入乳汁最少、对新生儿影响最少的药物；可在服药后立即哺乳，并尽可能将下次哺乳时间推迟，有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期，还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间；乳母应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，应检测乳儿的血药浓度；若乳母必须用药，又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳；若乳母应用的药物也能用于治疗新生儿疾病，一般不影响哺乳。 3、 避免“忽略用药” 所谓“忽略用药”，是指可能受孕或已受孕的妇女，在用药时忽视自己的月经史或未发现自己已受孕，而误用一些对胎儿有害的药物。这些病例在优生咨询门诊屡见不鲜。孕妇服用后会对胎儿产生有害影响的常用药物有抗病毒药物如利巴韦林（病毒唑）；抗菌药物如氧氟沙星、环丙沙星等；止吐药物如苯海拉明、甲氧氯普胺（灭吐灵）等，故医生在询问病史时，勿忘询问末次月经及受孕情况，以免“忽略用药”给孕妇留下精神上的负担或增加人工流产的痛苦。 4、不要“延误用药” “延误用药”是指孕妇需要进行药物治疗时，因担心药物对胎儿产生影响而耽误用药，导致病情恶化，危及母儿的生命。如严重的感染性疾病，由于没有及时使用有效的抗生素导致病情恶化，从而导致败血症、感染性休克等；一些妊娠合并甲状腺功能亢进症的病人，由于没有及时进行抗甲亢治疗，导致病情进展，甚至出现甲亢危象，而危及病人的生命；又如抗癫癆的药物大多对胎儿有影响，但癫癆发作频繁的孕妇如不及时使用抗癫癆的药物，癫癆发作对胎儿的影响可能更大。孕妇患病应及时明确诊断，并给予合理治疗，包括药物的治疗和考虑是否需要终止妊娠。 5、胎儿毒理学与优生咨询 药物对胎儿、新生儿产生不良影响的主要因素包括药物本身的性质、药物的剂量、使用药物的持续时间、用药途径以及胎儿或新生儿对药物的亲和性，其中最重要的是用药时的胎龄。受精后1周内，受精卵未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响；受精后8日-14日，受精卵刚种植于子宫内膜，胚层尚未分化，药物的影响除可致流产外，并不致畸形；受精后3周8周是胚胎器官发生的重要阶段，各器官的萌芽都在这阶段内分化发育，最易受药物和外界环境的影响而产生形态上的异常，称为“致畸高度敏感期”；孕龄9周27周胎儿的器官已经分化并继续发育，药物的毒性作用主要是引起胎儿的发育异常如胎儿宫内发育迟缓。怀孕28周至分娩即妊娠晚期，药物对胎儿损害的特征是可引起毒性作用，尤其是有些药物与胆红素竞争血浆蛋白的结合点，导致新生儿黄疸甚至核黄疸。 药物对胎儿危害分级   A级：经临床对照研究，无法证实药物在早期妊娠与妊娠中晚期对胎儿危害作用，所以对胎儿伤害可能性最微小。是没有致畸性的药物。    B级：经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据。可在医生观察下使用。    C级：动物实验表明对胎儿有不良影响。由于没有临床对照实验，只能在充分权衡药物对孕妇的好处、胎儿潜在的利益和对胎儿的危害情况下，谨慎使用。    D级：有足够的证据证明对胎儿有危害性。只有在孕妇有生命威胁或患严重疾病，而其他药物又无效的情况下考虑使用。     X级：各种实验证实会导致胎儿异常。除了对胎儿造成的危害外，几乎没有益处。是孕前或妊娠期间禁用药物. 孕12周前尽量不用C,D,X级药物A级:适量维生素 B级：青霉素类、头孢菌素类（除拉氧头孢为C类、头孢哌酮、头孢美唑应慎用）、红霉素、地高辛、胰岛素、西咪替丁、雷尼替丁、甲氧氯普安（胃复安、灭吐灵）、昂丹司琼、低分子肝素C 级：氯霉素类、喹诺酮类、庆大霉素、异丙嗪、异烟肼、奥美拉唑、酚酞（果导）、肝素、阿司匹林、阿昔洛韦、对酰氨基酚、舒喘灵D级：氨基糖甙类、四环素类、X级：甲氨蝶呤、乙烯雌酚、利巴韦林降压药物在孕产妇中的应用 1妊娠期由于血流动力学的改变，妊娠期高血压患者发生脑卒中及心力衰竭的危险性明显升高，而且成为我国孕、产妇死亡的主要原因。在产科临床工作中，降压药物主要用于妊娠合并高血压和妊娠高血压综合征的治疗。 2、 妊高征患者应用降压药的指征 中、重度妊高征的治疗原则是：解痉、降压、镇静、合理扩充血容量及利尿，适时终止妊娠。妊高征并发症的发生多少与血压增高有关，故降压治疗对减少并发症的发生有一定裨益。在产科临床实践中，降压药物适用于血压过高，特别是舒张压高的患者。一般舒张压等于或超过14.6kpa（110mmHg）或平均动脉压等于或超过18.7kpa（140mmHg）者，应积极予以降压治疗。选用的药物以不影响心排血量、肾血流量及子宫胎盘灌注量为宜。用药后， 舒张压降低到12.0-13.3kpa（90-100mmHg）,平均动脉压降低到14.1-16.0kpa（106-120mmHg）即可。过度降压可能加重子宫-胎盘灌注不足，危及胎儿。 3、妊娠合并高血压患者应用降压药的指征 妊娠期合并高血压的处理与妊高征不同，一般需用降压药控制血压，但对于妊娠合并轻度高血压的患者是否需要应用降压药尚有争议。一般认为妊娠轻度高血压患者不必常规应用降压药，若舒张压持续在14.6kpa（110mmHg）以上时，应给予适当降压治疗。如出现蛋白尿、水肿等妊高征症状时，更应积极治疗。 4、 降压药物的种类和药物选择 降压药按其作用机制和特点大致可分为以下几类：1)血管扩张药；2)、受体阻滞药；3)钙通道阻滞药；4)中枢性降压药；5)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）；6)其它降压药。 降压药的品种繁多，但多数降压药缺乏孕期应用的经验。因为妊娠期用药除需注意药物对母体的影响外，尚须顾及胎儿的安全性。现就妊娠期最常用的降压药作一简要介绍。 