浅谈尼氟灭酸药理作用研究进展-精品文档.docx

浅谈尼氟灭酸药理作用研究进展摘要:尼氟灭酸是临床常用的非甾体类抗炎药，其机制是抑制环氧合酶2的活性，消炎、镇痛效果强于其他的非甾体类药物和水杨酸类药物，同时它还是氯离子通道的阻断剂。研究显示，尼氟灭酸能够缓解肺动脉高压，减轻支气管哮喘，抑制肿瘤细胞的增殖及转移。本文就尼氟灭酸的新增药理作用进行综述。关键词:尼氟灭酸;氯通道阻断剂;药理作用;肺动脉高压;哮喘;肿瘤尼氟灭酸是一种临床广泛应用的非甾体类抗炎药，其药理作用主要是抑制环氧合酶2的活性1。临床上用于治疗风湿类关节炎、痛经和缓解一些手术后的疼痛2，其消炎、镇痛作用强于其他的非甾体类药物和水杨酸类药物。不良反响多为胃肠道反响，但在风湿性关节炎和骨关节炎的治疗中没有明显的副作用，并表现良好的胃耐受性。研究显示，尼氟灭酸不仅具有消炎、镇痛的作用，还是氯离子通道的阻断剂，能够阻断钙激活的氯离子通道(calcium-activatedchloridechannels，CaCC)、容量调节性氯离子通道(volume-regulatedanionchannels，VAC)和囊性纤维跨膜电导调节体等。进而在肺动脉高压(pulmonaryarteryhypertension，PAH)、支气管哮喘、肿瘤、神经性疼痛和真菌感染等疾病的治疗中有一定的效果。1尼氟灭酸在PAH方面的作用PAH是由于各种原因引起肺动脉压异常增高的一种疾病，慢性阻塞性肺疾病是我国PAH发病的主要原因3。PAH会使肺循环发生障碍、右心负荷增高，甚至出现右心衰竭而导致死亡4。PAH的主要病理改变是肺血管收缩和血管重构。其中，肺血管收缩是由于内皮细胞受损并释放大量缩血管物质而导致，血管重构是由平滑肌细胞和成纤维细胞等过度增生而导致5。11低氧性肺动脉高压与CaCC低氧性肺动脉高压(hypoxicpulmonaryhyperten-sion，HPH)是PAH中一种常见的类型。目前有研究表明HPH患者细胞中Ca2+浓度较正常血压者细胞中高，而肺动脉平滑肌细胞(pulmonaryarterysmoothmusclecells，PASMCs)上有大量CaCC，CaCC很容易被激活。长期的低氧使内皮细胞损伤，内皮细胞释放多种生物活性物质，如内皮素-1、血栓素、5-羟色胺和血管紧张素等6。这些生物活性物质和PASMCs上的受体结合，激活G蛋白偶联受体，使三磷酸肌醇作用于三磷酸肌醇受体通道，促进肌浆网释放Ca2+，Ca2+增加能够激活CaCC，Cl外流，细胞去极化。当细胞去极化到达一定程度时激活电压门控的钙离子通道，Ca2+内流，细胞内的Ca2+进一步增加，Ca2+和钙调蛋白(calmodulin，CaM)结合进而使细胞收缩5-9。内皮细胞释放的生物活性物质可以以通过与PASMCs上的受体结合，直接激活电压门控的钙离子通道，使Ca2+内流，Ca2+和CaM结合导致细胞收缩5，10。还有研究以为低氧、高二氧化碳的环境可直接使PASMCs通透性增加，使Ca2+内流，Ca2+激活CaCC，Cl外流，细胞持续去极化，Ca2+内流增加，Ca2+和CaM结合，激活收缩蛋白，导致PASMCs收缩8-9。尼氟灭酸作为CaCC的阻断剂，使Cl外流减少，细胞停止去极化，进而使Ca2+内流减少，与CaM结合能力降低，PASMCs收缩减弱。