血吸虫病肝纤维化发病研究.docx

血吸虫病肝纤维化发病研究（临床肝胆病杂志）2015年第三期1介入调节肝纤维化的细胞11激活的HSCHSC激活和转化为肌成纤维细胞是纤维化发生和发展的核心。HSC的整个激活经过被分为2个阶段:启动阶段和永久增殖阶段8。启动阶段:血吸虫侵入人体后，释放SE，持续刺激机体，机体募集和活化大量T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、Kupffer细胞以及邻近的淋巴细胞和其他细胞因子进行免疫应答。这些炎症介质分泌表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、TGF等刺激并促使HSC活化。永久增殖阶段:HSC遭到上述始动因素的诱导，开场表达平滑肌肌动蛋白(SMA)，并转化成可伸缩的肌成纤维细胞。活化后的HSC在丝裂原的介导下继续增殖、游走并分泌胶原蛋白和糖蛋白，合成ECM910。ECM降解涉及多种酶类的介入，最重要的是基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinases，MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制物(tissueinhib-itorsofmetalloproteinase，TIMP)，MMP的调控主要遭到TIMP的影响。TIMP1、TIMP2释放能够抑制细胞间隙胶原蛋白酶的活性，进而导致聚集的基质无法降解11。ECM合成与降解的平衡被打破，合成量超过降解量，致使ECM在肝脏内过度沉积，构成肝纤维化。12经典途径活化的巨噬细胞SEA诱发炎症反响，机体在募集免疫细胞的经过中，Kupffer细胞可被极化为2个亚群:经典途径活化巨噬细胞(classicallyactivatedmacrophages，CAM，又称M1巨噬细胞)和替代途径活化巨噬细胞(nativelyac-tivatedmacrophages，AAM，又称M2巨噬细胞)12。CAM主要由Thl细胞因子如IFN、IL12、ILI、TNF等激活，并在CAM内产生诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，可诱导的iNOS是M1型巨噬细胞的标志性分子。该分子介入并作用于细胞内的精氨酸代谢，使之产生一氧化氮(NO)。NO既可杀灭入侵的病原体，又可毁坏宿主正常的组织细胞，进而介导虫体的死亡、细胞的凋亡和组织的损伤1314。13替代性活化的巨噬细胞肝脏替代途径活化AAM在血吸虫虫卵肉芽肿所致的肝纤维化经过中起重要作用15。在感染血吸虫后，机体长期处于对血吸虫虫卵免疫应答状态，免疫细胞不断分泌细胞因子。随着Th2细胞因子如IL13、IL4等分泌增加，可通过STAT6、细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)1和核因子B(NFB)等因子进一步将信号传递到下游，激活AAM1617。在急性血吸虫感染时期AAM能减少促炎细胞因子的产生，进而阻止虫卵诱导的急性炎性损害18。但是在慢性血吸虫感染期，AAM可促进其他细胞增生和产生胶原纤维，分泌血管生成因子和成纤维细胞因子，如TGF、PDGF等，抑制CAM的活化信号，生成新生血管，使受损组织构成肉芽肿并促其纤维化，导致胶原沉积，成为血吸虫病肝纤维化的重要始动因素之一。2介入调节肉芽肿和肝纤维化的细胞因子体液免疫和细胞免疫均介入，血吸虫病所导致的肝纤维化以细胞免疫为主，尤其是T细胞产生的Th1和Th2，在纤维化构成和调节经过中的作用不容忽视。Th1主要分泌IL12、IL18、IFN等;Th2主要分泌IL4、IL5、IL13、TGF1等7。IL13和IL4是功能研究最为清楚的Th2类细胞因子。在慢性血吸虫感染的经过中，IL13和IL4主要介入巨噬细胞替代途径活化并诱导纤维化发生发展，IL13是诱导巨噬细胞替代途径活化并促进纤维化发展的主要细胞因子，而IL4则是对IL13促纤维化起加强作用6。调控IL13诱导的AAM极化信号通路，是控制由AAM途径产生肝纤维化的关键。除此之外，Th17细胞和其产生的IL17、型胶原1(Col11)、型胶原1(Col31)、SMA等也介入了血吸虫虫卵引起的病理反响。Meng等20研究发现IL17通过激活Kupffer细胞表达促炎因子IL6、TGF或通过刺激上调STAT3，促使HSC转化成成纤维细胞，加速细胞外胶原沉积。IL4、IL13、IL17等细胞因子在肝纤维化构成经过中发挥的重要作用，为治疗提供了方向。3微小NA(microNA)在血吸虫病肝纤维化中的作用目前已有研究证明，microNA在血吸虫诱发的机体固有免疫和炎症反响中发挥着重要作用。Murakami等21在检测感染血吸虫小鼠时发现，有11种microNAs(mmulet7e、mi1255p、199a5p、199b、199b*、200a、200b、31、34a、497和802)呈现出较高表达量;和人患血吸虫病相比照，其中4种(mi199a、199a*、200a和200b)一样，他们以为这4种microNAs和肝纤维化进展密切相关。曾宪一等22在系统性总结microNA与肝纤维化发病机制关系时指出，microNA通过mi29b、mi200a、mi146a等分子对TGF/Smad信号通路进行刺激和调节HSC的活化;过表达的mi181b通过直接靶向CDNK1B(编码p27蛋白)增加S期HSC的数量，mi27a和mi27b能靶向维甲酸X受体(retinoicXreceptor，X)促进HSC增殖。Guo等23经过研究发现，mi15b和mi16通过靶向Bcl2和caspase信号通路在对HSC凋亡的调节中发挥重要作用。4瞻望血吸虫病肝纤维化是一个复杂的病理经过，HSC、巨噬细胞及多种调节因子介入其中，要想明确各个因素在其中的作用、理顺信号通路的传导机制，还需进一步深化研究。随着基因芯片技术的不断发展，microNA和基因表达谱是近年来血吸虫病肝纤维化研究的热门，可能创始新的思路，获得新的突破。对于血吸虫病肝纤维化的细胞和调解分子机制的深化认识，将有助于发现更多的药物作用靶点，用于新药研发，指导临床治疗，给血吸虫病患者肝纤维化治疗带来新希望。