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抗精神分裂症药物的研究进展王真真，张有志，李云峰 摘要 精神分裂症是一种严重影响患者及家属生活质量的致残性精神障碍。目前对精神分裂症的治疗仍以药物疗法和电惊厥疗法为主， 尽管心理疗法和康复疗法也是不容忽视的治疗手段， 但在临床上抗精神分裂症药物的应用仍然占据核心地位。典型抗精神病药能减少精神分裂症的阳性症状， 却伴发锥体外系不良反应; 而非典型抗精神病药尽管临床效应谱更广， 锥体外系不良反应有所减少， 但仍伴随其他不良反应， 因此， 迫切需要寻找和开发更为安全有效的药物。该文综述了典型和非典型抗精神分裂症药物的优势与问题及研发趋势。 关键词 精神分裂症; 典型抗精神病药; 非典型抗精神病药 中图分类号 971 4 文献标志码 A 文章编号 1674- 9960( 2013) 08- 0628- 05DOI:10 7644/j issn 1674- 9960 2013 08 016Advances in research on antipsychotics for schizophreniaWANG Zhen- zhen，ZHANG You- zhi，LI Yun- feng*( Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China)* Corresponding author，E- mail:lyf619 yahoo com cn，Tel: 010- 66874606 Abstract Schizophrenia is one of the most disabling of serious mental disorders that significantly compromises the qual-ity of life of its victims and their relatives Schizophrenia is chiefly treated biologically ( antipsychotic drugs，electroconvul-sive therapy) ，although psychological treatment and rehabilitation serve as an excellent complement Antipsychotic drugsunderpin the treatment of schizophrenia Typical antipsychotics result in extrapyramidal side- effects although they alleviatepositive symptoms Atypical antipsychotics do not produce the extrapyramidal side- effects with a more extensive spectrum ofeffect However，the atypical family is not devoid of problems Therefore，more potent and safer antipsychotics are urgentlyneeded This review summarizes the advantages，disadvantages and current trends of antipsychotics Key words schizophrenia;typical antipsychotics;atypical antipsychotics 基金项目国家科技重大专项资助项目( 2012ZX09J12201- 004) ;军队心理卫生科研基金资助项目( 12XLZ336) ; 国家自然科学基金资助项目( 81202507) 作者简介王真真， 女， 助理研究员， 研究方向: 神经精神药理学 作者单位军事医学科学院毒物药物研究所， 全军军事认知与心理卫生研究中心， 北京100850 通讯作者李云峰， E- mail: lyf619aliyun com， Tel: 010- 66874606精神分裂症( schizophrenia) 是一种慢性致残性精神障碍， 以知觉、 思维、 情感、 行为之间不协调， 精神活动与现实脱离为特征， 且具有反复发作、 不易治愈的特点， 对患者及家属造成极大的痛苦。