手性化合物论文.doc

【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流手性化合物论文.精品文档.课 题 综 述手性化合物的酶法合成与拆分系 院 药学院 专 业 09制药工程 学 号 0945253233 姓 名 章传义 二零一二年四十一月十五日摘 要手性是三维物体的基本特性，手性又称不对称性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称手性物体。这两种互成镜像的形态被称为对映体，手性分子的立体构型即为对映体结构。由于手性化合物的两种对映异构体通常具有不同的生物活性，因此制备对映体纯的手性化合物在生命科学、药物化学、精细化学、材料化学等领域具有重要意义。其中酶法手性化合物的制备（包括酶法不对称合成及外消旋体的不对称合成）具有立体专一性强、拆分效率高、产生条件温和、无环境污染等特点，在化学工艺中的应用越来越广，主要在两个方面：第一方面作为常规催化剂，合成高e.e.（对映体过量）值和好收率的单一对映体；第二个方面是用于消旋体拆分，就是用酶把两个对映体分离开来。1本文综述了以酶作为催化剂，进行手性化合物合成的研究进展。关键词：手性化合物；酶；合成与拆分chiral compound of the compound of enzyme synthesis and splittingAbstractChirality is a three-dimensional object of the basic characteristics, chirality palmtop asymmetry. If an object can't coincide with the mirror, The objects in the hands of the objects. The two mutually into the mirror of forms are called for the hands of terrorists and three-dimensional style for the construction of a compound of hand. the nature of the two businesses are often different from the body of the activity and prepare for the pure chemical compounds in life science, medications chemical, fine chemistry， material chemical and other areas of great significance. these enzyme the hands of the compound （ include preparation of the enzyme synthesis is symmetric and external and the synthesis of the asymmetry ）a solid professional nature is strong, high efficiency, a mild conditions and environmental pollution and other features, The chemical process the application of more widely, primarily on two fronts ：the first way as general catalyst, into high e. e. （ to the body excessive ） value and that the yield to the body of a single; the second aspect is to use the split, that use enzyme separation the two of the physical.The text summarize use enzyme as catalgst .conductmicroma about chiral compound composite.Key Words：Chiral compound; enzyme; synthesis and split目录摘 要IAbstractII引 言11 手性化合物的性质和意义21.1 手性化合物的性质21.2 手性化合物的意义22 生物催化合成手性化合物的研究进展壳的利用现状42.1单一对映体手性化合物的制备方法42.2 生物催化合成手性化合物的研究进展42.2.1医药领域42.2.2精细化学品领域52.2.3材料化学53 生物催化手性化合物合成中的应用53.1手性化合物的拆分53.1.1水解反应63.1.2酯化反应73.2 手性化合物的催化合成83.2.1氧化还原反应83.2.2 氨基转换反应93.2.3加氨反应104 结语与展望11结 论12参考文献13引 言手性是由于碳原子4个化学键上连有不同的集团而造成整个分子的不对称性，是自然界的基本属性之一。手性化合物是含有手性碳原子的化合物，以专一性和特异性作为最显著的特征【2】，在漫长的分子进化过程中，手性选择成为生物进化的基础，构成生命的的基础物质核苷酸、氨基酸、单糖以及由它们组成的大分子如蛋白质、DNA都具有手性，这使得生物体能高度的选择识别特定的分子，进行各种反应。