4.1 血管扩张药 血管扩张药包括：肼屈嗪（肼苯达嗪）、二氮嗪、硝酸甘油、硝普钠等。 4.1.1 肼屈嗪美国食品及药品管理局（FDA）分类为C类，肼屈嗪无交感神经阻滞作用，能直接松弛小动脉平滑肌，从而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好，主要在肝内经乙酰化代谢转化。口服治疗轻度高血压，每日3次，每次25-50mg。静脉给药用于高血压急症的治疗，剂量为12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml静脉滴注，一般为20滴/分30滴/分。 肼屈嗪容易通过胎盘，脐血中的药物浓度稍高于母血。迄今尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。由于肼屈嗪不影响子宫胎盘血流灌注，对胎儿较安全，故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压。 4.1.2 二氮嗪 FDA分类为C类，二氮嗪是非利尿性噻嗪类衍生物，为动脉扩张药。二氮嗪曾用于妊娠合并严重高血压的患者。但鉴于本品可致血压过低并引起子宫胎盘血流灌注不足，还能使胎儿出现心动过缓，故应慎用。有文献报道，分娩期应用本品对宫缩有抑制作用，新生儿可出现血糖增高。4.1.3 硝酸甘油 FDA分类为C类，硝酸甘油直接松弛血管平滑肌，扩张周围血管，减少外周阻力，降低心排血量，减轻心脏负荷，使心肌氧耗减少。硝酸甘油自问世以来，用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史，有人追踪心绞痛的孕妇，舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响。 一些学者对妊高征患者应用硝酸甘油并观察其对脐胎盘血管阻力的影响。结果发现，静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外，还可明显降低脐胎盘血管阻力，有助于改善胎儿的宫内环境，目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响。剂量为5-10mg加入5%葡萄糖液250-500ml，静脉滴注，从4滴/分开始，一般有效剂量为16滴/分20滴/分。 4、1、4 硝普钠 FDA分类为C类，为强效、速效的血管扩张药，对阻力和容量血管都有直接的舒张作用，可降低心脏前负荷及后负荷。除用于高血压危象外，还可用于治疗急性左心衰竭和急性肺水肿。自20世纪90年代以来，国内外不少学者采用硝普钠治疗重症妊高征取得较好的效果。硝普钠能通过胎盘，有导致胎儿氰化物中毒之虞，故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高，其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠。较多的实验和临床证明，硝普钠的毒性主要与浓度相关，当进入人体内的药量的速度超过了硫氰化合物形成的速度时，就会引起氰化物中毒。另外，动物实验证明连续24小时给孕羊静脉注射硝普钠后，可致羊仔子宫内中毒死亡。剂量为50mg加入5% 葡萄糖500ml，开始以6滴/分缓慢静脉滴注，以后每5分钟测血压1次，按血压下降情况调整滴速，每次增加的滴数不超过2滴/分。24小时内最大剂量不可超过100mg。硝普钠溶液必须避光，可用锡纸遮盖。产前应用不可超过24小时，以避免致胎儿中毒。 4.2 、受体阻滞药 主要包括拉贝洛尔（柳胺苄心定）、酚妥拉明、美托洛尔（倍他乐克）、普萘洛尔等。 4、2、1 拉贝洛尔 FDA分类为C类，拉贝洛尔除有受体阻滞作用外，尚兼有受体阻滞作用。本品对受体的阻滞作用是选择性的，仅作用于1受体而不作用于2受体。对受体的阻滞作用则为非选择性的，同时作用于1和2受体。应用本品可降低血压、减慢心率，但不抑制心肌，不减少心排血量。 拉贝洛尔能通过胎盘，脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。一般认为，在妊娠中、晚期应用本品治疗重症妊高征是安全、有效的。静脉滴注或口服本品后，胎心率的变化在正常范围，亦未发现新生儿出现抑制性心血管反应。而且有研究证明本品不会减少子宫胎盘血流灌注，有利于胎儿生长发育。还有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用。亦有文献报道本品有促进子宫收缩的作用，有早产倾向的病人不宜使用本品。口服剂量开始为每次100mg，每日2次-3次。可增加至每次200mg，每日3次-4次。重症高血压可静脉注射本品20mg，10分钟后可重复静脉注射，以4次为限。亦可按0.2-0.6mg/min静脉滴注，存在心力衰竭者不应使用本品。 4、2、2 酚妥拉明 FDA分类为C类，酚妥拉明为受体阻滞药，可舒张血管，降低血压和肺动脉压，对心脏有兴奋作用，增加心排血量。本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压。在产科临床，本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。有文献报 道，酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压，请务必注意。静脉滴注本品时，应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。 4、2、3 美托洛尔 FDA分类为C类，美托洛尔为1受体的阻断药，可选择性作用于心脏，减慢心率，减少心排血量，降低收缩压。在产科临床，本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期，脐血与母血中的药物浓度几乎相同。动物实验未发现本品有致畸作用。