全球 0 38% 0 84% 的人受到影响。精神分裂症主要表现为 3 种类型的症状: 阳性症状: 以幻觉或错觉以及妄想等为主， 无智力障碍， 其病理过程是可逆的;阴性症状: 以情感淡漠、 主动性缺乏和回避社交等为主， 有时存在智力障碍， 其病理过程相对不可逆;认知症状: 以注意力、 执行能力、 解决问题能力和短期记忆能力缺失或减弱等为主， 存在智力障碍1 。诱发精神分裂症的因素很多， 其中战争是精神分裂症的重要诱发因素之一。美陆军在伊拉克战争后对部队心理状况的调查发现， 参加伊拉克战争的军人中至少有 1/8 患有战争创伤压力精神分裂症; 而怀孕期间经历战争的妇女则更有可能生出患精神分裂症的子女。目前认为精神分裂症的发病机制与遗传和环境因素、 神经递质功能异常、 神经系统退行性改变、 社会心理因素以及自身免疫和内分泌功能紊乱等有关。多巴胺( DA) 功能亢进在精神分裂症的发病过程中发挥了重要作用， 其他相关的神经递质还包括 5- 羟色胺( 5- HT) 和谷氨酸等， 它们最终也会通过调节 DA 神经系统功能和其他脑通路发挥作用。目前用于临床的抗精神病药物主要分为两大类: 典型抗精神病药: 主要作用于中枢 DA D2受体， 包括氯丙嗪、 奋乃静、 氟哌噻吨、 氯普噻吨、 氟哌啶醇、 五氟利多、 舒必利等;非典型抗精神病药: 具有多受体、 多靶标的作用特点， 包括氯氮平、 利培酮、 阿立哌唑( aripiprazole， OPC- 14597) 等。1典型抗精神分裂症药物的优势与问题典型抗精神病药共同的药理作用是作为 D2受体的拮抗剂， 阻断 DA 能神经元突触前后 D2受体的作用， 从而降低 DA神经系统的功能， 其治疗作用尤以对边缘叶和中脑皮质 DA神经递质通路的影响为主。典型抗精神病药各类型之间的差异只是作用部位和受体亚型选择性的不同2 。目前， 精神分裂症患者幻觉和妄想症状的神经生物学基础还不甚清楚， 但比较公认的观点是精神分裂症患者存在信息过滤缺陷， 从而可能导致丘脑皮质通路的信息加工过程异常， 最终使皮质传入边缘系统的信息发生改变。电生理学研826军事医学2013 年 8 月 第 37 卷 第 8 期Mil Med Sci， Vol 37，No 8， Aug， 2013究显示， 典型抗精神病药可通过阻断 D2受体的功能， 使边缘系统 伏隔核通路过多的信息传入恢复至正常水平。因此，典型抗精神病药对精神分裂症的阳性症状具有明显疗效， 大量临床研究和应用经验也证明了这一点。典型抗精神病药治疗的主要问题是无法显著改善患者的认知症状。认知损害是精神分裂症患者的主要功能缺陷之一。Heaton 等3 认为精神分裂症患者的认知功能损害在病程早期即已产生， 达到稳定状态后便难于治疗。典型抗精神病药的抗胆碱能及多巴胺 D2受体拮抗作用不但不利于认知症状的改善， 还容易导致认知损害加重4 。而且多数患者同时存在情感症状， 如焦虑症和抑郁症。患精神分裂症而自杀的患者中约10%是由于情感症状造成的5 ， 但典型抗精神病药对精神分裂症的阴性症状及伴发的抑郁症状疗效不确切。此外， 由于典型抗精神病药对背侧纹状体神经元( 与运动功能相关) 和腹侧纹状体神经元( 与边缘系统功能相关) 上的 D2受体无选择性， 因此， 在发挥疗效的同时也不可避免地伴发锥体外系反应( extrapyramidal side- effects， EPS) ， 包括急性肌张力失调、 静坐不能、 僵化和颤抖等以及迟发性运动障碍( tardive dyskinesia) ， 主要表现为口唇部、 面部、 腿部或躯体的反复无意识运动等不良反应。影像学研究显示， 当药物与 D2受体的亲和力接近或超过 80% 时， 锥体外系不良反应明显增多。此外， 神经阻滞剂恶性综合征( neuroleptic malig-nant syndrome， NMS) 也是典型抗精神病药( 旧称为神经阻滞剂) 的严重不良反应之一， 表现为体温调节功能缺失， 需要紧急药物治疗， 其他不良反应还包括过度镇静、 认知障碍、 高催乳素血症和植物神经系统症状等。精神分裂症具有高复发率的特征， 预后 1 年的复发率为 50%， 5 年复发率为 85%。因此， 多采取第 1 次急性发作后维持治疗 2 3 年， 第 2 次发作后维持治疗 5 年的用药方法， 大多数患者甚至需要终生不定期用药治疗。然而， 典型抗精神病药较多的不良反应导致患者持续的功能损害和治疗依从性差而复发及反复住院， 因此无法获得满意的疗效。尽管如此， 第一代典型抗精神病药的重要地位仍不容忽视， 尤其是在治疗对非典型抗精神病药存在耐药性的患者。