淫羊藿苷靶向肿瘤免疫调节作用研究.docx

淫羊藿苷靶向肿瘤免疫调节作用研究摘要:从调控免疫器官、免疫细胞相关功能，加强免疫细胞因子活性，抑制肿瘤细胞生长、增殖及肿瘤血管的构成，诱导肿瘤细胞凋亡，改变肿瘤细胞的周期分布，阻断炎症信号通路传导及抑制端粒酶活性等方面对近10年来淫羊藿苷抗肿瘤的作用研究大概情况进行总结，为淫羊藿苷治疗肿瘤提供理论根据。关键词:淫羊藿苷;抗肿瘤;免疫调节;综述淫羊藿具有温补肾阳、祛风除湿、强筋骨等多种成效。当代药理学研究1表明，其主要活性成分淫羊藿苷(icarrin，ICA)具有调节内分泌、改善心血管功能、抗氧化、增加免疫活性及抗肿瘤等多种作用。淫羊藿苷抗肿瘤作用的研究多集中在其抑制肿瘤细胞生长、增殖及肿瘤血管的构成，诱导细胞分化，促进细胞凋亡，改变细胞周期分布，阻断炎症信号通路传导及抑制端粒酶活性等方面。随着肿瘤生物学及肿瘤免疫学研究的不断深化，人们逐步认识到恶性肿瘤的发生、发展不仅取决于肿瘤细胞本身，还与肿瘤细胞的免疫调节密切相关。研究证明，ICA能够改善免疫器官、免疫细胞等相关功能，加强免疫细胞因子活性，进而调控肿瘤免疫功能。1ICA靶向肿瘤免疫调节作用研究11对免疫器官的调节作用胸腺和脾脏在中枢和外周免疫器官中占据着重要位置，介导外周淋巴器官的发育成熟和全身免疫调节经过。陈发菊等2研究发现，ICA对快速衰老小鼠的脾脏和肝脏具有显著的保护作用，其机制可能与很多研究报道过的氧化应激原理类似。ICA可使超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性加强，进而提高去除体内自由基的能力，表现出对免疫器官的保护作用。袁嘉瑞等3研究表明，ICA对Lewis肺癌小鼠的抑制作用呈剂量相关性，能有效降低实体瘤生长指数，但对机体免疫器官的影响较小。赵连梅等4对化疗药环磷酰胺所致免疫抑制小鼠灌胃ICA，结果发现，小鼠脾脏指数、胸腺指数及脾淋巴细胞数量明显增加(P001)，表明ICA能逆转化疗后小鼠的免疫抑制状态，并提高小鼠免疫功能。12对免疫细胞的调节作用121对T、B淋巴细胞的调节作用T淋巴细胞起源于骨髓的干细胞，随血液循环到达胸腺后发育成熟，并介入和调节机体的体液免疫应答。作为免疫细胞，它具有直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B淋巴细胞产生抗体的作用。T淋巴细胞根据细胞表型分为Th1和Th22种，而ICA能够刺激淋巴细胞增殖，促进T、B淋巴细胞的分泌，并诱导Th1和Th2淋巴细胞分泌相关的细胞因子，同时加强小鼠腹腔中巨噬细胞的活性，加强对异体细胞及靶细胞的杀伤力，进而加强机体细胞免疫和体液免疫5。ICA可抑制Th2细胞介导的体液免疫应答，因白细胞介素(IL)2基因的转录直接影响T淋巴细胞的活化，研究揣测其机制是ICA阻止T淋巴细胞转录因子进入细胞核内，阻断IL-2基因转录，进而阻碍T淋巴细胞活化，进而抑制体液免疫应答经过6。另外ICA能刺激树突状细胞趋向成熟，只要成熟的树突状细胞才能表现出较强的抗原提呈能力，且能激活初始T、B淋巴细胞，并加速T、B淋巴细胞的增殖7。从免疫衰老角度而言，T、B淋巴细胞在免疫衰老的经过中起着关键作用，与核转录因子B(NF-B)信号通路介导CD4+T淋巴细胞凋亡的机制密切相关810。122对巨噬细胞的调节作用巨噬细胞在肿瘤微环境中占据着重要的地位，其不同的表型、生物学特性及功能在不同的群体、组织和器官中具有异质性。Licastro等11研究ICA对脂多糖(LPS)刺激产生的小鼠腹腔巨噬细胞炎症及酵母多糖诱导的腹膜炎模型的保护作用，结果发现，ICA能延长腹膜炎小鼠的存活时间，抑制大量白细胞流入腹腔，揣测ICA具有明显的抗炎作用，此作用可能是通过调节炎症细胞因子，抑制小鼠腹腔巨噬细胞磷酸化p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白的表达来实现的。另有研究12表明，ICA对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)所引起的巨噬细胞损伤有保护作用，并在一定浓度范围内与浓度呈正相关，不但能明显减轻ox-LDL诱导的脂质沉积和氧化损伤等，而且呈现出细胞高活性状态，进而降低细胞凋亡率。13对免疫细胞因子的调节作用在免疫应答经过中，免疫细胞一方面与细胞之间发挥着直接的作用;另一方面是通过免疫分子发挥间接作用，十分是通过细胞因子的调节作用来实现。