三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展.pdf

综述收稿日期 2020-12-02 修回日期 2021-03-05基金项目*国家重点研发计划（编号：2016YFC1303602）通讯作者金永东,E-mail：cccjin163. com三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展*李蓝星，张音洁，金永东610054 成都,电子科技大学 医学院（李蓝星）;610041 成都,四川省肿瘤医院研究所,四川省癌症防治中心,电子科技大学医学院 肿瘤内科（张音洁、金永东）摘要转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer,mCRC）的治疗多年来一直是困扰临床医生的一大难题,近年来国内外开展了一系列对 mCRC 一线治疗的相关临床试验。 TRIBE 研究结果表明三药化疗联合靶向治疗较双药化疗联合靶向治疗在有效率、无进展生存期、总生存期都有显著提高,并推动国内外各指南将三药化疗联合靶向治疗作为 mCRC 的一线治疗方案。 2019 年中国临床肿瘤协会（Cinese Society of Clinical Oncology,CSCO）结直肠癌诊疗指南将三药化疗联合靶向治疗在 mCRC 转化治疗中的推荐意见提升至 I 级。 本文就三药化疗联合靶向治疗在mCRC 的临床研究进展来探讨个体化、精准化医学理念指导下该治疗模式在 mCRC 的应用范围及不良反应。关键词 转移性结直肠癌;三药化疗;转化治疗中图分类号 R737. 14文献标志码 Adoi：10. 3969 j. issn. 1674-0904. 2021. 06. 015引文格式:Li LX,Zang YJ,Jin YD. Clinical researc progress of tree-drug cemoterapy combined wit targeted terapy for metastatic color-ectal cancerJ. J Cancer Control Treat,2021,34（6）：572 -580. 李蓝星,张音洁,金永东. 三药化疗联合靶向治疗在转移性结直肠癌的临床研究进展J. 肿瘤预防与治疗,2021,34（6）：572 -580. Clinical Research Progress of Three-Drug Chemotherapy Combined withTargeted Therapy for Metastatic Colorectal CancerLi Lanxing, Zang Yinjie, Jin YongdongSchool of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610054, Sichuan,China（Li Lanxin）; Department of Medical Oncology, Sichuan Cancer Hospital & Institute, Sichuan CancerCenter, School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610041,Sichuan, China（Zhang Yinjie, Jin Yongdong）Corresponding author：Jin Yongdong, E-mail： cccjin163. comTis study was supported by National Key R&D Program of Cina （No. 2016YFC1303602）.Abstract Terapy for metastatic colorectal cancer （mCRC） as always been a big problem for clinicians. Recently, aseries of clinical trials related to te first-line treatment of mCRC ave been performed. Te results of te TRIBE studysowed tat te objective response rate, progression-free survival and overall survival of tree-drug cemoterapy combinedwit target terapy were significantly iger tan tose of two-drug cemoterapy combined wit target terapy, so te formeras been promoted