2非典型抗精神分裂症药物的优势、 问题与研发趋势典型抗精神病药在减少精神分裂症阳性症状的同时， 伴有运动系统功能障碍的不良反应， 使人们一度认为二者存在本质的内在联系， 运动系统的不良反应不可避免， 直到 1958年氯氮平的发现才彻底改变了这一观点。氯氮平不仅表现出了良好的临床疗效， 而且避免了锥体外系不良反应， 首次证实了抗精神病药的治疗作用完全可以与不良反应分开。由于此类药物在给予治疗剂量时较少产生或不产生锥体外系不良反应， 对阴性症状和认知症状也有较好疗效， 其作用机制与传统的典型抗精神病药明显不同， 因此， 相对于典型抗精神病药， 将此类药物定义为“非典型抗精神病药” 。Serretti 等6 将非典型抗精神病药定义为: 对精神病阳性症状和阴性症状均有效， 并能改善认知功能， 对典型抗精神病药难治病有效， 有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的一类药物。尽管氯氮平是 50 多年前发现的抗精神分裂症药物， 但由于其具有疗效确切、 无锥体外系不良反应和低自杀倾向的突出特点， 至今仍为非典型抗精神病药的“金标准” 。其药理作用复杂， 与许多生物胺受体均具有高亲和力， 包括 5- HT受体( 5- HT2A、 5- HT2C、 5- HT6、 5- HT7) 、 DA 受体( D4) 、 M胆碱能受体( M1 M5) 、 去甲肾上腺素受体( 1、 2) 等7 。由于氯氮平问世不久即发现它可引起严重的粒细胞缺乏症，还可引起体质量增加及糖脂代谢障碍等， 因而其使用受到限制， 目前主要用于难治性精神分裂症患者。许多精神药理学家也因此希望进一步揭示氯氮平的治疗作用和副作用分别依赖于哪种受体亚型， 从而设计开发出比氯氮平更为有效、不良反应更少的新药。继氯氮平之后新型非典型抗精神病药不断问世， 利培酮、 奥氮平、 喹硫平、 齐拉西酮、 阿立哌唑、 佐替平、 氨磺必利和舍吲哚等已成为目前临床治疗的代表性药物。与典型抗精神病药不同的是， 非典型抗精神病药的药理学特点呈现多样性， 它们的化学结构与氯氮平或较为相似( 如奥氮平、 喹硫平和佐替平) 或截然不同( 如利培酮、 齐拉西酮和舍吲哚) ，但大都具备了 “非典型性” 的关键特点， 即 5- HT2A和 D2受体阻断之比呈现高比率的特性( 氨磺必利和阿立哌唑除外) 以及更明显的影响边缘叶和额叶皮质区神经化学活动， 而对纹状体影响甚弱8 。2 1选择性 D2/D3受体拮抗剂选择性 D2/D3受体拮抗剂代表药物为氨磺必利， 也称阿密舒必利， 与第一代典型抗精神病药舒必利同属于苯甲酰胺类， 是取代舒必利的一种苯甲酰胺类衍生物， 具有高选择性DA D2/D3受体的拮抗作用8 。由于氨磺必利较少产生锥体外系不良反应， 因此将其归为非典型抗精神病药。DA 受体有 5 种不同的受体亚型( D1 D5) ， 氨磺必利对中枢 D2/D3受体有较高的亲和力， 对 D3受体的亲和力是 D2受体的2 倍， 而对其他 DA 受体亚型( D1、 D4、 D5) 几乎无任何亲和力， 对 5- HT 受体、 肾上腺素受体、 胆碱能受体和组胺H 受体等均不具有亲和力。因此， 氨磺必利的“非典型性”并不表现为 5- HT2A/D2受体高阻断比率的特性， 而主要表现在对边缘系统 D2/D3受体的高度选择性和对突触前 D2/D3受体的选择性阻断作用8 。氨磺必利在低剂量(10 mg/kg) 时， 对突触前 D2/D3受体具有较强的拮抗作用， 能增强 DA 神经递质的释放和传递， 可改善阴性症状和认知障碍; 而高剂量时则对突触后D2/D3受体具有明显的拮抗作用， 能抑制 DA 神经递质的释放和传递， 有助于改善精神分裂症患者的阳性症状。氨磺必利发挥作用的脑区选择性表现为对中脑边缘叶作用较强， 而在纹状体则作用不明显， 这可能也是其改善阴性症状和认知障碍效果较好， 而较少产生锥体外系不良反应的原因。此外，选择性 D2/D3受体拮抗剂对 DA 受体其他亚型以及非 DA 受体几乎无亲和力， 也减少了各种不良反应发生的可能性8 。2 2非选择性 D2受体部分激动剂D2受体部分激动剂的概念是 20 世纪 80 年代由 ArvidCarlsson 提出的， 他认为 D2受体部分激动剂可使 DA 能神经递质恢复至正常水平并维持恒定， 从而有助于精神分裂症患者阳性症状和阴性症状的改善。