纳米机器人在生物医学中的应用进展.docx

微/纳米机器人在生物医学中的应用进展微/纳米机器人在生物医学中的应用进展吴宏亮施雪涛导语：精细医学是当代生物医学开展的重要方向，而微/纳米机器人的出现推动了精细医学的开展。这些小型化机器人通过自组装、电子束沉积和3D打印等方法制造，可以引发化学反响或者在超声波、光场、磁场等外部场和微生物(细胞)的作用下运动。它们在生物医学中的用处广泛，可以通过装载药物颗粒、生物试剂和活细胞等来实现精准的货物输送;可以作为一种小尺寸的手术工具用于外科手术，治疗疾病;还能检测生物体中的金属离子等物质以做好疾病初期的诊断;此外，还能通过光声、磁共振等不同方式进展医学成像。在过去十年中，微/纳米机器人在这些方面的研究获得了一定的进展，推动了当代医学的开展。1引言1959年，费曼在演讲中指出，机器小型化到微/纳米尺度将开启一个新的技术时代。此后，纳米技术的开展推动了微型在不同领域的应用，其中一个重要的应用领域就是生物医学。微/纳米机器人可以触及到传统医学难以触及的局部，为药物治疗、手术、诊断和医学成像等的开展提供新的可能。例如，在药物输送方面，一种基于金属-有机框架的生物可降解微型机器人已被确定为该领域有前景的载体，它可以在细胞培养物中实现磁控运动、药物递送和选择性降解。在癌细胞培养物中进展的药物递送研究显示，在递送抗癌药物阿霉素(DOX)后的短时间内，癌细胞的活力明显降低。这种递送方法可能解决被动递送方法的低定位问题，在保持治疗效果的同时减少副作用。在手术治疗方面，一种由复合材料制造的毛刺状的多孔球形构造的微型机器人可以将治疗性细胞运输至靶位点。从微型机器人中释放工程干细胞可以显著抑制裸鼠肝脏肿瘤的生长，此方法相较于传统的细胞疗法有很大的优势。除此之外，利用实光阴声成像技术的高时空分辨率、高分子比照度和深度穿透进展辅助，可以定位和导航深层血管组织中的微型机器人，方便医生以高精度、灵敏性和可控性执行各种微创手术，不仅能为癌症等疾病的准确治疗提供参考，还可以减少患者的不适和缩短术后恢复时间。在医疗诊断方面，通太多孔天然孢子的逐步封装和功能化可快速合成廉价的荧光磁性孢子微型机器人，它可以在几特别钟内检测到细菌培养基甚至临床粪便样本中不同梭菌毒素的存在。微型机器人简单、快速、实时的监测诊断优势将有助于临床医生在患者感染初期选择有效的治疗方案。微/纳米机器人的出现为当代生物医学的创新、开展提供了新的思路，它可以以微创的方式进入人体，这是任何传统医疗技术都无法实现的。然而，尽管医疗微/纳米机器人在过去十年获得了一定的进步，但该领域尚未成熟的技术要求如微型机器人的驱动和集群控制等，限制了这些工具在临床中的广泛应用，且同时驱动一定数量的微/纳米机器人通常需要繁琐的程序和先进的仪器。因此，本文扼要概述了微/纳米机器人的制造和动力根底，总结了微/纳米机器人研究的最新趋势，重点阐述了它们在精细医学中的应用，如运输货物、外科手术、医疗诊断和医学成像等。文章最后明确了医学微型机器人从实验室向临床应用转移的主要挑战和潜在风险，并指出微/纳米机器人将来的开展方向。2微/纳米机器人的制造、驱动和降解制造、驱动和降解是微/纳米机器人应用的根底。在微纳米尺度内，微型机器人的运动受低雷诺数和布朗运动两种因素的影响，它的运动必须考虑环境效应，因此设计微/纳米机器人主要是使其可以产生连续不断的运动，并要求其具有足够的动力来克制环境的阻力。