as te first-line treatment of mCRC in domestic and foreign guidelines. Cinese Society of Clinical Oncolo-gy （CSCO） diagnosis and treatment guidelines for colorectal cancer 2019 upgraded te combination of tree-drug cemoter-apy and targeted terapy to level I in mCRC conversion terapy. Tis article discusses te clinical researc progress of tree-drug cemoterapy combined wit targeted terapy in mCRC to explore te application and adverse effects of tis treatmentmode in mCRC guided by te idea of individualized and precise medicine.Key words Metastatic colorectal cancer; Tree-drug cemoterapy; Conversion terapy 结直肠癌（colorectal cancer,CRC）在我国的发病率在所有恶性肿瘤中位居第 31,且发病率逐年275肿瘤预防与治疗 2021 年 6 月第 34 卷第 6 期 J Cancer Control Treat,June 2021,Vol. 34,No. 6上升。 CRC 患者的首发症状常为便血、腹痛、腹泻、便秘、排便习惯改变等非特异性表现,发病较为隐匿2-3,故多数患者首次就诊时已经发展为 III IV期,无法行根治性手术,其中 IV 期预后最差,常见转移部位包括肝脏、肺脏、腹膜等4-5。 一旦确诊为 IV期疾病,CRC 患者 5 年的总体生存率就从 65% 下降至 12%6,由此可见转移性结直肠癌（metastaticcolorectal cancer,mCRC）的治疗一直是困扰临床医生的一大难题,针对这一类患者国内外学者做了大量的研究,取得了一定的成就。 2015 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,AS-CO）更新 TRIBE 研究结果7并发表在柳叶刀杂志,三药化疗（氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 + 伊立替康,即FOLFOXIRI 方案） 联合贝伐珠单抗（bevacizumab,BEV）与传统两药化疗（氟尿嘧啶 + 伊立替康,即FOLFIRI 方案）联合 BEV 相比较,患者的无进展生存期（progression free survival,PFS）及总生存期（o-verall survival,OS）都有显著改善,且毒副反应可控。由此,mCRC 的治疗向前迈进了令人惊喜的一大步,同时奠定了 FOLFOXIRI 三药化疗联合 BEV 在mCRC 一 线 治 疗 的 地 位。 2019 年 ASCO 公 布TRIBE2 最新研究结果8,FOLFOXIRI 三药化疗联合 BEV 治疗方案再次引起热议。 作者主要探讨个体化、精准化医学理念指导下三药化疗联合靶向治疗的治疗模式在 mCRC 的应用范围及不良反应。1FOLFOXIRI 联合靶向治疗成为 mCRC一线治疗的发展历程1.1 FOLFOXIRI 在 mCRC 治疗中的首次亮相2002 年意大利 Falcone 教授团队在 Journal ofClinical Oncology（JCO）发表 FOLFOXIRI 三药双周化疗治疗 mCRC 的初步研究结果9,这是 FOLFO-XIRI 三药化疗方案首次登上历史舞台。 该研究是一项期临床研究,目的为探究 FOLFOXIRI 三药化疗抗肿瘤治疗的疗效、安全性和药物剂量。 试验共入组 42 名患者,有 5 例患者（11. 9%）治疗后达到完全 缓 解 （ complete remission, CR）, 25 例 患 者（59. 5%）部分缓解（partial remission,PR）,客观有效率（overall response rate,ORR） 为 71. 4% （95%CI：47% 83%）,中位无进展生存期（median pro-gression free survival,mPFS）为 10. 4 个月,中位总生存期（median overall survival,mOS）达到 26. 5 个月。主要毒副反应包括腹泻和粒细胞缺乏,21% 患者出现 3 级腹泻,55% 患者出现 4 级中性粒细胞减少。