但此后研制的具有 D2受体部分激动活性的化合物却相继以失败告终， 包括特麦角脲926军事医学2013 年 8 月 第 37 卷 第 8 期Mil Med Sci， Vol 37，No 8， Aug， 2013( terguride) 、 OPC- 4392、 普拉克索( primipexale) 和 SDZHDC- 912等。目前， 只有阿立哌唑显示出了良好的抗精神分裂症疗效。阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂症药物的作用机制， 它既是 D2/3/4受体和5- HT1A受体的部分激动剂9 ， 又是5-HT2A/2C受体的拮抗剂10 。其中， 阿立哌唑对 D3/4受体和 5-HT1A受体的激动效应最强( 低于 DA 效应的 40% 80%) ，对 D2受体的激动效应次之( 低于 DA 效应的 20% 30%) ，而对 5- HT2A受体的拮抗效应最弱( 低于 5- HT 效应的 5%) 。典型抗精神分裂症药治疗作用的发挥与 D2受体的占有率( 65%85%) 呈现剂量相关性， 而当药物与 D2受体的亲和力接近或超过 80% 时， 锥体外系不良反应就会明显增多。PET 扫描显示， 阿立哌唑对 D2受体的占有率虽然高达 95%，但并未出现锥体外系不良反应11 ， 这可能也与其具有 D2受体部分激动剂的特性有关。阿立哌唑对 5- HT1A受体具有部分激动活性， 而对 5-HT2A受体具有拮抗活性， 这两种活性也是非典型抗精神病药最重要的 5- HT 受体调节机制。5- HT1A受体所介导的作用与5-HT2A受体所介导的作用相反， 激动5- HT1A受体可通过 G 蛋白偶联的钾通道介导细胞超极化， 抑制细胞 “ 点燃” ; 而激动5- HT2A受体则可介导细胞去极化， 促进细胞 “ 点燃”12 。尽管阿立哌唑的确切作用机制还存在许多争议， 但有一点可以明确， 单一的选择性 D2受体部分激动剂治疗精神分裂症的效果并不理想， 而只有 D2受体部分激动剂在其他受体( 如5- HT 受体和 DA 受体的其他亚型) 上也有作用靶点才可产生较为理想的治疗效果， 因此， 以阿立哌唑为代表的非选择性 D2受体部分激动剂有可能成为新一代非典型抗精神病药。2 35- HT2A/D2型非典型抗精神病药所谓 5- HT2A/D2型非典型抗精神病药是指仅对 D2受体产生较弱的亲和力， 并更明显地与 5- HT2A产生较强的亲和力， 即 5- HT2A和 D2受体阻断之比呈现高比率的特性， 因此，这类药物不但能保持患者的认知功能水平不继续恶化， 而且还能改善其认知功能， 目前广泛用于精神分裂症认知症状的临床治疗。目前对拮抗 5- HT2A受体之所以能产生抗精神分裂症作用至少有如下解释: 激动5- HT2A受体可使腹侧被盖区和前额皮质的 DA 释放增加， 高选择性 5- HT2A受 体 拮 抗 剂M100907 可减少 DA 神经元的“ 点燃” ， 因此， 此类药物可通过直接或间接减少 DA 的释放发挥抗精神分裂症的作用13 ; 5- HT2A受体激动剂( 如麦角酸等) 可诱发幻觉等精神分裂症样症状， 因此拮抗5- HT2A受体具有治疗精神分裂症阳性症状的作用; 5- HT2A受体主要分布于第和第层神经皮质的锥体神经元和 GABA 能中间神经元14 ， 而第层神经皮质的锥体神经元与认知功能相关， 可能是此类药物能改善认知症状的原因之一; 通过拮抗皮质 纹状体和纹状体 苍白球神经元上5- HT2A受体的作用， 调节纹状体的神经递质释放可能是此类药物能减少锥体外系不良反应的重要原因之一15 。大多数非典型抗精神病药均具有高亲和力的 5- HT2A受体拮抗作用， 因此以5- HT2A受体为靶点的新药或新化合物应运而生， 已研制出具有不同受体选择性的新药或新化合物，包括 利 坦 色 林 (ritanserin ) 、M100907 和 依 利 色 林( S46349B) 。利坦色林是潜在的 5- HT2A/2B/2C受体拮抗剂，与 5- HT6/7和 D1/2/3/4具有中度亲和力， 利坦色林能减少精神分裂症的核心症状， 但作用不强; 高选择性 5- HT2A受体拮抗剂 M100907 的研发终止于期临床试验， 原因是在美国进行的两次期临床试验均表明， 与安慰剂组相比， M100907虽显示出抗精神分裂症的疗效， 但却不及阳性药氟哌啶醇，而在欧洲期临床试验中对于以阴性症状为主的患者M100907 并未显示出明显疗效。