多数资料显示，本品用于治疗妊娠期高血压，对胎儿尚属安全。孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低，但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关。受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性，胎儿基线心率降低，故服药期间作无刺激试验（NST）可出现假阴性。从理论上讲，受体阻滞药有促子宫收缩作用，故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的受体阻滞作用，故新生儿在出生前接触本品者，于初生1日2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg，早、晚分服，必要时增至400mg/d，早、晚分服。 4、2、4 普萘洛尔 FDA分类为C类，普萘洛尔为一种非选择性受体阻滞药。本品在临床应用已有三十余年历史。产科临床应用比较广泛，曾用于患有甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇，非缺氧所致心动过速、心律不齐的胎儿。本品能够通过胎盘，动物实验未发现本品有致畸作用，但剂量过大时，可有胚胎毒性作用。普萘洛尔有促子宫收缩作用，故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品。长期应用本品或每日剂量超过160mg时，可对胎儿产生不良影响，如宫内发育迟缓、心动过缓等。胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖等。剂量开始为1次5mg1日4次，以后可增至100mg/d。 4.3 钙通道阻滞药 目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平，FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，可松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉和周围小动脉，降低血压。本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压，其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注，对胎儿无不良影响。本品最常见的不良反应为脸面潮红、头痛及心动过速。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类，硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降，务须注意。本品常用剂量为每次10mg，舌下含服，每4-6小1次。 4.4 中枢性降压药 目前较为常用的为甲基多巴和可乐定。 4.4.1 甲基多巴 FDA分类为C类，本品在中枢神经系统中转化为甲基去甲肾上腺素，激动血管运动中枢的受体，从而抑制外周交感神经，降低血压。甲基多巴降压效果比较温和，能通过胎盘，脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压，未发现对胎儿有严重不良影响，亦未见对胎儿致畸的报道。 4.4.2 可乐定 FDA分类为C类，本品亦属中枢性降压药，有较强的降压作用，适用于各种高血压。本品的降压原理为激动中枢2受体，抑制血管运动中枢；激动外周2受体，引起负反馈，两者作用均降低血压。本品可通过胎盘，母血和脐血的药物浓度比较接近。本品曾用于妊娠各期，早期妊娠应用较少，目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道。口服剂量每日3次，每次0.075 0.15mg，以后逐渐增加，每日最大剂量不超过0.8mg。 4.5 血管紧张素转化酶抑制药 其中较具代表性的药物为卡托普利，FDA分类为D类，卡托普利的作用机制是使血管紧张素不能转化成血管紧张素，从而达到降压的目的，并有抑制醛固酮系统的作用。口服剂量是每次12.5-25mg，每日3次。对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全。动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到，卡托普利可降低子宫胎盘血流灌注，致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注，致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压，肾脏供应不足，肾功能受损，引起少尿或无尿，并由此发生羊水过少，故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品，如确属需要，则尽可能应用最小剂量，并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。 4.6 其他 如心钠素，具有较强的排钠、利尿及扩张血管作用。因可抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，故可改善心、肾功能，治疗妊高征。人工固相合成的心钠素100-300µg加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，30分钟滴完，每日1次，连续应用1-3日。有文献报道，应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好，不仅心力衰竭得到控制，而且还可使血压恢复正常，尿量增加。但鉴于本品可致血压过低并引起子宫胎盘血流灌注不足，还能使胎儿出现心动过缓，故应慎用。