甲型H1N1流感发病机制与治疗-精品文档.docx

甲型H1N1流感发病机制与治疗【摘要】近年来甲型流感频发且范围广危害大，其发病机制及治疗手段也备受关注。研究其发病机制对于流感的预防和治疗意义重大。本文将就甲型H1N1流感病毒的形态构造、致病机理以及治疗药物等方面做一综述。【关键词】甲型H1N1流感病毒;致病机理;机体损伤;治疗效果流感是流感病毒引起的急性发热性呼吸道传染病，临床主要表现为全身症状重而呼吸道症状轻，这和常见的感冒有着明显区别。流感传染性较强，主要集中在儿童、老人等抵抗力下降的群体，病程通常为34d，常为自限性的病程，但在很多时候可以以由于病毒的在体内的播散或者是导致原有疾病病情的恶化而引起呼吸、循环、中枢系统的病变进而导致重症病例1。流感病毒因其病毒核蛋白和基质蛋白的不同能够分为多种血清型，最常见的血清型为甲型，也是平常所讲的甲型流感。本文将主要分析甲型流感的致病机制和常见的治疗方法，为后来的研究者更好的理解此病提供帮助。1发病机制1.1流感病毒的介绍流感病毒是正黏病毒科NA病毒，有囊膜构造。囊膜上存在放射状排列的糖蛋白，包括红细胞血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)和基质蛋白M2。根据病毒核蛋白的抗原性不同可将流感病毒划分为甲、乙、丙三个血清型。HA因能够使红细胞凝集，进而被命名为红细胞凝集素，其能够帮助病毒识别靶细胞外表受体并与之特异性的相结合，进而帮助病毒入侵机体，HA决定了病毒的致命力和宿主的种类，同时它能够诱导血清产生针对病毒的中和抗体2。神经氨酸酶(NA)能够分解呼吸道粘液中的神经氨酸，防止病毒的失活并且提高病毒的活力。此外NA还能够特异性的识别唾液酸受体，进而毁坏宿主细胞膜上的病毒受体，帮助病毒释放离开宿主细胞，促进病毒的播散。和HA一样，NA可以以诱导机体产生中和抗体。基质蛋白M2主要在病毒的装配、启动病毒的脱壳中起着主要的作用，它能够通过调节高尔基体内的PH值，帮助病毒颗粒维持其特定的形态3。1.2流感病毒的复制与扩散流感病毒经过飞沫传播进入人体之后，病毒通过HA特异性的识别呼吸道的粘膜上皮细胞并与之结合，然后通过胞吞作用进入细胞内，释放病毒NA，利用宿主细胞内的内质网、高尔基体等细胞器合成病毒蛋白，并在宿主细胞内完成蛋白的装配经过，在NA的作用下，最后以出芽的形式释放到细胞外。在此经过中病毒的复制会干扰甚至阻断宿主细胞本身蛋白的合成，引起宿主细胞的凋亡。同时HA和NA引起的免疫应答会导致机体产生多种保护反响来抑制病毒的复制，包括多种趋化因子和炎症因子的释放以及激活，炎症细胞的聚集、细胞免疫途径激活，最终将导致病毒感染的被控制、症状逐步好转或者是病毒免于机体的保护反响而不断的播散。1.3致病机理1.3.1高细胞因子血症鲍琳琳等通过检测感染甲流病毒患上肺炎的小鼠血清发现实验组小鼠血清中IL-6、IFN-、TNF-水平明显升高，而IL-2明显降低，这意味着在甲流感染的经过中这些细胞因子作为一种炎症介质发挥着重要的作用，IL-6、IFN-、TNF-之间互相诱导互相协同，共同介入并促进了甲型流感病毒的感染经过，IL-2作为一种重要的细胞免疫经过的细胞因子，能够通过刺激T细胞分泌多种细胞因子刺激CTL等细胞的功能来发挥抗病毒的作用，而在流感感染经过中发现IL-2的降低，提示了在感染经过中细胞免疫功能可能被抑制，而这种状态则利于了病毒的入侵和播散4。甲型H1N1病毒能够在侵入人体之后的短时间内大量的复制增加病毒载量，高载量的病毒颗粒能够诱导机体产生多种细胞因子如干扰素诱导蛋白10(IP10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和IL-8，这些细胞因子能够诱导免疫细胞聚集在被病毒感染的宿主细胞周围，引起宿主细胞的凋亡，同时还会通过炎症因子之间的互相调节作用导致Th1细胞分泌其他相关的促炎症物质的增加如IFN-和TNF-，这两者对于机体启动免疫反响去除病原是至关重要的;但同时也会引起Th1细胞分泌其他对细胞具有损伤作用的细胞因子，有研究显示过度激活的细胞因子将导致不受调控的细胞因子风暴构成，维持并进一步加重病毒引起的机体炎症损伤，这或许和很多病毒感染后的重症病例的发病相关5。1.3.2特异性免疫体液免疫在流感的发病经过中也起着重要的作用，在对2009年流感大流行中的患者群体研究发现，患者中老年人的比例较低，90%死亡病例年龄都低于65岁，揣测可能是由于年轻患者在疾病早期缺乏保护性抗体，中年的重症患者体内即便预先存在穿插反响性抗体，但因其与流感病毒亲和力差，这些抗体不能够去除病毒反而构成致病性免疫复合物，积聚在肺部，导致炎症介导的损伤6。