例如，可以使用催化材料制造微型机器人，并在H2O2中利用催化反响产生气泡的方法推进其定向运动;赋予有螺旋构造的微型机器人磁性，利用磁场引起螺旋自身的旋转，进而推动螺旋的直线运动;对于具有不对称构造的微/纳米机器人，可以施加超声波产生压力梯度来推动它们运动。不同种类的微纳米机器人有着不同的制造方法和驱动方式，而微/纳米机器人的无毒降解对生物体的平安而言也特别重要。2.1微/纳米机器人的制造自组装是一种制造微/纳米机器人的常用方法。一种生物混合磁性精子机器人的自组装制造以静电学为根底，依靠外表相反电荷的吸附作用，使牛精子细胞和赤铁矿纳米粒子结合到一起。它可以通过超声图像进展定位，并通过磁场可控地操纵其沿着预设轨迹运动。在模板上使用薄膜涂层产生不对称构造的方法也已经被用于微/纳米机器人的制造。Janus微型机器人就是利用电子束或者溅射沉积法产生不对称构造制造而成的。例如，将锌(Zn)微粒局部浸入液态金属镓(Ga)中，Zn微粒的顶面局部被Ga覆盖，形成不对称的Ga/Zn微构造，这种微构造能在模拟胃酸中进展推进。如图1(a)所示，一种不对称改性的Mg/Pt-聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)Janus微型机器人可以在没有引入任何添加剂或者燃料的情况下，在模拟体液和血浆中自主运动并通过调节温度来控制药物输送。对一些构造比拟复杂的微/纳米机器人那么使用更加先进的制造方法。例如，用来运输细胞的具有螺旋构造的微/纳米机器人(图1(b)，它是使用高精度的双光子聚合3D打印方法制造的。固然双光子聚合3D打印允许人们按照自己的想法设计特定构造的微/纳米机器人，但这种制造方法需要使用昂贵的仪器和特殊的材料。具有管状构造的微/纳米机器人常用自卷曲技术制造。此种自卷曲制造方法利用了材料内部的应变梯度，通过蚀刻牺牲层来释放预应变的纳米膜，并使其卷曲成管状构造，如图1(c)所示。2.2微/纳米机器人的驱动微/纳米机器人既可以单独运动又可以集群运动。其驱动方式很大程度上会影响其运动速度、受控难易程度和生物相容性等，进而影响它们在生物系统中的应用。微/纳米机器人的驱动方式主要包括：由部分化学、生物化学能量(如H2O2、尿素等)驱动的化学驱动方式，由外部场(如光、超声波或者磁场等)驱动的物理场驱动方式和由微生物或者细胞(如精子等)驱动的生物驱动方式。图1不同类型的微纳米机器人2.2.1化学驱动化学驱动的微/纳米机器人通常由催化剂(如活泼金属)和惰性材料组成。其中，催化剂的作用是在机器人外表与燃料发生化学反响，而惰性材料用于构建不对称构造。H2O2是最早也是研究最广泛的燃料。在H2O2中，微/纳米机器人可以产生自电泳机制而驱动或者利用自身的铂金(Pt)等材料催化分解H2O2产生气泡，推动自身的运动。但高浓度的H2O2氧化作用强，与生物体不相容。故为实现实际应用，十分是在生物系统中采用化学驱动的方式驱动微/纳米机器人时，需要确定除H2O2之外的新的原位燃料，即原料应该是生物流体中的自然物质，而不是由外部添加。例如，使用可生物降解的Zn或者Mg，通过与胃的酸性环境发生反响产生氢气来实现自推进，并在使用后留下无毒的产物;利用酶取代Pt进展催化反响，这样就可以把燃料交换为各种生物分子，如葡萄糖或者尿素。2.2.2外部场驱动外部场驱动的微/纳米机器人大多不需要燃料，因此其是生物相容和可持续的，主要包括光、超声波或者磁场驱动等。