有文献报道，分娩期应用本品对宫缩有抑制作用，新生儿可出现血糖增高。 4.1.3 硝酸甘油 FDA分类为C类，硝酸甘油直接松弛血管平滑肌，扩张周围血管，减少外周阻力，降低心排血量，减轻心脏负荷，使心肌氧耗减少。硝酸甘油自问世以来，用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史，有人追踪心绞痛的孕妇，舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响。 一些学者对妊高征患者应用硝酸甘油并观察其对脐胎盘血管阻力的影响。结果发现，静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外，还可明显降低脐胎盘血管阻力，有助于改善胎儿的宫内环境，目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响。剂量为5-10mg加入5%葡萄糖液250-500ml，静脉滴注，从4滴/分开始，一般有效剂量为16滴/分20滴/分。 4、1、4 硝普钠 FDA分类为C类，为强效、速效的血管扩张药，对阻力和容量血管都有直接的舒张作用，可降低心脏前负荷及后负荷。除用于高血压危象外，还可用于治疗急性左心衰竭和急性肺水肿。自20世纪90年代以来，国内外不少学者采用硝普钠治疗重症妊高征取得较好的效果。硝普钠能通过胎盘，有导致胎儿氰化物中毒之虞，故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高，其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠。较多的实验和临床证明，硝普钠的毒性主要与浓度相关，当进入人体内的药量的速度超过了硫氰化合物形成的速度时，就会引起氰化物中毒。另外，动物实验证明连续24小时给孕羊静脉注射硝普钠后，可致羊仔子宫内中毒死亡。剂量为50mg加入5% 葡萄糖500ml，开始以6滴/分缓慢静脉滴注，以后每5分钟测血压1次，按血压下降情况调整滴速，每次增加的滴数不超过2滴/分。24小时内最大剂量不可超过100mg。硝普钠溶液必须避光，可用锡纸遮盖。产前应用不可超过24小时，以避免致胎儿中毒。 4.2 、受体阻滞药 主要包括拉贝洛尔（柳胺苄心定）、酚妥拉明、美托洛尔（倍他乐克）、普萘洛尔等。 4、2、1 拉贝洛尔 FDA分类为C类，拉贝洛尔除有受体阻滞作用外，尚兼有受体阻滞作用。本品对受体的阻滞作用是选择性的，仅作用于1受体而不作用于2受体。对受体的阻滞作用则为非选择性的，同时作用于1和2受体。应用本品可降低血压、减慢心率，但不抑制心肌，不减少心排血量。 拉贝洛尔能通过胎盘，脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。一般认为，在妊娠中、晚期应用本品治疗重症妊高征是安全、有效的。静脉滴注或口服本品后，胎心率的变化在正常范围，亦未发现新生儿出现抑制性心血管反应。而且有研究证明本品不会减少子宫胎盘血流灌注，有利于胎儿生长发育。还有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用。亦有文献报道本品有促进子宫收缩的作用，有早产倾向的病人不宜使用本品。口服剂量开始为每次100mg，每日2次-3次。可增加至每次200mg，每日3次-4次。重症高血压可静脉注射本品20mg，10分钟后可重复静脉注射，以4次为限。亦可按0.2-0.6mg/min静脉滴注，存在心力衰竭者不应使用本品。 4、2、2 酚妥拉明 FDA分类为C类，酚妥拉明为受体阻滞药，可舒张血管，降低血压和肺动脉压，对心脏有兴奋作用，增加心排血量。本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压。在产科临床，本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。有文献报 道，酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压，请务必注意。静脉滴注本品时，应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。 4、2、3 美托洛尔 FDA分类为C类，美托洛尔为1受体的阻断药，可选择性作用于心脏，减慢心率，减少心排血量，降低收缩压。在产科临床，本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期，脐血与母血中的药物浓度几乎相同。动物实验未发现本品有致畸作用。多数资料显示，本品用于治疗妊娠期高血压，对胎儿尚属安全。孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低，但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关。受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性，胎儿基线心率降低，故服药期间作无刺激试验（NST）可出现假阴性。从理论上讲，受体阻滞药有促子宫收缩作用，故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的受体阻滞作用，故新生儿在出生前接触本品者，于初生1日2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg，早、晚分服，必要时增至400mg/d，早、晚分服。 4、2、4 普萘洛尔 FDA分类为C类，普萘洛尔为一种非选择性受体阻滞药。本品在临床应用已有三十余年历史。产科临床应用比较广泛，曾用于患有甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇，非缺氧所致心动过速、心律不齐的胎儿。