这项初步探索的结果在疗效方面令人鼓舞,在毒副反应方面主要表现为高发生率的腹泻以及粒细胞缺乏。 这项小样本的前瞻性临床研究结果虽然仍需观望,但是为后续临床研究开展提供了三药化疗的科学性和安全性资料,开启了三药化疗在结直肠癌领域的探索之路。1.2 GONO 研究时隔 5 年后,2007 年 Falcone 教授再次牵头GONO 研究10发表在 JCO 上,该研究是 III 期随机对照试验,对比了 FOLFOXIRI 三药化疗与 FOLFIRI双药化疗在 mCRC 患者一线治疗的差异。 共入组244 例初治不可切除的 mCRC 患者,FOLFOXIRI 三药化疗组和 FOLFIRI 双药化疗组的 CR 率分别为8%和 6%,PR 率分别为 58% 和 35%,ORR 分别为66% 和 41% （P = 0. 0002）;在转移病灶 R0 切除率方面,三药组相较双药组增加了 9%,分别为 15% 和6%（P =0. 033）;在仅有肝转移的患者中,R0 切除率分别为 36%和 12%（P =0. 017）。 三药组和双药组 mPFS 分别为 9. 8 月和 6. 9 月（HR = 0. 63,P =0. 0006）;mOS 分别为 22. 6 月和 16. 7 月 （HR =0. 70,P =0. 032）。 在毒副反应方面,三药组和双药组分别有 19% 和 0% 患者出现 2 3 级周围神经毒性;50%和 28%患者出现 3 4 级中性粒细胞减少;20%和 12%患者出现 3 4 级腹泻。GONO 研究进一步证实在 mCRC 一线治疗中,FOLFOXIRI 三药化疗相比较 FOLFIRI 双药化疗而言有效率明显增高且可转化为 OS 获益。 与 2002年 FOLFOXIRI 三药初次研究相比较,GONO 研究中下调了 FOLFOXIRI 三药剂量,毒副反应明显降低,疗效并未受太大影响。 GONO 研究结果发现 FOL-FOXIRI 三药化疗在 mCRC 一线治疗中展现显著的优越性,且毒副反应可控,也为后续三药化疗联合靶向治疗临床研究的开展提供理论基础和安全保障。尽管 GONO 研究已经坐实三药化疗在 mCRC一线治疗的地位,但是研究入组的人群是欧美人群,对于中国人群而言可能会出现更多毒副反应,在国内多数相关临床研究中对 5-FU 3 200 mg m2剂量做出了下调。 2020 年 CSCO 结直肠癌指南推荐 FOLFO-XIRI 三药方案中 5-FU 剂量为 2 400 3 200 mg m2,在临床实践中 5-FU 具体剂量仍需进一步探索。1.3 TRIBE 研究随着分子靶向治疗的快速发展,新的问题不断产生,三药联合靶向治疗疗效是否同样优于双药联合靶向治疗呢? 2014 年底 TRIBE 研究11发表在新375肿瘤预防与治疗 2021 年 6 月第 34 卷第 6 期 J Cancer Control Treat,June 2021,Vol. 34,No. 6英格兰医学杂志,对比了 FOLFOXIRI 三药联合 BEV与 FOLFIRI 双药联合 BEV 方案在 mCRC 一线治疗上的差异。 共入组 508 名患者,三药联合 BEV 组和双药联合 BEV 组 mPFS 分别为 12. 1 月和 9. 7 月（HR =0. 75,95% CI：0. 62 0. 90;P = 0. 003）;ORR分别为 65% 和 53% （P = 0. 006）。 时隔近一年,TRIBE 研究最新的 OS 及亚组分析结果7更新于柳叶刀杂志,三药联合 BEV 组和双药联合 BEV 组mOS 分别为 29. 8 月和 25. 8 月（HR =0. 80,95% CI：0. 65 0. 98）。 在亚组分析中,RAS 野生型,mPFS分别为 13. 7 月和 12. 2 月（HR =0. 85,95% CI：0. 551. 3）,mOS 分别为 41. 7 月和 33. 5 月（HR =0. 75,95%CI：0. 45 1. 24）;RAS 突变型,mPFS 分别为12. 0 月和9. 5 月（HR =0. 82,95%CI：0. 63 1. 07）,mOS 分别为 27. 3 月和 23. 9 月（HR =0. 95,95% CI：0. 71 1. 27）;BRAF 突变型,mPFS 分别为 7. 5 月和5. 5 月（HR =0. 56,95% CI：0. 20 1. 14）,mOS 分别为 19. 1 月和 10. 8 月（HR = 0. 60,95% CI：0. 27 1. 33）。 在毒副反应方面,三药化疗联合 BEV 组 34 级神经毒性、口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少的发生率明显高于双药化疗联合 BEV 组,其余不良反应发生率两组相似。 TRIBE 研究结果认为 FOLFO-XIRI 三药联合 BEV 与 FOLFIRI 双药联合 BEV 相比,改善了 mCRC 患者的预后,但增加了相关不良事件的发生率。