CD4+及CD8+T淋巴细胞在病毒去除经过中起重要作用，CD4+T细胞对病毒去除是必须的，CD8+T淋巴细胞能够释放颗粒酶和穿孔素及抗病毒因子(TNF-和IFN-)来辅助对宿主细胞的杀伤作用7。北京的几名医生8在对入院甲型H1N1流感患儿的调查研究中发现，存活组患儿Th1/Th2相比于健康对照组降低，但随着病情的好转，Th1细胞的比例逐步恢复，而同期死亡组患儿Th1/Th2比例下降相比于存活组愈加显著，并且呈现出不可逆的改变，Th1细胞始终没有明显的上升;而回首性的研究发如今入院初两组患儿血清中的Th1、Th2及Th1/Th2比例无显著性差异。Th1细胞主要通过分泌IL-2，IFN-，IFN-等多种细胞因子，诱导细胞免疫，介入机体抗病毒的作用，而Th2细胞则主要在体液免疫中发挥着重要作用。在该组研究中发现死亡组患儿血清中Th2细胞比例逐步升高，导致IL-4，IL-5，IL-6，IL-10等抗炎介质的产生增加，对炎症反响的抑制增加，导致机体易感性增加，这可能是这些患儿疾病恶化的原因8。1.3.3流感病毒与病毒血症在对139例感染甲型H1N1病毒患者的研究中发现其中14例患者的血液中可检测到病毒NA，并且病毒血症与临床表现的严重程度及高死亡率密切相关，病毒血症出现的机制尚不明确，可能与流感病毒毁坏肺泡壁上皮细胞有关。流感病毒吸附于血小板和红细胞，导致血小板肿胀甚至碎裂9，这可能是导致患者病情加重的因素。1.3.4流感病毒与宿主遗传易感性Zúiga等人分离了墨西哥2009年甲型H1N1流感毒株，对重症肺炎患者进行基因测定，发现位于1号和17号染色体的4种单核苷酸多态性(SNPs)与重症肺炎密切相关，且不受性别及并发症的影响10。2治疗效果目前抗流感病毒的药物主要有两类，一类为神经氨酸酶的抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zana-mivir)和帕拉米韦，另一类为离子通道M2阻滞剂，包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)，另外中医药也被广泛使用且有一定疗效，但机理尚不明确。2.1奥司他韦磷酸奥司他韦的活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)能够与流感病毒神经氨酸酶活性位点结合来抑制病毒释放，乐文随等人对126例门诊急性上呼吸道感染患者研究发现奥司他韦胶囊在治疗急性上呼吸道感染的经过中，能迅速缓解患者流感样症状，明显缩短治疗时间及住院天数11。此外也有研究发现奥司他韦的使用还能够减少流感患者抗生素的使用量12。然而奥司他韦使用经过中应密切观察如胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害等副作用13。2.2扎那米韦扎那米韦的主要剂型为吸入型，相比于奥司他韦其治疗流感更不易出现耐药，使用扎那米韦还可降低流感流行的风险14。田耕等研究发现流感患者使用扎那米韦后，患者临床症状明显改善且患者血液、肝肾功能几乎不受此药影响15。因其用于流感治疗的效果确切且副作用相对较小，因而能够作为流感治疗的推荐用药。2.3帕拉米韦帕拉米韦具有很强的流感病毒神经氨酸酶亲和力16，退热后即可停止用药，与奥司他韦必须连续使用至少5d不同。且帕拉米韦注射剂型更合适幼儿的使用，同时帕拉米韦对病毒神经氨酸酶的抑制作用优于奥司他韦和扎那米韦17。在奥司他韦和扎那米韦效果不佳时，使用帕拉米韦或可起到一定效果。2.4金刚烷胺金刚烷胺是最早用于抑制甲型流感病毒的药物，可防止病毒与细胞核膜融合，能与甲型流感病毒的M2离子通道结合，抑制离子内流，阻止病毒核衣壳体释放，进而抑制病毒的复制。其预防作用比拟好，但是疗效相对较低18。由于流感病毒变异速度快，相关位点的突变可使金刚烷胺不能与镁离子通道结合，继而产生对金刚烷胺的耐药性。并且该类药物因其神经毒性，目前已被FDA禁止使用。2.5中医药的治疗郑海鹏等研究发现对于轻型甲型H1N1流感患者，中药治疗疗效和奥司他韦治疗疗效总体比拟无明显差异;然而中药对发热症状的缓解效果不如奥司他韦，但对咳嗽症状的疗效明显好于后者19。中医药作为我国医药事业的珍贵财富，在治疗病毒感染方面具有着独特的优势，在出现常用抗病毒药耐药或治疗效果不佳时能够考虑使用中医药治疗。3总结当前的流感形势比拟严峻，本文主要介绍了甲型H1N1流感发病机制及其治疗药物，为后来的研究者进一步地认识流感以及流感的治疗提供一定的思路。