与化学驱动的微/纳米机器人相比，它们在控制运动方面更加灵敏。建立声学条件是比拟容易的，声波可以通过固体、液体和空气介质传播，故可深化穿透生物组织，从外部触发微/纳米机器人的推进，而不会对人体造成损害。超声波驱动一种纳米棒状的微型机器人的机制是在超声波的作用下，不对称纳米棒外表上部分声流应力产生了运动的驱动力。一种用金纳米线包裹着红细胞膜和血小板膜组成的仿生纳米机器人，在全血中显示出快速而有效的长时间声学推进，并且可以模拟自然活动的细胞运动。这种推进机制增强了微型机器人对病原体和毒素的结合才能，进步解析毒效率。除此之外，还可以利用高强度聚焦超声波来诱导化学燃料的快速蒸发，产生子弹运动状态的管状微型机器人。这种微管能以非常高的平均速度运动，凭借强大的推力穿透组织。光驱动的微/纳米机器人由光活性材料构成，主要包括光催化材料、光致变色材料和光热材料等。在光的照射下，这些光活性材料可以吸收光能，分别引发光催化反响、光异构化反响和光热转化反响等。光驱动的方法操作简单、响应速度快。例如，一种利用聚吡咯(Polypyrrole，PPy)纳米粒子制造的新型光驱动片状微型机器人，当其被近红外光照射时，产生马兰戈尼效应并显示出受控的平移运动。这种效应通过改变入射光的角度来调节，进而准确控制微型机器人的运动经过，使其可以以理想的方式输送和释放吸附的有效载荷。除了提供驱动力之外，近红外光还具有光学成像的潜力，可以跟踪体内微/纳米机器人的运动。磁场驱动的微/纳米机器人同样可以在没有任何燃料添加的情况下被驱动，而对人体没有任何伤害。磁场驱动的条件是使用磁性材料构建微/纳米机器人来响应外部磁场。其中，外部磁场分为旋转磁场、梯度磁场、振荡磁场等。例如，三维磁性管状机器人的远程可控性和准确运动可以通过外部磁场来实现，这些管状机器人在二氧化硅微粒的捕获、靶向递送和释放方面有着良好的才能。再比方运动金属有机框架(MOF)是环境修复、靶向药物输送和纳米外科手术中小型机器人平台的潜在候选者。Wang等制备的具有生物相容性和pH响应特征的螺旋微型机器人，就是由Zn基MOF和沸石咪唑骨架8(ZIF-8)包覆的。这种高度集成的多功能微型机器人可以在弱旋转磁场的控制下沿着预先设计的轨道运动，并在复杂的微流体通道网络内部实现货物的有效输送。除此之外，磁场还可以与其他物理场一起控制微/纳米机器人的运动。例如，Xu等提出了一种可靠的推进方法，在建立了一个电磁线圈系统来驱动螺旋机器人的前提下，通过额外施加超声波将微型机器人悬浮在基板上，以此来减少整个运动经过中多余的横向漂移，这是进一步改善运动控制的一种新颖而有效的策略。2.2.3生物驱动生物驱动的微/纳米机器人主要是指生物混合微型机器人，它是由活动的微生物(细胞)和人工材料组成的。像细菌和精子这些通过鞭毛推动自身运动的微生物可以当作推进生物混合微型机器人的引擎，其中精子还有与体细胞交融的独特才能，这会显著进步微/纳米机器人的生物相容性和平安性。例如，一种由运动性精子细胞作为动力源和药物载体的生物混合微型机器人系统，包括3D打印的具有四个臂的磁性管状微构造。与纯合成微型机器人或者其他载体相比，这种精子杂交微型机器人可以将高浓度的药物封装在精子膜内，进而保护其免受体液稀释和酶降解的影响。总之，化学或者生物驱动的微/纳米机器人利用的是内置的能量转换，或者是微生物的自主能动性，而外场驱动的微/纳米机器人的运动是外部场、机器人的构造和其所处的介质之间互相作用的结果。