TRIBE 研究在 GONO 研究基础上加入靶向治疗,首次在 III 期随机对照临床试验中证明了 FOL-FOXIRI 三药化疗联合 BEV 方案在 mCRC 患者一线治疗中疗效明显优于 FOLFIRI 双药化疗联合 BEV方案,中位生存期延长至 29. 8 月。 在亚组分析中可以看出,无论 RAS 及 BRAF 基因状态如何,三药联合 BEV 组获益率更高;在 RAS 野生型亚组中,三药联合 BEV 组 mOS 甚至达到 41. 7 月,而在 BRAF 突变型亚组中,三药联合 BEV 组 mOS 只有 19. 1 月。BRAF 突变预示肿瘤高侵袭性和预后不良,且化疗效果不佳12,BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合是BRAF V600E 突变后续治疗的可选策略13-14。1.4 VISN-1 研究三药联合 BEV 相较于双药联合 BEV 在 mCRC患者一线治疗疗效更为显著,但是由于毒副反应及缺乏特异性生物标记物导致难以在临床上常规推广,VISN-1 研究基于上述背景下展开15。 循环肿瘤细胞（circulating tumour cells,CTC）作为近年来新型的生物标记物,可以从原发肿瘤或者转移灶释放进入外周血,在 mCRC 患者中,CTC 计数是敏感的独立的预后指标,化疗前外周血3 CTCs7. 5 mL与 3 CTCs7. 5 mL 的患者相比,PFS 和 OS 明显缩短,因此以 CTC 计数3CTCs7. 5 mL 可作为独立不良预后的生物标记物16。 VISN-1 研究旨在探索 FOLFOXIRI 联合 BEV 与 FOLFOX 联合 BEV 在3 CTCs 的 mCRC 患者的疗效差异,共入组 349 名患者,试验组（FOLFOXIRI 联合 BEV,n =172）、对照组（FOLFOX 联合 BEV,n = 177）。 从结果来看,试验组和对照组 mPFS（12. 4 个月 vs 9. 3 个月;HR =0. 64;95%CI：0. 49 0. 82, P= 0. 0006 ）, mOS（22. 3 个月对比 17. 6 个月;HR =0. 84;95% CI：0. 661. 06,P =0. 1411）,ORR（59. 3% vs 52. 0%;OR =0. 74;95%CI：0. 49 1. 14;P = 0. 1685）,R0 切除率（7. 0% vs7. 9%;P = 0. 7400）;RAS 突变、BRAF 突变、大于 20 CTC7. 5 mL 被确定为独立的不良因素。 在 3 4 级毒副反应方面, 试验组在腹泻（22. 9% vs6. 8%;P 20%）（85. 7% vs 60. 0%,P=0. 01）,且 ETS 与 OS 获益相关（HR = 0. 43;95%CI：0. 24 0. 78;P = 0. 005）; 3 4 级不良反应（81. 3% 对比 66. 7%,P =0. 004）,主要是腹泻和皮肤病。2020 年 10 月 VOLFI 研究回顾性分析了 BRAF状态及原发肿瘤位置对疗效和 PD 的影响34,在BRAF 野生型与突变型亚组分析中,试验组和对照组 DpR（57. 6% vs 40. 8%,P =0. 013）、到达最大肿瘤缓解深度的时间（time to DpR）（4. 0 个月 vs 3. 9个月,P = 0. 885）、 ETS （85. 2% vs 33. 3%, P =0. 001）、从最大肿瘤缓解深度开始到肿瘤进展或者死亡的时间（post-DpR PFS,pPFS）（6. 5 个月 vs 2. 6个月,HR =0. 24,P 0. 001）、从最大肿瘤缓解深度开始到任何原因死亡时间 （ post-DpR OS, pOS）（33. 6 个月 vs 5. 4 个月,HR = 0. 27,P 0. 001）;在675肿瘤预防与治疗 2021 年 6 月第 34 卷第 6 期 J Cancer Control Treat,June 2021,Vol. 34,No. 6左半和右半结肠亚组分析中,试验组和对照组 DpR（56. 8% vs 30. 6%,P =0. 018）、time to DpR（3. 9 月vs 3. 9 月,P = 0. 666）、ETS（85. 7% vs 37. 5%,P 0. 001）、pPFS（5. 3 个月 vs 2. 5 个月,HR =0. 36,P =0. 004）、pOS（31. 8 个月 vs 11. 8 个月,HR = 0. 59,P=0. 104）。 从亚组分析结果可以看出,与 BRAF 野生及 左 半 mCRC 患 者 相 比, BRAF 突 变 和 右 半mCRC 患者对治疗反应明显较差。