依利色林也是一种 5- HT2受体拮抗剂， 其对 5- HT2A受体的亲和力约为 5- HT2C受体的20 倍， 在期临床试验中同样显示出介于安慰剂组和氟哌啶醇阳性药组之间的疗效16 。这些临床研究表明， 尽管 5-HT2A/D2型非典型抗精神病药对 5- HT2A受体的亲和力远强于 D2受体， 但仅仅拮抗 5- HT2A受体的作用并不能获得满意的疗效， 对 D2受体的调节作用是不可或缺的。2 4 “D2/5- HT1A” 型非典型抗精神病药5- HT1A受体是近年来备受关注的非典型抗精神病药潜在靶点之一。激动 5- HT1A受体可增加皮质 DA 的释放， 进而有助于改善精神分裂症的阴性症状和认知症状。尽管利培酮、 奥氮平、 氯氮平和齐拉西酮( ziprasidone) 等非典型抗精神病药对 5- HT1A受体的亲和力不尽相同， 但均可通过 5- HT1A受体依赖的机制增加大鼠、 小鼠前额皮质 DA 的释放， 并且这一作用可被选择性 5- HT1A受体拮抗剂 WAY- 100635 或 5-HT1A受体基因敲除所阻断。目前认为， 激动 5- HT1A受体促进皮质 DA 释放的作用并不依赖于药物对 D2受体的阻断， 而只是发挥着 “允许” 作用17 。临床前研究表明， 5- HT1A受体部分激动剂坦度螺酮( tandospirone) 可增强低剂量氟哌啶醇的抗精神分裂症作用， 尤其是对认知症状的改善18 。临床研究也证实， D2受体拮抗活性联合 5- HT1A受体激动活性的确是极具开发前景的广谱抗精神分裂症药物的研发新靶点，兼具无代谢异常和锥体外系不良反应以及比前两代抗精神病药更强效的优点， 而且此类药物的5- HT1A受体部分激动活性可高效、 高选择性地调节前额皮质 DA 的释放。正在研制的选择性 D2/5- HT1A受体双靶点化合物包括 SS18150719 、SLV31320 和抗运动障碍药沙立佐坦( sarizotan)21 ， 但这些化合物/药物的疗效还鲜见报道。2 5 “D2/5- HT2C/6/7” 型非典型抗精神病药其他涉及到非典型抗精神病药作用机制的 5- HT 受体包括 5- HT2C受体、 5- HT6受体和 5- HT7受体。尽管 5- HT2C受体较少受到关注， 但大多数非典型抗精神病药与 5- HT2C受体均具有高亲和力。5- HT2C受体分布于前额皮质、 边缘系统、 纹状体、 腹侧被盖区和黑质， 参与调节 DA 能神经元的活性。5-HT2C受体拮抗剂能直接增加伏核和前额皮质 DA 的释放， 而5- HT2C受体激动剂( 如 o 60- 0175) 则显著降低大鼠前额皮质 DA 的水平。5- HT6受体和 5- HT7受体主要分布于皮质和边缘系统， 5- HT6受体选择性拮抗剂 SB271046 能改善精神分裂症患者的认知症状， 这可能是通过促进皮质和海马谷氨酸和乙酰胆碱( ACh) 的释放发挥作用的22 。尽管氯氮平具有5- HT7受体拮抗活性， 并能促进前额皮质 ACh 的释放， 但具有 5- HT7受体激动活性的 8- OH- DPAT 也能促进前额皮质ACh 的释放， 而且 5- HT2A/2C受体拮抗剂利坦色林与 5- HT7受体具有更高的亲和力， 但并不影响前额皮质 ACh 的释放， 因此，036军事医学2013 年 8 月 第 37 卷 第 8 期Mil Med Sci， Vol 37，No 8， Aug， 2013目前并没有明确的证据证明5- HT7受体与 ACh 的释放有关。2 6 “D2/1/2” 型非典型抗精神病药去甲肾上腺素( NA) 与认知功能及情绪的调控有关， NA功能紊乱可引发精神分裂症样症状的出现， 并使阴性症状加重、 复发风险性增加。研究表明， 非典型抗精神病药的 1受体拮抗活性可能与其抗精神分裂症的疗效相关。一方面， 由于 DA 是 NA 的前体物质， 二者均贮存于去甲肾上腺素能神经元的囊泡中， 可被同时释放出来， 因此， 给予 1受体拮抗剂哌唑嗪有抑制 DA 能神经元活性的作用; 另一方面， 激动前额皮质 1受体可通过脉冲依赖的方式增加 5- HT 的释放，而给予抗精神病药则可逆转 1受体的效应， 减少 5- HT 的释放， 抑制背侧中缝核来源的 5- HT 通路23 。大多数抗精神病药与 2受体均具有高亲和力， 并且临床上联合应用 2受体拮抗剂咪唑克生( idazoxan) 可增强经典的 D2受体拮抗剂的疗效， 咪唑克生选择性地调节腹侧被盖核 DA 能神经元的“点燃” ， 使前额皮质的 DA 释放增加， 与此类药物对认知症状的改善有关。