另外，还有研究发现尼氟灭酸能够使TMEM16A的表达下降，TMEM16A是CaCC的主要组成蛋白11-13。以上均表明尼氟灭酸作为CaCC的阻断剂，能够缓解PASMCs的收缩。12HPH与MAPK/EK信号通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinki-nase，MAPK)在真核细胞普遍表达，通过MAPK/EK信号通路与细胞增殖、凋亡密切相关。盛文超等8，14的研究发现低氧使细胞内Ca2+浓度增加，Ca2+激活MAPK/EK信号通路，促使PASMCs增殖。尼氟灭酸能够抑制MAPK的表达进而抑制细胞增殖。2尼氟灭酸在支气管哮喘方面的作用支气管哮喘是一种慢性炎症疾病，主要临床症状为反复发作的喘息、胸闷、咳嗽和气促，这主要与纤毛细胞和克拉拉细胞化生为杯状细胞有关15。杯状细胞增加使气道分泌太多黏液，导致气道敏感度增加，进而在微小的刺激下，使哮喘发作。假如哮喘诊治不及时，就会导致气管不可逆性地缩窄和气道重塑，使病情加重，甚至死亡。21杯状细胞分泌及凋亡与CaCC在正常情况下，杯状细胞分泌少量黏液是对气道的保护。但是，黏液过高的分泌就是一种病理状态，也被以为是哮喘最主要的病理改变16。那么，诱导杯状细胞凋亡和降低杯状细胞的分泌能力就成为治疗哮喘重要的研究方向。目前研究发现，哮喘患者气道上皮细胞CaCC的表达水平均高于正常人，且与杯状细胞的数量呈正相关17，讲明CaCC主要在新增的杯状细胞上表达增加。TMEM16A作为CaCC的构造蛋白，能够调节多种生理活动，如黏液蛋白的分泌18。三磷酸尿苷(UTP)是一种介质，UTP与杯状细胞膜上的P2Y2受体结合，使细胞内Ca2+增加，Ca2+和CaM结合，黏液蛋白分泌增加。尼氟灭酸通过抑制UTP，减少黏液蛋白的分泌，使气道反响性降低，缓解哮喘19。此外，当有过敏源刺激时，肥大细胞发生脱颗粒，释放组胺、白三烯和白介素-13等生物活性物质，引起组织水肿，平滑肌收缩，气道高反响和狭窄，患者呼吸困难。有研究发现CaCC是一种分泌型的非完好膜蛋白，尼氟灭酸能够通过阻断CaCC抑制组胺和白介素-13的释放，抑制细胞脱颗粒，缓解哮喘16，19。研究发现Bax的阳性率和杯状细胞的凋亡数呈正相关，尼氟灭酸能够使促凋亡蛋白Bax高表达诱导杯状细胞凋亡16。另外，Kondo等19的研究发现尼氟灭酸能够通过抑制杯状细胞出胞作用，降低哮喘小鼠气道的黏液高分泌，进而减轻哮喘。22气道重塑与c-fos研究表明c-fos在哮喘患者的气道平滑肌细胞(airwaysmoothmusclecell，ASMC)中高表达，而在正常细胞中低表达20。ASMC增殖能够导致气道重塑，当有炎症、缺氧、疼痛等刺激出现时，c-fos的表达能力增加，原癌基因和抑癌基因表达失衡。c-fos是组成Fos家族中的一员，Fos家族编码的蛋白与Jun家族编码的蛋白组成激活蛋白-1。激活蛋白-1结合在特定的DNA序列上调控细胞的增殖周期21。研究表明，c-fos不仅能够使ASMC增殖，还介入了炎性介质如组胺、前列腺素、白三烯等的释放。这些炎性介质会使气道的反响性增加，还会导致气道损伤，使气道处于不断地损伤-修复状态，加重气道重塑。研究发现尼氟灭酸能够抑制大鼠气道平滑肌细胞原癌基因c-fos的表达20，这表明尼氟灭酸在抑制ASMC增殖、防治气道重塑方面有重要作用。