从上述 VOLFI 研究持续更新及亚组分析可以看出,三药联合帕尼单抗强化诱导方案在左半结肠、RAS 野生型 mCRC 患者, 尤其是潜在可切除的mCRC 人群,有更高的 ORR 率和 R0 切除率,且可以转化为 OS 获益。 但随之 3 4 级不良反应风险也相应增加,转化获益与毒副风险之间的天秤,是需要临床医生充分评估权衡利弊,从入组人群提示四联疗法更适合年轻、体力状态良好,需要强烈转化治疗且无基础疾病的患者。 探索性研究终点 ETS 和DpR 可作为早期评估肿瘤反应的指标,对预后良好（BRAF 野生型和左半原发肿瘤）的患者更加有倾向性,两项回顾性研究中也证实 ETS、DpR 指标在左半比右半 mCRC 患者发生的比率更高35-36。 在亚组分析中,BRAF 突变和右半 mCRC 患者预后明显较差,与生物学活性不良生存相关37-38,同时 VOLFI研究观察到 BRAF 突变患者在治疗过程中,出现肿瘤快速侵袭性进展,可能与刺激性治疗耐药相关,序贯治疗能否带来更大收益34。 VOLFI 研究作为 II期小样本临床试验,尝试去探究更精确的治疗模式,仍需要更大样本的试验去探索。另一项三药联合帕尼单抗的临床试验来自于TRIPLETE 研究,TRIPLETE 研究是一项前瞻性、随机对照、多中心 III 期临床试验39,比较 mFOLFOXI-RI 联合帕尼单抗对比 mFOLFOX6 联合帕尼单抗在不可切除 RAS BRAF 野生型 mCRC 初始治疗的疗效。 由于 TRIPLETE 研究正在进行中结果尚未公布,期待试验结果能为三药联合帕尼单抗带来更高级别的临床证据。2. 2. 2 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗在 mCRC 转化治疗应用 2019 年世界胃肠道肿瘤大会上报告了ESTER40研究,该研究共纳入 5 项临床研究进行荟萃分析,纳入所有接受 FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗（cetuximab） 作为一线治疗方案的 RAS 野生型mCRC 患者。 从公布的结果看,最常见的严重不良反应是腹泻（31. 4%）、中性粒细胞减少症（21. 4%）和发热伴中性粒细胞减少症（2. 9%）。 中位 PFS 和OS 分别为 13. 3 个月和 48. 5 个月。 1 年 PFS 率为56. 2%,OS 率为 92. 6%。 在亚组分析中,BRAF 野生型患者的 mPFS 为 13. 3 月,而 BRAF 突变型患者的 mPFS 为 6. 0 月。 BRAF 野生型患者的 mOS 为50. 1 月,BRAF 突变型患者的 mOS 为 21. 2 月。 总体人群的 ORR 为 85. 7%,BRAF 野生型和 BRAF 突变型患者的 ORR 分别为87. 7%和60%。 在最初68例不能切除的肝转移瘤患者中,39 例（57. 4%）接受了手术,其中 31 例行 R0 切除。 手术组和未手术组的中位 OS 分别为 55. 1 月和 30. 7 月 （P =0. 029）。从 ESTER 研究分析中可以看出,FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗在初始不可切除的 RAS 野生型mCRC 转化治疗潜力是巨大的,需要进一步临床试验去证实,但目前国内外对三药联合西妥昔单抗研究较少,主要是以 II 期研究和单臂研究为主。国内 FOCULM 研究41是比较 mFOLFOXIRI 联合西妥昔单抗对比 mFOLFOXIRI 三药化疗在 RAS和 BRAF 均野生型初始不可切除的 CLM 的疗效差异。 从试验结果看,试验组和对照组无疾病状态（no evidence of disease,NED）率为70. 1% vs 41. 2%（P = 0. 005）,NED 的中位持续时间 13. 9 个月 vs10. 7 个月（P = 0. 944）,整体完全切除率46. 3% vs23. 5% （P = 0. 027）, 其中 R0 切除率35. 8% vs20. 6%（P =0. 117）,R0 切除联合热消融 10. 4% 对比 2. 9% （P = 0. 187）;试验组和对照组 ORR 率为95. 5% vs 76. 5%（P =0. 010）,mDpR 为56. 1%对比44. 0%（P = 0. 012）,mPFS 为 15. 5 个月 vs 14. 2 个月（P =0. 031）;试验组未达到 mOS,对照组 mOS 为33. 2 个月（P =0. 02）;无论是在试验组还是对照组,达到 NED 的患者相较于未达到 NED 的患者 OS 明显更长。 在安全性方面,试验组和对照组 3 4 级毒副反应主要为中性粒细胞减少（31. 3% vs 41. 2%）和腹泻（7. 5% vs 5. 9%）;除皮疹相关不良反应试验组远高于对照组（55. 2% vs 5. 