因此，每种驱动方式都具有独特的优势。其中，利用外场还可以诱导微型机器人的集群行为。例如，超顺磁性的Pt-微型机器人，它们可以在化学燃料存在的前提下，利用磁场的作用协同推进，并可以形成链状构造，进步药物的释放效率。除此之外，对于微型机器人的集群运动，还可以使用计算机设计算法来控制。如Villa等设计的粒子群算法具有调整参数少、内存占用少的优点，可以应用于微/纳米机器人的协调控制或者其他物理用处，如将其运用到伤口止血，治疗一些病人的血小板数量及功能紊乱。其中，人造血小板止血经过为：首先，使用粒子群算法来控制微型机器人群沿着血管挪动，寻找伤口，附着在受损部位;然后，释放信号激活其他部位;最后，微型机器人之间互相连接。这种止血的治疗方法防止了使用药物、血小板输注或者脾切除术治疗带来的副作用，也对短时间内处理大量负载提供了可能。2.3微/纳米机器人的降解所用材料的降解性是微/纳米机器人降解的根底，良好的降解性可以省去微型机器人使用后的操作。例如，利用可生物降解的聚合物来制造微型机器人，结合激光直写控制形状，在细胞培养中具有很大的优势;利用水溶性聚合物聚乙烯醇等，可以快速并大规模消费许多已经含有药物的可生物降解的微型机器人。将明胶、壳聚糖等天然聚合物与磁性纳米颗粒共同使用制造的磁性靶向生物可降解微型机器人，可以在适当的磁场作用下到达靶向缺陷位点，并在微型机器人降解后释放细胞。其中，被释放的细胞可以运动到其作用位点并发挥相应的作用。3微/纳米机器人在生物医学中的应用3.1运输作用制造微/纳米机器人的一个重要目的就是使其可以装载“货物并到达所需的地方。这些“货物主要包括药品、试剂和细胞等。3.1.1运载药物和生物试剂药物对于疾病的治疗效果通常受到多种因素的影响。在传统治疗方法下，假如想到达期望的治疗效果，一般方法是高剂量的重复给药，但这很可能会增大毒性和副作用。微/纳米机器人在目的区域准确的运送潜力有望解决药物用量过大而导致的毒性问题。一种治疗胃细菌感染的载药微/纳米机器人的核心由平均尺寸约为20m的Mg微粒制成。它拥有高效推进的才能，在体外模拟胃液(pH=1.3)中测试的平均速度约为120m/s。对幽门螺杆菌的体外杀菌活性试验说明，在研究中使用的整个浓度范围内，载药机器人显示出与游离药物溶液相当的杀菌活性，微型机器人可以被有效推动并分布在活小鼠的整个胃中，显著减少了幽门螺杆菌的数量。体内毒性研究证明了微型机器人在治疗小鼠模型中的平安性。与被动药物载体相比，在胃介质中推进载药Mg-微型机器人可以更高效地递送抗生素。除此之外，自主推进所需要利用的酸-Mg反响也会消耗胃液中的质子，进而中和胃的pH值。类似地，另一种以Zn为基体的微/纳米机器人在胃药物输送方面，同样具有高动力推进、高负载才能、有效载荷的自主释放和无毒的自己降解，与口服给药的普通被动扩散和分散相比，其有效载荷在胃内壁中的保存情况得到了显著改善。除了胃酸之外，还可以用尿素来驱动微/纳米机器人。鉴于尿液中尿素浓度较高，该机器人的一种直接体内应用可能是通过膀胱内给药来治疗膀胱癌或者感染。金属有机框架(MOF)可以通过pH响应控制药物释放，它可以在细胞培养物中实现磁性运动、药物递送，其所有成分都可以降解。进一步地，Wang等在室温下，通过超声辅助湿化学法合成制备了一种基于多孔沸石咪唑盐骨架-67(ZIF-67)的新型催化微型机器人。