尽管许多抗精神分裂症药物均具有 1和 2受体阻断作用， 但这些作用在精神分裂症的治疗中究竟占有多大比重尚不完全清楚。在前期研究中， 1/2受体双重拮抗剂 S- 18327 表现出潜在的抗精神分裂症疗效， 在治疗剂量也无锥体外系不良反应， 预示了良好的开发前景。此外， 其他正在研发中的抗精神病药包括: 亚型选择性和( 或) 脑区选择性 DA 受体调节剂、 M 型和( 或) N 型胆碱能药物、 肾上腺素能药物、 谷氨酸能药物、 神经激肽 3( neuro-kinin 3， NK3) 受体拮抗剂、 神经降压肽 NTS1 拮抗剂、 大麻素 1( cannabinoid 1， CB1) 受体拮抗剂等， 但疗效尚未有定论。3结语自首个抗精神病药氯丙嗪问世以来， 抗精神病药在精神分裂症的治疗中始终发挥着主要作用， 使 60% 70% 患者的症状得以改善， 但也有高达 40% 的患者出现严重的锥体外系不良反应。尽管与典型抗精神病药相比， 非典型抗精神病药不但对阳性症状有效， 对阴性症状和认知症状也均有良好的效果， 且能显著降低患者抑郁和自杀的倾向， 锥体外系等严重不良反应明显减少， 患者耐受性和依从性较好， 但也伴随其他不良反应( 如体质量增加、 代谢异常、 直立性或体位性低血压、 Q- T 间期延长等) ， 而且除了氯氮平之外， 其他非典型抗精神病药的疗效并不比典型抗精神病药更强， 而氯氮平则由于严重的粒细胞缺乏症的副作用使应用受限。为了克服目前抗精神病药存在的各种局限性， 新型抗精神病药物的研发还有很大空间， 研究人员正在寻找和开发更加安全有效的药物。目前正在研发中的抗精神病药以 D2受体拮抗剂( 或部分激动剂) /5- HT1A受体部分激动剂最具潜力， 很有可能成为继第二代非典型抗精神病药之后的第三代抗精神病药。目前药物研发大多还是基于抗精神病药的“典型” 靶点， 即 DA 和其他单胺能受体， 然而将来新药研发的方向还需跳出 “典型” 靶点的局限， 从精神分裂症的发病机制方面进行更细致的思考和分析。遗传学和遗传药理学研究提供的信息虽不能直接治疗疾病， 但可以帮助我们预测患者对抗精神病药物的反应性以及寻找新的药物靶点; 同样， 针对精神分裂症的神经发育学特征， 研发出在精神分裂症的早期阶段即能阻止疾病发展进程的药物， 可能比精神分裂症症状和认知障碍出现后再用药治疗取得更为理想的效果， 当然这可能需要更长时间的努力和探索。【参考文献】 1张均田， 张庆柱， 张永祥 神经药理学M 北京:人民卫生出版社， 2008 2张德昌 医学药理学M 北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社， 1998 3Heaton K，Gladsjo JA，Palmer BW，et al Stability and courseof neuropsychological deficits in schizophreniaJ Arch GenPsychiatry， 2001， 58( 1) : 24 32 4张立勇， 陈云芳 抗精神病药对精神分裂症患者认知功能的影响 J 临床精神医学杂志， 2005( 1) : 21 22 5Buschmann H， Diaz JL， Holenz J， et al Antidepressants， antip-sychotics，anxiolyticsM Weinheim，the Federal epublic ofGermany， 2007 6Serretti A，De onchi D，Lorenzi C，et al New antipsychoticsand schizophrenia: a review on efficacy and side effects J CurrMed Chem， 2004， 11( 3) : 343 358 7Ginovart N， Kapur S ole of dopamine D( 2)receptors for antipsy-chotic activity J Handb Exp Pharmacol， 2012， ( 212) : 27 52 8汪开达 精神药理学 M 北京:人民卫生出版社， 2007 9Brunetti M，Di Tizio L，Dezi S，et al Aripiprazole，alcohol andsubstance abuse:a reviewJ Eur ev Med Pharmacol Sci，2012， 16( 10) : 1346 1354 10Henderson