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。互为镜像的两种够行的异构体叫做对映体。这两个对映体不仅具有不同的光学性质和物理化学性质而且具有不同的生物活性。近年来，手性化合物的制备已成为国内外热门研究课题之一。传递手性给一个分子有很多种不同的途径，人们最感兴趣的是生物催化，因为生物催化有非常高的的立体选择性，它在手性化合物（制药、精细化学品、材料科学）制造中得到广泛的应用，而且生物催化技术可变成本低，容易大规模生产，成本效益比更好【3】多项研究已证明酶作为催化剂与化学试剂相比具有更多优点。它的催化条件温和，在接近中性的水溶液和室温下就可以完成催化反应；有很高的催化效率，比化学催化反应高1010倍【4】，尤为重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副产物少产率高【5】故酶催化合成手性化合物又称“绿色合成”，其主要方法有酶法拆分和酶法不对称合成两种。1 手性化合物的性质和意义1.1 手性化合物的性质手性是指一个物体不能与其镜中的影像重合，就如同人的左右手，彼此互为实物与镜像的关系但不能重叠。自然界中很多物质都是具有手性的，天然存在的糖都是D型的，氨基酸是L型的，蛋白质和DNA是右旋的，因此手性是自然界的基本属性之一。【6】有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基），由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。手性物质具有一特殊性质旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，另外，许多物质分子中并不是只有一个决定手性的碳原子，在分子内也会存在互为对映体的碳原子，这样的分子如果用偏振光照射，偏振光也不会发生旋转，称之为内消旋体，因为是分子内部的互为对映镜像原子对偏振光的旋转相互抵消，而使偏振光的旋转不被检出。1.2 手性化合物的意义手性物质的对映体之间有许多相同的理化性质，如熔点、溶解度、发生相同类型的化学反应等等，但也有一些理化性同有极大的差异，如旋光性、气味、与手性物质相互作用产生不同的产物，特别是许多与生物体密切相关的生化反应中，均和物质的手性相关联，就是因为生命活动的生化反应与有机物的手性相关性，目前对物质的手性、物质的手性反应以及物质的手性合成和分离等，对人类来讲具有不可轻视的重大意义。由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性不同，那分离和合成出纯净的对映体就是人类梦昧以求的事业。但是大自然并没有给予我们现成的恩赐，只给我们人类一些提示纯净的手性物质在大自然中含量有限，甚至极其稀有，人类知道了它们的用途，大量需要时，就得由人工合成，而工业合成的对映体，得到的是两种对映体的1:1混合物，即是外消旋体，由于对映体之间理化性质的相近，使我们要真正得到纯净的一种对映体，目前对我们人类来说还有不少的合成和分离上的难题需要解决。当一种对映体有益的生理活性被发现，并开始使用，就需要大量生产，而在工业合成中，不能得到单一的对映体，一方面，有一半没有生理活性将成为废物，浪费原料、增加产品成本，难实现规模化生产，另一方面，若是有一半在生理活性方面有害，使用时就得不偿失。“手性分子”对生命生理活动有其特殊的活性，以期今后能找出对癌症和一些目前难症的药品，也期望“手性分子”合成和分离的大工业化，能制造出利于细菌利用。“手性分子”作为高分子聚合物的单体，用以合成易降解高分子合化物，减少环境污染。2 生物催化合成手性化合物的研究进展2.1单一对映体手性化合物的制备方法单一对映体手性化合物的制备可通过很多途径实现如物理法、化学法，生物合成与转化等而采用哪种方法需要选择。拆分是制备手性化合物最经典的方法。拆分分为物理拆分（机械分离、结晶、手性色谱柱分离等）、化学拆分和生物拆分（直接诱导结晶、动力学拆分）。【7】外消旋化合物拆分是目前手性药物制备的经典方法和主要途径。其缺点是需要先合成外消旋的目标产物，单次拆分的最高效率不超过50%另一对映体若是拆分废物则须有适当的消旋方法【8】。“化学不对称合成”是指在不对称催化剂作用下，利用化学反应动力学和热力学不对称进行单一对映体合成。它是近年来有机化学的研究热点，发展迅速。它虽然工艺简单，但适用范围有限，因需要手性试剂、手性催化剂、或手性溶剂、成本高。【9】还有就是手性催化剂往往是含有重金属的可能造成对环境的污染，同时催化反应需要很高的氢气压，能耗高，且产物非天然型。生物合成和转化是利用生物催化剂（酶）催化的反应，包括外消旋体的拆分和不对称合成，由于酶有非常 高的立体选择性，故催化效率高，副反应少，同时它可以通过减少溶剂量，热量来减轻对环境的影响。由此可知生物合成有更多的优点，更适合大规模工业化生产。2.2 生物催化合成手性化合物的研究进展随着人们对手性化合物研究的不断不深入，其在各个领域的作用也越来越明显，近年来各类旋光性化合物的制备、合成、性能和外消旋体得手性拆分方面的研究相当活跃，已成为国内外许多研究工作者和工艺开发者致力研究的热点。现阶段研究的领域主要集中于医药领域、精细化学品领域、材料科学等领域【10】。