本品能够通过胎盘，动物实验未发现本品有致畸作用，但剂量过大时，可有胚胎毒性作用。普萘洛尔有促子宫收缩作用，故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品。长期应用本品或每日剂量超过160mg时，可对胎儿产生不良影响，如宫内发育迟缓、心动过缓等。胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖等。剂量开始为1次5mg1日4次，以后可增至100mg/d。 4.3 钙通道阻滞药 目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平，FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，可松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉和周围小动脉，降低血压。本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压，其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注，对胎儿无不良影响。本品最常见的不良反应为脸面潮红、头痛及心动过速。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类，硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降，务须注意。本品常用剂量为每次10mg，舌下含服，每4-6小1次。 4.4 中枢性降压药 目前较为常用的为甲基多巴和可乐定。 4.4.1 甲基多巴 FDA分类为C类，本品在中枢神经系统中转化为甲基去甲肾上腺素，激动血管运动中枢的受体，从而抑制外周交感神经，降低血压。甲基多巴降压效果比较温和，能通过胎盘，脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压，未发现对胎儿有严重不良影响，亦未见对胎儿致畸的报道。 4.4.2 可乐定 FDA分类为C类，本品亦属中枢性降压药，有较强的降压作用，适用于各种高血压。本品的降压原理为激动中枢2受体，抑制血管运动中枢；激动外周2受体，引起负反馈，两者作用均降低血压。本品可通过胎盘，母血和脐血的药物浓度比较接近。本品曾用于妊娠各期，早期妊娠应用较少，目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道。口服剂量每日3次，每次0.075 0.15mg，以后逐渐增加，每日最大剂量不超过0.8mg。 4.5 血管紧张素转化酶抑制药 其中较具代表性的药物为卡托普利，FDA分类为D类，卡托普利的作用机制是使血管紧张素不能转化成血管紧张素，从而达到降压的目的，并有抑制醛固酮系统的作用。口服剂量是每次12.5-25mg，每日3次。对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全。动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到，卡托普利可降低子宫胎盘血流灌注，致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注，致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压，肾脏供应不足，肾功能受损，引起少尿或无尿，并由此发生羊水过少，故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品，如确属需要，则尽可能应用最小剂量，并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。 4.6 其他 如心钠素，具有较强的排钠、利尿及扩张血管作用。因可抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，故可改善心、肾功能，治疗妊高征。人工固相合成的心钠素100-300µg加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，30分钟滴完，每日1次，连续应用1-3日。有文献报道，应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好，不仅心力衰竭得到控制，而且还可使血压恢复正常，尿量增加。第三讲妊娠期抗菌药物的合理应用 1、 引言 抗菌药物是临床应用最广泛的药物，本文根据美国FDA颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准(A类，对胎儿未见不良影响，危险性极小；B类，动物实验未见对胎仔有危害，但在人类的安全性缺乏临床对照研究，多种临床用药属于此类；C类，动物实验中对胎仔有不良影响，但在人类的安全性缺乏临床对照研究；D类， 对胎儿有危害，但临床非常需要，又无替代药物时，应充分权衡利弊后使用；X类，已证实人类有致畸作用，危害极大，禁止使用)，就妊娠期抗菌药物的合理应用进行讨论。 2、妊娠期抗菌药物的合理应用 2.1 青霉素类 常用的青霉素类抗生素包括青霉素、氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、哌拉西林、美洛西林和阿洛西林。 青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类，在妊娠期使用较为安全，鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。 