DC，Fan X，Copeland PM，et al Aripiprazole addedto overweight and obese olanzapine- treated schizophrenia patientsJ J Clin Psychopharmacol， 2009， 29( 2) : 165 169 11de Araujo AN，de Sena EP，de Oliveira I，et al Antipsychoticagents:efficacy and safety in schizophreniaJ Drug HealthPatient Saf， 2012， 4: 173 180 12Stark AD，Jordan S，Allers KA，et al Interaction of the novelantipsychotic aripiprazole with 5- HT1A and 5- HT2A receptors:functional receptor- binding and in vivo electrophysiological studiesJ Psychopharmacology， 2007， 190( 3) : 373 382 13Bortolozzi A，Diaz- Mataix L，Scorza MC，et al The activation of5- HT receptors in prefrontal cortex enhances dopaminergic activityJ J Neurochem， 2005， 95( 6) : 1597 1607 14Santana N， Bortolozzi A， Serrats J， et al Expression of serotonin1A and serotonin 2A receptors in pyramidal and GABAergic neu-rons of the rat prefrontal cortexJ Cereb Cortex，2004，14( 10) : 1100 1109 15Bubser M，Backstrom J，Sanders- Bush E， et al Distribution ofserotonin 5- HT( 2A)receptors in afferents of the rat striatumJSynapse， 2001， 39( 4) : 297 304 16Marek G， Merchant K Developing therapeutics for schizophrenia andother psychotic disorders J Neurox， 2005， 2( 4) : 579 589 17Diaz- Mataix L，Scorza MC，Bortolozzi A，et al Involvement of5- HT1A receptors in prefrontal cortex in the modulation ofdopaminergic activity:role in atypical antipsychotic actionJ JNeurosci， 2005， 25( 47) : 10831 10843 18Sumiyoshi T， Matsui M， Nohara S， et al Enhancement of cogni-tive performance in schizophrenia by addition of tandospirone toneuroleptic treatmentJ Am J Psychiatry，2001，158( 10) :1722 1725 19Newman- Tancredi A，Kleven MS Comparative pharmacology ofantipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor propertiesJ Psychopharmacology，2011，216( 4) : 451 473( 下转第 640 页)136军事医学2013 年 8 月 第 37 卷 第 8 期Mil Med Sci， Vol 37，No 8， Aug， 2013表 2特异性过敏原食入组 sIgE 检测结果( 例数)分组过敏原鸡蛋清鱼、 虾、 蟹牛奶男性( n =445)5 14 岁219315 35 岁71311136 55 岁3911756 岁以上1151女性 ( n =340)1 14 岁175515 35 岁6319936 55 岁388856 岁以上822合 计( %)268( 34 14) 90( 11 46)46( 586)表 3个体患者检测出过敏原种数的阳性率过敏原种数阳性例数( %)1186( 2369)2284( 3618)3178( 2268)489( 1134)548( 6 11)3讨论IgE 是变态反应性疾病的重要标志， 目前研究已充分表明 IgE 在变应性疾病的炎症反应中起着重要的作用。