这些多孔微型机器人在H2O2中显示出有效的自主运动和长达90min的持久运动寿命。其结合DOX后载药量可高达682g/mg。该微型机器人由于具有多孔性、高外表积，和基于H2O2的催化反响和H2O溶剂效应的双重刺激，在外磁场下显示出优异的药物递送性能。与传统基于pH响应释放机制的多孔膜载体相比，双重刺激诱导的多孔ZIF-67微型机器人的药物释放更加直接和及时。磁场可以准确控制磁性微/纳米机器人，但Ni等磁性材料的有害性限制了这类微型机器人在药物输送方面的应用。基于此，Park等开发了具有3D螺旋构造的可降解热疗微型机器人，并将其用于主动控制药物输送、释放和热疗。该微型机器人由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和季戊四醇三丙烯酸酯(PETA)制成，包含磁性Fe3O4纳米粒子和抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)。在电磁驱动系统产生的旋转磁场的远程准确控制下，5-FU可以从微/纳米机器人中释放。对此种机器人进一步的研究发现，其对声能的响应更高，通过改变超声束的条件，发现机器人对药物的释放有自然释放、爆发形式和恒定释放3种形式，体外试验结果显示每种释放形式有着不同的治疗结果。其中，在爆发和恒定释放形式中观察到癌细胞的生存力大幅度降低，证实了超声可以通过增加药物浓度和声孔作用来增强治疗效果。超声介导治疗可以减少药物的副作用，这是由于微型机器人可以被准确地操纵到目的位置，并且装载的药物可以通过超声聚焦选择性的释放。即使在操作经过中一些药物转运蛋白发生偏移，通过仅在目的位置使用聚焦超声主动释放药物可以以将药物损失降至最小。微/纳米机器人同样可以运送生物制剂(如病毒疫苗)，用于治疗腹腔中的转移性肿瘤(如卵巢癌)。体外细胞研究说明，微/纳米机器人可以延长纳米颗粒和巨噬细胞之间的互相作用时间，进而更有效地激活巨噬细胞，引起免疫刺激的增强，进而进步小鼠的存活率。这解决了被动治疗由于大的腹膜空间和快速排泄而需要屡次注射的问题。在免疫治疗方向，主动递送在治疗不同类型的原发性和转移性腹膜腔肿瘤方面具有广阔的前景。3.1.2递送细胞运用微/纳米机器人将活细胞直接输送到目的区域可以进步它们的保存率和存活率。例如，球形和螺旋形的磁性微/纳米机器人被开发用于三维培养和体外、离体和体内干细胞的准确输送。该类微型机器人通过3D打印技术制造，在外加旋转磁场条件下表现出滚动和螺旋运动，这比由磁场梯度拉动的机器人有着更高的推进效率，更适用于生物流体。海马神经干细胞可以在其上增殖并分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。此外，微型机器人可以在体外将直肠癌细胞转移到肝肿瘤微芯片上的肿瘤微组织中。这些结果说明，微型机器人在各种体外、离体和体内生理流体环境中进展靶向干细胞运输和移植是可行的。另外，一种超顺磁性/催化微型机器人可以像单个机器人一样挪动，并在弱磁场的作用下“组队，形成链状球形构造，这样的构造可以有效地装载运输癌细胞。在装载DOX后，它们还可以捕获乳腺癌细胞，同时通过扩散释放药物。除了用于干细胞移植，微/纳米机器人还可以用作精子的载体来协助完成受精经过。