9%,P 0. 001）,其余不良反应事件无统计学差异。从 FOCULM 研究可以看出,mFOLFOXIRI 联合西妥昔单抗可以提高 NED 获得率及 R0 切除率,ORR 率达到 95. 5%,并且可以转化为 PFS 及 OS 获益。 FOCULM 研究作为国内少数的三药联合西妥昔单抗的前瞻性临床研究,纳入人群平均年龄 53 岁,一般体力状态 ECOG 评分0 级,使用改良 FOLFOXI-RI,5-氟尿嘧啶减量至 2 800 mg m2,安全性良好且毒副反应可控,年轻且体力状态良好是可耐受毒副反应的潜在因素,FOCULM 研究纳入国内患者的人775肿瘤预防与治疗 2021 年 6 月第 34 卷第 6 期 J Cancer Control Treat,June 2021,Vol. 34,No. 6群标准及方案剂量对临床实践具有指导性帮助。 同时,FOCULM 研究采用多种治疗手段,除了常见的手术治疗外,局部消融技术（local ablative treatment,LAT）也被纳入治疗方案中,并且提高 NED 获得率;对于不适合手术的 CLM 患者,LAT 是一种合理的治疗选择,并且与 OS 改善显著相关42;mCRC 的国际治疗指南推荐,对 CLM 患者的治疗目标是使用包括LAT 等多种治疗方式尽可能最大程度地根除所有可见肝转移病灶43,所以 NED 率可能是 CLM 患者转化治疗疗效评估的最佳终点。 FOCULM 研究结果未公布左右半结肠分组情况,采用非随机对照可能会出现无不可预知的偏倚,随访时间相对较短,长期的数据随访可能会受到影响。从上述的临床研究以及荟萃分析可以看出,三药联合抗 EGFR 单抗可以显著提高 RAS 和 BRAF野生型 mCRC 的转化率,尤其是对于左半结肠潜在可切除的 mCRC 患者人群。 总体而言,三药联合抗EGFR 单抗目前仍缺少更高级别的证据,国内外各大指南目前仍以双药联合抗 EGFR 单抗作为 RAS和 BRAF 均野生型、左半结肠、潜在可切除组 mCRC的首选,期待更多的 III 期临床研究带来更多高级别证据改变目前的格局。3 总结与展望从 2002 年首次提出三药化疗在 mCRC 治疗的可行性,打开三药化疗临床研究之路;2007 年 GO-NO 研究证实三药化疗在 mCRC 一线治疗地位;2015 年 TRIBE 研究结果及更新明确三药联合靶向较双药联合靶向有更好的疗效;2018 年 TRIBE2 研究结果及更新显示三药联合靶向在 PD 后续治疗中较双药联合靶向序贯治疗仍然有更高的获益（表1）。 三药化疗联合靶向治疗一路高歌猛进,坐实mCRC 姑息治疗一线地位,但是高获益的背后隐藏着高风险。 在 mCRC 姑息治疗方面,保证高生活质量下的长生存期才是有意义的,三药化疗联合靶向方案如何在保证疗效的前提下尽可能减少不良反应的发生率,在临床实践中选择合适的患者是关键,目前三药方案的剂量仍在摸索阶段,国内 FOCULM 研究改良的 mFOLFOXIRI 具有一定参考价值,但是仍需更多的研究去证实探索。 在 mCRC 转化治疗方面,随着 TRIBE TRIBE2 研究结果更新、VOLFI 研究、FOCULM 研究以及众多 Meta 分析结果的公布,三药化疗联合靶向治疗被作为不同等级的证据级别陆续写进国内外各大指南推荐。 在 RAS BRAF 突变或右半结肠、RAS 和 BRAF 均野生型的潜在可切除的亚组中,三药联合 BEV 较双药联合 BEV 转化率更高;在左半结肠、RAS 和 BRAF 野生型潜在可切除的亚组中,双药联合抗 EGFR 单抗仍然为首选推荐,但对于在临床上需要接受强烈转化治疗的年轻且一般体力状态好的患者,三药化疗联合抗 EGFR单抗不失为更为合适的选择。表 1 三药化疗联合靶向治疗临床研究进展盘点TabIe 1. CIinicaI Research Progress in Three-drug Chemotherapy Combined with Targeted TherapyClinical researchYearJournalTitleGONO102007Journal Of Clinical OncologyPase III trial of FOLFOXIRI compared wit FOLFIRI as first-linetreatment for metastatic colorectal cancerTRIBE112014New England Journal of MedicineInitial terapy wit FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectalcancerVOLFI332019Journal Of Clinical OncologyFOLFOXIRI plus panitumumab as first-line treatment