本检测结果所有患者血清总 IgE 皆为阳性( 100%) ， 提示总 IgE 水平升高与 A 发生有相关性， 但血清总 IgE 水平升高除发生在变态反应性疾病外， 也见于嗜酸性粒细胞增多症、 寄生虫感染等疾病， 因而总 IgE 水平升高并非变态反应性疾病的决定性指标， 应结合病史和过敏原检测结果综合分析5 。特异性 IgE 是指能与某种过敏原特异性结合的 IgE， 是目前检测变态反应的有效方法， 具有特异性强、 敏感度高、 影响因素少、 对患者较安全等优点。目前认为， 特异性 IgE 是诊断变应性鼻炎的最重要的体外检验指标; 并且在进行科学研究时必须有特异性 IgE 的检测结果6 。本研究特异性 IgE检测户尘螨阳性率最高达 740 例( 占 94 27%) ， 与有关文献报道基本相符7 ，可能与承德地区当地气候、 生活环境和习惯等有关， 已成为变应性鼻炎的主要致敏原因。本研究结果显示， 过敏原中春季花粉组合占 60 64%， 夏秋季花粉组合占 53 50%，表明春、 夏、 秋季花粉也是承德地区 A 的另一主要原因， 符合本地区草木较丰富且风沙大的特点。在食入组过敏原中， 以鸡蛋清最为多见， 其次为鱼、 虾、 蟹， 而牛奶的阳性率最低， 其原因可能与这些食物中的蛋白质含量、 结构及不稳定性有关。本研究还发现， 承德地区 A 的发病因素主要是吸入性过敏原致敏， 检测结果中吸入组过敏原特异性 IgE 阳性率均明显高于食入组过敏原特异性 IgE， 且所有食入组过敏原特异性 IgE 阳性病例均伴有吸入组过敏原特异性 IgE 阳性， 说明吸入组过敏原是变应性鼻炎患者致病的主要原因8 。在785 例阳性患者中两种或两种以上过敏原阳性者 599 例( 76 31%) ， 此结果与张卫杰等9 报道大致相符。综上所述， 户尘螨、 春、 夏、 秋季花粉组合是承德地区最常见的吸入性过敏原， A 患者在日常生活中尤其应加强对上述 3 种过敏原的防护， 如重视居室环境清洁， 房间内尽量不使用布艺用品， 经常清洗被褥， 使用除螨用品， 减少和防止室内尘螨生长; 在春、 夏、 秋季植物开花最多的季节， 患者应尽量避免外出， 戴防尘口罩等， 最大限度减少与过敏原的接触。【参考文献】 1陈艳丽， 徐小玲， 张婧， 等 不同地区变应性鼻炎患者吸人性变应原的分布研究 J 河北医药， 2012， 5( 3) : 754 755 2刘颖慧， 成炜， 蒋捍东 变应性鼻炎和哮喘患者 L- 9、 L- 4、 L-5 变化及临床意义 J 山东医药， 2009， 49( 5) : 10 12 3刘耀英400 例过敏性疾病患者过敏原调查分析J 吉林医学， 2012， 31( 11) : 6818 6819 4 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 编委会， 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组 变应性鼻炎诊断和治疗指南J中国临床医生， 2010， 38( 6) : 67 68 5周郁， 王瑞， 邹红云 乌鲁木齐地区过敏性鼻炎患者吸人性过敏原检测结果分析J 现代检验医学杂志， 2008， 23( 1) : 48 49 6 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 编委会鼻科组 变应性鼻炎诊断和治疗指南解读J 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志， 2009，44( 12) : 974 975 7潘黎明， 蒋学范， 潘立勇， 等 杭州地区变应性鼻炎及变应性哮喘患者的血清变应原测定J 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志， 2009