2.2.1医药领域自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来很相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入人生命体，它的两个对映异构体通常会表现出来不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效地，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的。【11】当前手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一，单一对映体药物的世界市场每年以20%以上的速度增长。目前世界正在开发的1200种新药中有三分之二是手性的，单一异构体占51%。1996年市场领先的300个药物中有160个是兽性的，还有54个是消旋体。可见，手性药物大量增长的时代正在来领。【12】手性化学已成为制药业的重要组成部分。2.2.2精细化学品领域大力发展精细化学工业是现代化学工业的发展方向，而生物催化技术应用于精细化工产品的生产已成为时代的潮流，生物催化剂吸引人的特征包括高效率，高选择性及温和的反应条件，此外还以国内已获产业化的生物法生产丙烯酰胺、烟酰胺、D泛酸，L苯胺酸为典型实例，展示了生物催化在精细化工中的前景【13】。近年来近代生物技术在精细化学品生产中的应用增长很快,其中生物催化技术的应用发展更快,精细化工和制药工业消费的生物催化剂在1亿1.3亿美元/a,预计年增长率达89.生物催化技术不仅可解决化学法进行不对称合成与拆分所需的手性源以及产生无效对映体引起的环保问题,还可直接用于不对称合成、生产手性化合物以及结构复杂、具有生物活性的大分子高分子化合物.具有反应条件温和、能源节省、转化率和选择性高、环境友好和投资少等优点的生物化工已成为国外著名化学公司投资的重点 14。2.2.3材料化学近年来，随着对手性化合物研究的深入，手性化合物所表现出来的重要性在材料科学方面也显示出了无穷的潜力。酚醛树酯的合成，开辟了高分子科学领域。聚酰胺纤维的合成，使高分子的概念得到广泛的确认。后来，高分子的合成、结构和性能研究、应用三方面保持互相配合和促进，使高分子化学得以迅速发展。材料化学的不对称反应技术得到了迅速的发展。传统的不对称合成是在对称的起始反应物中引入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。它的反应条件温和，立体选择性好，()异构体或()异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，不对称催化反应(包括化学催化和生物催化反应)已为全世界有机化学家所高度重视，特别是不少化学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺，另外，在分子电化学和光学数据贮存方面已提出了对手性化合物的需求。所以在材料科学领域中研究、开发手性化合物的意义也非常重大，有望有所创新、有所发展、有所突破【13】。3 生物催化手性化合物合成中的应用3.1手性化合物的拆分酶法拆分是利用水解酶的高度立体、位点、区域选择性，对催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行水解合成反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，利用其物理化学性质差异，将两种对映体分离【16】。3.1.1水解反应水解反应是生物催化的一类主用于工业生产的要反应类型，据统计生物催化反应中有44%是水解反应，其中酯键和酰胺键容易被蛋白酶、酯酶和脂肪酶水解【17】。环氧化物酶可以催化具有手性的环氧化物选择性水解，生成手性的二元醇和未反应的环氧化物18swami等利用Aspergillus niger和Rhodotorula glutinis 对外消旋的1-2，3，-dihydrobenzobfuran-4,-yl-1,2-oxirane(1)进行转化得到未反应的目标产物（S）-环氧化物（2）和（R）-二元醇（3），且产物的e.e.值大于95%产率高达45%；19（图1）默克的科学家开发出一种酶催化动力学拆分制备吲哚乙基衍生物的新工艺。在合成路线的第一步反应是Fischer氏吲哚反应，得到消旋化产品(4)，接着进行拆分。默克在酶库中进行针对吲哚酯的筛选，证明从假单胞菌属分离的酯酶是最好的，由DMF、己烷和水组成的三相溶剂系统，克服有机底物含水介质（酶催化反应所需）中的溶解性不足问题。所需的R-对映体(5)以酯计e.e.值98%，不要的S-对映体水解成酸(6)，e.e.值达97%。20（图1）消旋酯按手性碳的位置可分为两类：酸含手性碳的酯和醇含手性碳的酯，前者用猪肝酯化酶或胰凝乳蛋白酶等催化水解得手性半酯，后者可用猪肝酯化酶、猪胰脂肪酶、Candida cylinddracea的脂肪酶等催化水解得手性半酯。如化合物7、8被选择性地水解为手性化合物9、10、11、12【21】（图1）。图1：水解反应3.1.2酯化反应Campos【22】等利用Pseudomonas cepacia产生的一种脂肪酶催化外消旋的醇（13）得到未反应的R-化合物（14）和乙酰化（S）-化合物（15）（图2），（R）-化合物（14）可以作为中间体合成（R，R）-化合物-福莫特罗。