针对有些精子细胞因缺陷活动力低或者无法挪动，Medina-Sánchez等设计了金属涂层-聚合物微螺旋机器人来运输运动障碍的精子细胞，以帮助它们实现自然受精的功能，该经过如图2所示。他们设法模拟生理条件的流体通道，在其中捕获、运输和释放单个不活动的活精子，并成功地将单个精子细胞输送到卵母细胞的细胞壁。除了用螺旋微型机器人之外，他们还设计利用管状的微型机器人来捕捉运送精子。这种新受精方法的优势在于其潜在的体内适用性，因为假如可以在卵母细胞的自然环境中对其进展靶向受精，就没有必要将卵母细胞移植和再移植。但人工输送精子到卵母细胞受精似乎还有很长的路要走。图2Mg-微型机器人治疗胃部细菌感染3.2外科手术传统的手术没有微/纳米尺度的手术工具，这限制了在这种小尺度下操作的才能。小型化的微/纳米机器人尺寸小，假如能被用作外科手术工具，那么其可以到达导管和刀片不能到达的区域，具有明显的优势。此外，它们将有可能降低感染风险和缩短恢复时间，并进步外科手术的准确度和控制力。3.2.1消灭细菌和癌细胞利用外加物理场和材料本身的特性，微/纳米机器人可以直接杀死肿瘤部位的癌细胞。Chen等通过聚焦磁场操纵趋磁细菌-微型机器人来定向杀死病原体。他们首先在微流控芯片中引导趋磁细菌-微型机器人，然后操纵微型机器人靶向附着在金黄色葡萄球菌上，当微型机器人与金黄色葡萄球菌结合时，施加摆动磁场可使金黄色葡萄球菌生存力显著下降。固然磁性靶向装置可以杀死金黄色葡萄球菌，但不能杀死简单的混合物或者仅含金黄色葡萄球菌的溶液中的金黄色葡萄球菌。这些结果说明，使用磁性靶向装置是微型机器人靶向治疗的一种有前景的方法。将来的研究需要探寻脉动血流、红细胞、摩擦对趋磁细菌-微型机器人控制的影响和趋磁细菌在人体内的平安性。抵抗细菌还可以依靠微机器人自身的作用，如将Ga/Zn微/纳米机器人降解产生的Ga阳离子用作内置抗生素。与被动使用的Ga微粒相比，该方法改善了Ga离子的扩散，使抗幽门螺杆菌的抗菌效率显著进步。与正常细胞相比，癌细胞对热更敏感，在大于40环境下就会遭受不可逆的热损伤，4245的温度就足以杀死癌细胞。因此，可以利用可降解热疗微型机器人在交变磁场作用下将电磁能转化为热能，通过升高温度来降低癌细胞的生存才能。在体外使用癌细胞系证明了这种介导靶向热疗的可行性，这种杀死癌细胞的方式在最大程度上降低了对身体的损伤。3.2.2眼科手术在玻璃体内注射治疗剂方法的应用有望推动眼科医学的开展。传统的递送方法依赖于分子的随机、被动扩散，不能将浓缩的药物快速递送到眼睛后的限定区域，而且包括玻璃体在内的大多数组织都有一种严密的大分子基质作为屏障，阻止颗粒的浸透。而通过磁驱动的螺旋微/纳米机器人可以主动穿过玻璃体液到达视网膜。其中，螺旋的直径与玻璃体的生物聚合物网络的网孔尺寸相当，并且用全氟化碳进展外表涂层功能化，该涂层使螺旋与生物聚合物(包括玻璃体中的胶原束)的互相作用最小化，最大限度地减少对周围生物聚合物网络的黏附。在外部磁场的无线鼓励下，螺旋微/纳米机器人的大群体可以被驱动穿过眼球几厘米的间隔，并可以在30min内到达视网膜，输送时间缩短为原来的1/10。整个系统用标准光学相干断层扫描成像。完好的操作程序包括玻璃体内注射、远程自己推进和无创监测。为了进步微/纳米机器人的生物相容性，将微/纳米机器人在进入眼部时产生的炎症反响降到最低，Pokki等研究了PPy在镀金/钴/镍微型机器人上的应用。他们将与多种细胞具有良好的长期生物相容性的PPy用作微构造上的保形功能涂层，并将带有涂层的微型机器人注入兔眼内。