赵连梅等13研究表明，ICA能显著增加经免疫抑制剂诱导的小鼠腹腔中巨噬细胞和脾细胞分别产生的肿瘤坏死因子(TNF-)及IL-12等细胞因子的含量，进而加强小鼠的特异性和非特异性免疫对肿瘤细胞的杀伤力。ICA能抑制IL-6蛋白的表达，表现出一种保护性反响14。2ICA的其他抗肿瘤作用研究21抑制肿瘤细胞的增殖、生长及新生血管的形成肿瘤的发生、发展与肿瘤血管的构成密切相关，血管内充盈的血液成为肿瘤细胞的“培养皿，促进肿瘤细胞的增殖和生长。因而，抑制肿瘤血管生成在一定程度上能够减少肿瘤的侵袭和转移。郑传铭等15研究表明，ICA可能通过其促进活性氧(OS)蛋白高表达，抑制SOD和B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)的表达，进而抑制甲状腺癌B-CPAP细胞增殖、生长。王伟等16研究显示，ICA有抑制肿瘤血管构成的作用。22诱导肿瘤细胞凋亡兔抗人单克隆抗体(Bax)及Bcl-2mNA和蛋白的表达在细胞凋亡经过中起着主导作用。ICA可干涉食管癌细胞EC9706，刺激Bax促凋亡蛋白表达，降低Bcl-2蛋白表达水平，毁坏细胞膜完好性，进而启动凋亡程序，加速肿瘤细胞的凋亡，Bax/Bcl-2的比值随着ICA浓度升高而增大，并呈浓度依靠性17。此外，ICA介入人体免疫调节机制经过，能提高抗炎、抗病毒通路中NF-B的活性和诱导p65的高表达，加速淋巴细胞凋亡，进而延缓免疫衰老18。ICA还以剂量依靠性的方式抑制急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞增殖，进而诱导APL细胞凋亡19。23阻滞NF-B炎症信号通路肿瘤微环境中的周围组织在炎症刺激下，促使炎症细胞分泌大量的炎症介质，其介导各种信号通路增加受损组织相关蛋白的表达，进而抑制周围受损的组织修复。ICA具有很强的抗炎作用，体如今对NF-B信号通路及p65磷酸化的抑制，进而阻碍相关炎症因子TNF-、IL-6、环氧化酶2(COX-2)和iNOSmNA的表达，延缓炎性疾病的发生与发展20。付晓霞等21研究表明，ICA可阻碍内皮细胞外表的CX3CL1/CX3C1及NF-B/TNF-信号通路，进而抑制人趋化因子CX3CL1诱导的单核细胞向人脐静脉内皮细胞的迁移及黏附。此外，ICA对组蛋白去乙酰化酶SIT6(衰老调节因子)酶活性有最大的激活作用，通过上调动物组织和细胞模型中SIT6蛋白的表达、下调NF-B(p65)蛋白的表达来抑制心脏炎症反响22。在研究ICA对实验性本身免疫性脑脊髓炎小鼠的治疗作用中发现，ICA确实具有拟雌激素样作用，可通过提高血清转化生长因子(TGF-)的水平来发挥抗炎作用，进而到达治疗本身免疫性脑脊髓炎的作用2324。24改变肿瘤细胞的周期分布不同浓度梯度的ICA将NB4白血病细胞周期阻滞于G1期，并呈现时间和剂量依靠性2526。通过对ICA在体内、外加强辐射介导的抗增殖作用研究发现，ICA可将细胞周期阻滞于G2/M期，同时下调NF-B和该转录因子监测的抗凋亡基因产物，进而促进细胞凋亡，讲明ICA具有改变肿瘤细胞周期的时相分布，抑制肿瘤生长的作用27。另外，通过对ICA干涉后的胆囊癌细胞和结肠直肠癌细胞研究发现，ICA及其衍生物可抑制NF-B活性，进而阻止细胞外调节蛋白激酶(EK1/2)和蛋白激酶B(AKT)等促增殖基因的激活，分别导致胆囊癌细胞和结肠直肠癌细胞中G0/G1和G2/M期细胞周期停滞2829。ICA可阻止细胞有丝分裂的进程，将大多数内皮细胞周期阻滞于G2/M期，加强细胞增殖作用30。25抑制端粒酶的活性端粒酶是一种能以本身的NA模板合成端粒重复序列的核蛋白反转录酶，在人体正常组织中处于抑制状态。而大多数的恶性肿瘤细胞属于无限增殖细胞，其端粒酶活性呈现活跃状态，因此端粒酶活性能否受抑制常作为一种监测肿瘤，判定肿瘤良、恶性的方式。张玲等31研究表明，ICA抑制HL-60细胞端粒酶活性具有时间依靠效应，表明ICA对端粒酶具有很强的抑制作用。葛林阜等32研究表明，ICA作用于HL-60细胞72h后可对端粒酶活性产生明显抑制作用，与全反式维甲酸(ATA)作用一样。ICA是一种新型的生物免疫调节剂和诱导分化剂，具有改善机体免疫功能，抑制肿瘤细胞的增殖、生长和肿瘤血管的生成，诱导肿瘤细胞凋亡，改变肿瘤细胞的周期分布，抑制端粒酶的活性等作用，进而控制肿瘤的发生、发展。与传统的抗肿瘤药物相比，ICA能够介入肿瘤免疫调节，降低对周围正常组织细胞的杀伤力。若将ICA与分子靶向药物(小分子酪氨酸激酶抑制剂)联合应用于当代肿瘤的治疗，互为联动，点面结合，整体和局部同治，注重机体免疫调节和靶点的双重调控，则有望提高临床抗肿瘤的作用效力。