迄今为止，对青霉素的研究最多，该药从20世纪40年代起应用于临床，有关人群的回顾性研究结果表明，妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体，保护胎儿。 在药物应用监测研究中，未发现氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林等引起胎儿畸形率的上升，氨苄西林、阿莫西林和甲氧西林的蛋白结合率低，易通过胎盘并在羊水中达到母体血浆药物浓度的0.5-1倍；母体注射氨苄西林后90分钟，其血药浓度与胎儿相等，因胎儿肾功能未成熟，药物的半衰期较长，200-300分钟后，胎儿体内的血药浓度比母体的血药浓度大7倍。氨苄西林在产科用于胎膜早破，预防宫内感染。 有报道，使用氯唑西林可致孕妇产下的新生儿畸形，但与药物的相关性不确定，可能与其母亲在孕期所患疾病有一定的关系。 哌拉西林不容易通过胎盘，它和美洛西林、阿洛西林等的上市时间尚短，无充分资料说明其在妊娠期的安全性，一般不推荐使用。 2.2 头孢菌素类 除拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，在妊娠期使用较为安全，但头孢哌酮、头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链，可降低凝血酶原，在动物实验中还有睾丸毒性作用，应慎用。 头孢菌素一般能通过胎盘，但在胎儿体内的浓度较低，仅为母体浓度的几十分之一到三分之一，但头孢唑肟例外，使用该药的孕妇其胎儿的血药浓度可达到母体浓度的2倍。和青霉素类一样，由于妊娠期间该类药物的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。 常用的第一代头孢菌素有头孢氨苄、头孢唑林、头孢羟氨苄和头孢拉定。 头孢氨苄可通过胎盘，在产科口服用于治疗泌尿道感染，未发现对胎儿有致畸或其他不良影响。在妊娠前3个月应用该药的妇女，其胎儿发生心血管畸形和唇裂、腭裂者较多，但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关。 头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水，有研究报道，妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时，胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一。 头孢拉定可迅速通过胎盘，妊娠中、晚期静脉给药，在给药50左右达脐血中的药物浓度峰值并具治疗浓度。 常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢美唑、头孢克罗。前两药在妊娠期使用可迅速通过胎盘，并在胎儿循环和羊水中达到治疗浓度。 常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟和头孢布烯。 头孢菌素的研制开发非常迅速，药物应用监测研究中有关的数据较少。妊娠期使用头孢羟氨苄未发现胎儿的畸形率上升；使用头孢拉定、头孢克罗以及头孢曲松的孕妇的新生儿畸形率较高，但与药物的相关性尚不确定，可能与孕妇所患疾病以及合并用药等有一定的关系：其他头孢菌素对胎儿的安全性则缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。 2.3 内酰胺酶抑制药类 亚胺培南、氨曲南等属于FDA分类的B类，对胎儿的安全性缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类，这些药物极少单独使用，多与其他抗生素组成复方制剂，在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用，对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料。 2.4 氨基糖苷类 氨基糖苷类无致畸作用，对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性。除庆大霉素FDA分类为C类外，其他均属于D类。氨基糖苷类可通过胎盘，胎儿血药浓度低于母体；妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低，应进行血药浓度监测。 氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害，新霉素、卡那霉素、阿米卡星主要影响听力，链霉素、庆大霉素主要累及前庭，妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等，乙基紫苏霉素的耳毒性最小。 氨基糖苷类对第八对脑神经的毒性从机制上可分为两种类型，一种是剂量依赖型，毒性的发生与用药剂量、用药方法、疗程有关，肾功能不全者比较容易发生，推测是内耳淋巴液中药物浓度持续过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞，初期的病变可能是可逆的，但损害超过一定程度时就变为不可逆的、永久性耳聋；另一种是遗传基因突变型，毒性的发生与血药浓度以及内耳淋巴液中药物浓度均无明显关系，主要发生在出现遗传变异的患者，现已查明的突变发生部位在第七对染色体，变异发生的类型也与人种有关，主要通过母亲遗传，这些患者对氨基糖苷类的耳毒性异常敏感。 氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管，但不累及肾小球。肾毒性按卡那霉素、西索米星、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素的次序递减。 2.5 四环素类 为FDA分类的D类，妊娠期禁用。