结果显示，通过使用PPy涂层，微/纳米机器人的生物相容性增强;与未涂覆PPy涂层的对照物相比，涂覆后的炎症反响最小。微型机器人在视网膜静脉阻塞的药物输送和视网膜前膜的剥离手术中显示出潜在的适用性。3.3医学诊断微型机器人可以与流体混合并诱导靶受体产生互相作用，这为医学诊断提供了可能性。微型机器人可以选择性地识别金属离子、细菌毒素、蛋白质、细胞等，为疾病治疗提供治疗前的准确分析。3.3.1检测离子和毒素微/纳米机器人可以检测血液中的金属离子，防止离子浓度过高而严重影响人体安康。例如，一种新型磁性介孔的二氧化硅/硫化锌锰/金/四乙烯五胺/肝素-微型机器人可以直接检测和去除血液中过量的铜。该微型机器人可以加速溶质的扩散，并与目的充分混合，其磁性介孔二氧化硅微管为活性物质四乙烯五胺(TEPA)的吸附提供了丰富的负载空间，进而对Cu2+表现出良好的吸附才能和短的处理时间。由于介孔构造、吸附性官能团和良好的挪动才能的协同作用，血铜离子的去除率高达74.1%。同时，该微型机器人可以根据从血液中别离后荧光信号的变化选择性地监测血液中的铜离子浓度。整个自混合经过可以通过微型机器人的自主运动实现，无需搅拌或者超声波。磁性Fe3O4可以实现微型机器人在去除血液中Cu2+后的快速别离。这一研究成果将为血液中毒素的检测和去除的一体化提供一定的支持，并解决传统治疗方法治疗周期长、费用高、诊疗别离、治疗效果有限的问题。为了在脓毒症的早期对其进展诊断，Molinero-Fernandez等开发了一种基于微型机器人的荧光免疫测定法并将其用于降钙素原(PCT)的测定。这种微型机器人的PPy层有着高结合才能的特异性抗体，通过磁导向和催化产生气泡的推动来主动识别PCT抗原。该测定法在临床相关浓度范围内使用少量样品，就可以对疑似败血症的、极低体重的新生儿临床样品进展PCT程度测定。3.3.2生物传感微/纳米机器人作为生物传感器，在智能传感和驱动系统中具有宏大的潜力。Kong等开发了一种可以自己更新外表的Mg/PtJanus微型机器人。在Mg/PtJanus微型机器人的辅助下，无需额外的有毒燃料或者外表活性剂，就可以进步对人血清中葡萄糖的电化学检测才能，如图8所示。他们的研究显示，在人体血清中的葡萄糖为毫摩尔浓度的情况下，Mg/PtJanus微型机器人的快速运动增强了电流信号且电流信号随着引入的微型机器人数量的增加而增加，检测信号得到了改善，且微型机器人的参加在电流信号与葡萄糖浓度之间建立了线性关系。与合成传感器相比，红细胞生物传感器和微型机器人在生物系统中具有高度的生物相容性、灵敏性和无创性。Li等使用体内红细胞波导构建了活体生物传感器和微型机器人，该波导被光学梯度力限制在两根锥形光纤的光轴内。红细胞波导可以作为微型机器人连续旋转，进而在血液中可控地输送微粒。该红细胞波导管已经在斑马鱼血管中成功组装并工作，其光传播形式对周围环境敏感，又与红细胞形态有关，而红细胞形态取决于血液的pH值，因此该红细胞波导可用于人体的酸碱度传感，检测由酸碱度引起的血液疾病，可测量的pH值为5.09.0。3.4医学成像医疗微/纳米机器人在临床中的一个关键应用是依靠个体或者群体进展监测。它们可以容易地在体内定位和引导，甚至发送信号以诱导触发释放，因此在医学成像方面的潜力也不可无视。例如，利用光学相干断层扫描成像在小鼠静脉中监测微型机器人的实时位置，反应微型机器人在体内的运动。