佐芬普利是一种抗高血压药物，由于其侧链手性得得存在，会造成一定的副反应。Pate【23】l等利用酯酶PS-30对外消旋3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸选择性酯化（16），得到S-化合物（17）和R-（+）-甲酯（18）（图2），目标产物17的得率为37%，反应的ee值高达97%。整个反应是在甲苯中进行的，但反应中的水和亲核试剂应严格控制，因为水分过量会使反应停滞【24】。图2：生物催化中的酯化反应3.2 手性化合物的催化合成使用手性催化剂来控制不对称合成，就是在底物进行不对称反应时加入生物催化（酶）使反应生成的两个对映体中的一个过量，甚至为单一对映体，从而避免和减少浪费，理论收率100%。3.2.1氧化还原反应氯贝丁酯(19)广泛应用于治疗高血脂和动脉硬化，还预防心衰。意大利科学家合成出一些列的氯贝丁酯类似物，他们合成这些类似物过程中发现酵母能有效的对前手性羰基进行立体选择性还原。常用baker氏酵母还原羰基得到产物（20），但其他许多酵母也可以用于还原酵母并且效果更好。他们找到一组结构很相似的对氯苯酚氧化酯化合物，用同一种酵母进行羰基不对称还原得到不一样的结果，收率从88到定量不等，非对映体选择性高达99%（图3）【25】；物21经Baker酵母催化氢化，得手性化合物22，产物构型为S【26】，产率为83.5%：、-不饱和硝基化合物23中的双建由Baker酵母催化氢化，得S构型产物24，硝基不被还原，氢化率中等，ee值大于89%（图3）。图3：还原反应3.2.2 氨基转换反应化合物26是抗高血压药奥马曲拉合成中重要的中间体。Patel等利用Sphingomonas paucimobilis中的L-赖氨酸-氨基转移酶（LAT）催化硫基化合物25得到目标产物25，并且LAT可以在E.coli中大量表达（图4）。图4：氨基转换反应3.2.3加氨反应在微生物或酶的催化条件下，碳碳双建不对称加水、氨、卤化氢都可以引入手性中心。用固定化E、Coli 或Brevilbacteerium flavum可分别催化氢和水对富马酸中双键的不对称加成，得L-谷氨酸和S-2-羟基-丁二酸。Rhodotorula rubra（27）可催化氨与反式肉桂酸22的不对称加成，合成L-苯丙氨酸（28）（图5）。图5：加氨反应4 结语与展望生物催化与普通的化学催化相比，最显著的特征就是具有高立体选择性，专一性，催化效率高，反应条件温和等特点。同时生物催化也存在对有机溶剂、温度和pH不稳定及对底物或产物抑制等敏感缺点限制了生物催化剂用于大规模工业生产。另外酶的循环利用需要解决，如果酶可以回收循环使用多次，对工艺的经济会更好。不过随着新的生物技术的出现，利用生物技术对生物催化剂进行改造优化已成为现实。我们期待生物催化在各领域中发挥更大的作用。为人类社会的进步做出更大的贡献。结 论综上所述，酶催化剂的一些特点，使其成为有机合成中很有吸引力的一类“试剂”。首先，酶是手性催化剂。它们是经过进化而具有专一性催化结构的特殊蛋白质。酶通过与底物特异性结合在一起，从而表现出高度的区域，立体和对映选择性。这些重要的特征免除了传统有机合成中常为了阻断不必要的副反应而需要的基团保护和去保护措施。第二，生物催化一般在温和的条件下进行，无需强酸或强碱，极端温度和压力，重金属以及其他一些化学催化所必须的条件。多步串联的生物催化反应也可以在一种微生物体内高效进行。酶反应通常在20-70度之间高效进行，因此能量输入很少。生物催化可以成为许多合成反应的理想代替途径。手性化合物的研究已成为立体化学，药物化学研究中最重要最活跃的部分。由于手性化合物的两种对映异构体通常具有不同的生物活性，因此制备对映体纯的手性化合物在生命科学，药物化学，材料化学等领域具有重要意义。参考文献1黄菊红,卢作勇.生物催化的手性合成及拆分-不对称合成技术（五）J.中国制药信息,2007年第23卷第5期2王晓光，段青，生物催化在手性化合物合成中的应用J.工科技.2007.15.（1）：71-753 通过全细胞系统的生物转化制备手性化合物-不对称合成技术（四）J.中国制药信息2006年第二卷第44期4Gacomo Carrea ,et al .Trends in Biotechnology,1995,59(12):22825于平，岑沛霖， 励建荣.手性化合物制备的方法J.生物工程进展2001.vol 21 no 66余兰 手性技术在药物中的应用J. 遵义医学院学报 Vol.27 N0.2 Apr.20047孙志浩 手性化合物的生物催化技术进展及工业化应用J .医药化工2007年第2期8孙志浩.手性技术与生物催化J，生物加工过成，2004,2（4）：6-109孙万儒.手性化合物的生物合成与转化J10 15王婷，薛继永.手性化合物研究、开发的意义及探讨J.江西化工，2005年第二期11制药领域是手性化合物的最大市场 医药中间体及其化工原料J12王普善 手性药物的合成J.中国制药信息，1999年第15卷第4期13罗积杏，薛建萍，沈寅初.生物催化在精细化工产业中的应用（上）J.2006.314黄海宝.上海化工研究院16孙万儒.手性化合物的生物合成和转化J17Straathof A J , Panke A 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