四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用，对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障等致畸作用尚有争议，但妊娠中、晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间，四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中，并于钙螯合，形成一种四环素-正磷酸钙复合体，胎儿和幼儿的骨发育受到抑制，这一影响自妊娠中期3岁的危险性最大；妊娠中期6岁期间使用四环素，还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全，棕色色素沉着，牙齿黄染，变色程度与所用总量相关，并可因反复用药而加重；四环素类能引起肝损害，对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用，患有肾盂肾炎或肾功能不全的孕妇，尤其容易导致肝中毒，已有多起孕妇静脉使用四环素引起急性肝功能衰竭死亡的报道，因此四环素在妊娠期是禁止使用的。 多西环素、土霉素、米诺环素, 美满霉素- 等药物的使用检测研究显示，母亲在孕期使用过这类药物的新生儿畸形率较高，妊娠期一般不应使用这类药物。多西环素、土霉素所致牙齿变色比其他四环素类药物要轻。 2.6 氯霉素类 氯霉素属酰胺醇类FDA分类为C类，氯霉素能通过胎盘，妊娠晚期应用本品，脐血中药物浓度为母体的30-106%，尚未发现有致畸作用，但氯霉素抑制骨髓造血功能，导致新生儿灰婴综合征或胎儿死亡，故在必须使用时，应进行血药浓度监测。 2.7 大环内酯类 FDA分类为C类，以红霉素为代表药。一般认为红霉素不致畸形，对后代未发现有不良影响，但该药极少通过胎盘，无法对胎儿发挥治疗作用；红霉素用于治疗妊娠期支原体感染，可降低流产并且减少出生低体重婴儿，药物使用监测研究资料表明，迄今未发现使用红霉素导致出生婴儿畸形发生率增加，但红霉素酯化物无味红霉素的肝毒性很大，孕妇应禁止使用。 阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素和麦迪霉素等红霉素类药物在妊娠期的安全性尚无充足的资料。螺旋霉素在欧洲应用较广，未见对胎儿有不良影响，弓形虫感染的孕妇首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素治疗。 2.8 磺胺类 FDA将磺胺嘧啶列为B类，未发现有致畸作用，但它与胆红素竞争蛋白结合部位，可致新生儿黄疸、胆红素脑病和高胆红素血症，妊娠晚期，特别是临产期不应使用本品。 磺胺甲癋唑(新诺明)FDA将其列为C类，动物实验发现在大鼠有致畸的报道，对兔仔没有类似的影响，但能增加孕兔的死亡率，在人类尚无充分资料。 甲氧苄啶FDA分类为C类，干扰叶酸代谢，在动物有致畸的作用，甲氧苄啶与磺胺甲癋唑组成复方磺胺甲癋唑(复方新诺明)，两者均可通过胎盘，在胎儿血中的浓度接近母体血药浓度水平，一项对2296名妊娠前3个月曾使用过复方新诺明的孕妇进行的研究表明，有126例新生儿存在较大的出生缺陷，提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性，孕期不应使用。 2.9 喹诺酮类 常用喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星和司巴沙星，FDA分类为C类，动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用，也无胚胎毒性，但大剂量时有弱的致突变作用；喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变，其中以犬类最敏感。在动物实验中，环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高，光镜、电镜下均可见软骨组织破坏的表现，且停药%周后尚未恢复。 在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少，有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中，仅有2个出生时有缺陷，少于所预期的2-3%的危险性；环丙沙星能缓慢通过胎盘，用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍。另有文献记载，35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染，其出生婴儿健康，未发现畸形或关节异常。鉴于以上动物实验的结果，建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎。 2.10 其他 万古霉素FDA分类为C类，可通过胎盘，妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度，未发现致畸作用，但可引起胎儿耳中毒，使用时应特别谨慎。 呋喃妥因对胎儿没有不良反应，因可通过胎盘，理论上对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血，但临床未见报道。呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血，妊娠晚期应慎用。 克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染，特别是羊水内和分娩后感染，可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。 3、 小结 以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的