与以往的成像方法相比，光学相干断层扫描成像方法在实时成像、与梯度磁操纵系统的兼容性好、高成像分辨率和对身体的伤害小等方面显示出令人满意的效果。微型机器人在2mm穿透深度的体内环境中能被很好地检测到，但此穿透深度需进一步进步。另外，还有一种方式是将光声计算机断层扫描(PACT)引导的活体肠道微型机器人设计为成像造影剂和可控药物载体。其中，该微型机器人具有功能性多层涂层，其金层被用来增强光吸收并进步推进的速率，明胶水凝胶层用于扩大不同功能成分的负载才能，聚对二甲苯层用于在推进经过中保持微型机器人的几何形状。由于PACT具有高时空分辨率、非侵入性、高分子比照度和强深度穿透性，故可以实时观察到微型机器人胶囊向目的区域的迁移。Iacovacci等提出了一种由热响应双层水凝胶制成的磁驱动治疗微型机器人。这种微型机器人包含磁性纳米粒子和放射性化合物，在水凝胶框架中充当成像剂。磁性纳米粒子可用于远程驱动并触发微设备的形状转换，而成像剂可以在体内监控微型机器人。对小鼠进展皮下注射的离体成像如图3所示，在注射后进展单光子发射断层扫描，在小鼠腹部可以清楚地检测到微型机器人。该研究首次说明，当使用直径低至100m的水凝胶构造时，可以进展单个微型机器人的成像，这为将来单机器人闭环控制的开展打下了根底。除了光声成像之外，微/纳米机器人还可以利用磁共振成像。通过简单的浸涂工艺，在磁铁矿悬浮液中利用螺旋微藻制备的螺旋微锥机器人具有超顺磁性。由于微藻具有允许体内荧光成像的固有特性，该螺旋机器人不需要任何外表修饰就能显示出内在荧光、磁共振信号、天然降解性和理想的细胞毒性，可以在各种生物流体中进展稳健的导航，并且可以通过自体荧光、磁共振成像在浅表组织或者深层器官中进展无创跟踪。对小鼠进展皮下注射和腹腔注射后，通过磁共振成像，在小鼠的胃中观察到了微型机器人群。另一种微型机器人可以在带有附加梯度线圈的磁共振成像设备中导航，并允许在单轴磁场下线性组装。图3利用微/纳米机器人进展医学成像4总结与展望总体来讲，在过去十年中，微型机器人在精细医学中的研究在不同领域均获得了一定程度的打破，其应用包括：作为运输工具负载和运送药物、生物试剂及活细胞等;作为手术工具检查组织、消灭癌细胞和细菌等;作为诊断工具，检测人体中的离子含量并进展生物传感;作为成像工具，依靠光、声、磁等方式进展体内和体外成像。固然目前已有很多在动物试验上进展靶向给药的研究。但在微/纳米机器人转化为临床应用之前，仍然面临着平安、技术、监管和市场等众多方面的挑战。例如，目前微/纳米机器人的应用尚未在人体内进展试验，其对人类安康的影响还未进展评估;在技术层面上，固然3D打印技术的出现可以对微/纳米机器人进展大规模制造，但是其对设备有严格要求和需要高昂的本钱，此外，微/纳米机器人的驱动方法仍需要继续优化;最后，目前还没有微/纳米机器人在商业领域的大量需求，缺乏验证医用微型机器人的市场。尽管间隔微/纳米机器人的大规模临床应用还有很长的路要走，但在精细医学中使用微型机器人进展诊断和治疗疾病的潜力是宏大的。一旦微/纳米机器人在人类受试者中获得初步的验证，可以帮助准确医疗、降低本钱、减轻外科手术的痛苦，那么它就会极大地推动当代生物医学的开展，并在很大程度上改变人类的生活。吴宏亮1施雪涛21华南理工大学生物医学科学与工程学院2广州市再生医学与安康广东省实验室转载自?集成技术?0