3尼氟灭酸在肿瘤方面的作用31肿瘤与离子通道Ca2+的平衡失调在肿瘤的发生、发展中发挥着极其重要的作用。当细胞内Ca2+增加时，Ca2+与CaM结合，是多种信号转导的共同通路，包括细胞的增殖和转移。CaCC不仅能够调控细胞内外的Cl浓度，还能够间接影响细胞内外的Ca2+浓度。尼氟灭酸作为一种CaCC的非特异性阻断剂，使细胞内Cl外流减少，细胞停止去极化，电压门控的钙通道就不能激活，Ca2+内流减少，缺乏以激活接下来的信号通路。Turner等22以为Cl、K+和Ca2+在细胞体积的变化中发挥主要功能。细胞在有丝分裂前，体积并不是逐步增大，而是发生凝结，此经过称为“有丝分裂前凝集(premitoticcondensation，PMC)，使细胞体积缩小，质膜增厚。当Cl通过VAC外流时，细胞内的水也随外流，导致PMC发生。研究发现，尼氟灭酸能够通过阻断VAC抑制PMC的发生，进而抑制细胞增殖。凋亡性细胞容积减小被以为是细胞发生凋亡的早期表现。研究以为凋亡性细胞容积减小与Cl通过VAC外流有关，Cl外流导致水外流，引起细胞体积减少。此外，有研究发现，在细胞的迁移和侵袭经过中，细胞体积也会发生变化。当细胞处于低渗溶液时，水在浸透压的作用下流入细胞内，细胞肿胀到达一定程度时激活VAC，Cl和水外流，细胞体积恢复，此经过称为细胞调节性细胞容积减小。有研究表明，药物阻断调节性细胞容积减小后，细胞迁移和浸润停止23。研究发现，尼氟灭酸作为CaCC和VAC的阻断剂，抑制细胞的增殖和侵袭，促进细胞的凋亡，对肿瘤有一定的治疗作用。32肿瘤与MAPK/EK信号通路研究发现尼氟灭酸不仅能够抑制人鼻咽癌cne2-2z细胞的增殖，还能够促进cne2-2z细胞的凋亡，并对cne2-2z细胞的侵袭和转移有一定的抑制作用24。尼氟灭酸能够和EK1结合，阻断其发挥作用，进而阻断MAPK/EK信号通路，影响cne2-2z细胞的增殖和凋亡。另外，MAPK/EK信号通路被抑制，导致MMP9和MMP2的活性减弱，抑制cne2-2z细胞的侵袭和转移。MMP9和MMP2是基质金属蛋白酶(MMPs)中的研究比拟多的两种，MMPs能够降解肿瘤细胞周围的基质，为肿瘤细胞的侵袭“扫清障碍25。研究发现尼氟灭酸还能够抑制肾癌细胞的增殖26，抑制卵巢癌和乳腺癌的增殖和转移27。这些结果都表明尼氟灭酸能够作为抗肿瘤的候选药物。4尼氟灭酸的其他药理作用神经性疼痛是由-氨基丁酸介导的突触前抑制减少所致，细胞损伤后释放的介质如组胺、ATP、5-羟色胺等都会使疼痛加重。当炎症存在时，会使细胞内Ca2+增加，激活CaCC，Cl外流，细胞兴奋性增加，疼痛加剧13。Wang等28研究表明尼氟灭酸能够抑制炎性介质的释放，阻断CaCC，缓解神经性病理疼痛。此外，Stani等29的研究表明尼氟灭酸通过抑制氧化磷酸化，使ATP生成减少，抑制真菌的有氧氧化和生长，因而尼氟灭酸可能成为一种新型杀菌剂。我国已经步入老龄化社会，PAH、支气管哮喘和肿瘤都成为老年人的好发病和常见病。老年人身体机能减弱，对药物耐受力差，不良反响多，因而开发愈加安全可靠的治疗药物是维持老年人健康的一个重要途径。尼氟灭酸作为解热镇痛药物，通过抑制环氧合酶2发挥作用，能够抑制多种氯通道，在分子水平改变一些物质的基因表达，进而减少肿瘤细胞增殖及转移、促进肿瘤细胞的凋亡、缓解PAH及哮喘，治疗神经性疼痛和抑制真菌的生长。