of RAS wild-typemetastatic colorectal cancerESTER402019Annals of OncologyTriplet cemoterapy plus cetuximab as first-line treatment in RASwild-type metastatic colorectal carcinoma patientsVISNU-1152020ESMO OpenFOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOX plus bevacizumab forpatients wit metastatic colorectal cancer and 3 circulating tumour cellsTRIBE2182020Lancet OncologyUpfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progressionversus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plusbevacizumab in te treatment of patients wit metastatic colorectal cancerFOCULM412021OncologistModified FOLFOXIRI wit or witout cetuximab as conversion terapy inpatients wit RAS BRAF wild-typ unresectable liver metastases colorectalcancer NED 作为 mCRC 患者追求的治疗目标,三药化疗联合靶向治疗模式成为有力的武器,随着更多的875肿瘤预防与治疗 2021 年 6 月第 34 卷第 6 期 J Cancer Control Treat,June 2021,Vol. 34,No. 6临床试验的深入探索,三药联合靶向在 mCRC 治疗的地位逐步提高,三药联合靶向治疗模式在转化治疗中具有更大的舞台,尤其可作为肿瘤负荷大且一般体力状态好的年轻患者的首选方案。 然而,四药联合方案导致的不良反应增加以及耐药后的后续治疗选择是阻扰其在临床应用的难题。 在精准治疗时代,如何结合患者肿瘤生物学活性、基因分子分型、身体状况、经济条件等开展个性化治疗,帮助患者获得最大化的生存获益,提高生活质量,需要更多的临床试验去探索、研究创新,也需要更多的肿瘤工作者去思考、回顾总结。作者声明:本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任;并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存,可接受核查。学术不端:本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。同行评议:经同行专家双盲外审,达到刊发要求。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。文章版权:本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。参考文献1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. 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Updated results ofTRIBE2, a pase III, randomized strategy study by GONO in te1st- and 2nd-line treatment of unresectable mCRCJ. Ann On-col,2019,30（S4）：iv154.9 Falcone A, Masi G, Allegrini G, et al. Biweekly cemoterapywit oxaliplatin, irinotecan, infusional Fluorouracil, and leucovor-in： A pilot study in patients wit metastatic colorectal cancerJ.J Clin Oncol,2002,20（19）： 4006-4014.10 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Pase III trial of infusionalfluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and i