肿瘤相关性高血糖管理指南（2021年版）.pdf

651欢迎关注本刊公众号指南与共识中国癌症杂志中国癌症杂志2021年第31卷第7期 CHINA ONCOLOGY 2021 Vol.31 No.7基金项目：国家科技部重大专项（2016YFC1303702）；重庆市科技局与卫健委联合中医药技术创新与应用发展资助项目（2020ZY013540）；重庆市科技局与卫健委联合技术创新与应用发展项目面上项目（2021MSXM311）；重庆市沙坪坝区决策咨询与管理创新项目（Jcd202038）。通信作者：周琦 E-mail: 1 证据分级系统和证据水平的定义A级：来自实施良好、代表性广泛的随机对照试验的明确证据，包括： 实施良好的多中心临床试验； 分析时纳入质量评分的meta分析。令人信服的非试验来源的证据，如英国牛津大学循证医学中心开发的“全或无”规则。来自实施良好的随机对照试验的支持性证据，包括： 1个或多个研究机构实施良好的证据； 分析时纳入质量评分的meta分析。B级：来自实施良好的队列研究的支持性证据，包括： 实施良好的前瞻性队列研究或注册研究； 实施良好的队列研究的meta分析。来自一项实施良好的病例对照研究的支持性证据。C级：来自对照不严谨或无对照研究的支持性证据，包括： 存在1个或多个主要，亦或3个或多个次要方法学缺陷的随机临床试验； 观察肿瘤相关性高血糖管理指南（2021年版）中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会，重庆市中西医结合学会肿瘤内分泌分会摘要 恶性肿瘤逐渐成为中国最常见的威胁生命的慢性非传染性疾病，近年来研究发现，恶性肿瘤与高血糖及糖尿病关系密切。一方面，高血糖和糖尿病可以增加多种恶性肿瘤的发病率，且与其不良预后密切相关。另一方面，部分肿瘤本身可导致高血糖和糖尿病。此外，在治疗恶性肿瘤的过程中也会出现高血糖和糖尿病。以上统称为肿瘤相关性高血糖，但目前尚无相关的指南可用于指导临床诊治和管理。中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会和重庆市中西医结合学会肿瘤内分泌分会组织专家对肿瘤相关性高血糖的研究进展进行归纳总结，旨在及时传递重要信息，指导临床实践。本指南主要涵盖肿瘤相关性高血糖的概述、临床诊治管理和长期随访管理，将有助于临床医师对肿瘤相关性高血糖患者进行规范化管理，改善中国肿瘤相关性高血糖患者的临床结局。关键词 肿瘤相关性高血糖；管理；指南DOI: 10.19401/ki.1007-3639.2021.07.013中图分类号：R730.6 文献标志码：A文章编号：1007-3639(2021)07-0651-38Guidelines for the management of tumor-associated hyperglycemia (2021 edition)Onco-endocrinology Society of Chinese Anti-Cancer Association, Onco-endocrinology Committee of Chongqing Association of Integrative MedicineCorrespondence to: ZHOU Qi E-mail: Abstract Malignant tumors have gradually become the most common chronic non-communicable diseases in China. Recent research has indicated that malignant tumors are closely associated with hyperglycemia and diabetes. On one hand, hyperglycemia and diabetes increased the morbidity of many malignant tumors, and are related to their poor prognosis. On the other hand, some tumors can also cause hyperglycemia and diabetes. In addition, hyperglycemia and diabetes may occur during the treatment of malignant tumor. These are all described as tumor-associated hyperglycemia. However there is no relevant guidance for clinical diagnosis, treatment and management. Experts from the Onco-endocrinology Society of Chinese Anti-Cancer Association and Onco-endocrinology Society of ChongQing Integrative Medicine Association summarized the research progress of tumor-associated hyperglycemia, aimed to transmit recent important progress and guide clinical practice. This guideline mainly covered the overview of tumor-associated hyperglycemia, clinical diagnosis, treatment and long-term follow-up management. This guideline may help clinicians to standardize the management of patients with tumor-associated hyperglycemia, and improve the clinical outcomes of patients with tumor-associated hyperglycemia in China.Key words Tumor-associated hyperglycemia; Management; Guidelines652中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会肿瘤相关性高血糖管理指南（2021年版）性研究，可能具有较大偏倚（如前后对照的病例系列）； 病例系列或病例报告。D级：有冲突的证据，但大体上支持推荐。E级：专家共识或临床经验。2 肿瘤相关性高血糖概述2.1 肿瘤相关性高血糖的流行病学糖尿病和恶性肿瘤作为严重威胁人类健康的两类常见疾病，发病率呈逐年上升趋势，越来越多的研究显示，恶性肿瘤与糖尿病关系密切。2.1.1 糖尿病与肿瘤的相关性2型糖尿病与一些恶性肿瘤的发病率关系密切，糖尿病患者的恶性肿瘤发生率明显增加，最常见的肿瘤为消化道肿瘤（如结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌及胆管癌等），乳腺癌、子宫内膜癌及肾癌都与糖尿病有一定的相关性。其他与糖尿病相关的肿瘤还包括黑色素瘤和血液系统肿瘤1。糖尿病患者患结直肠癌的风险是非糖尿病患者的1.72倍，结直肠癌组有糖尿病家族史的比例显著高于对照组2。从性别上看，男性糖尿病患者患结肠癌的风险升高，而女性糖尿病患者则无明显升高3-4。与既往无糖尿病和肺癌的人群相比，既往有糖尿病的无肺癌人群肺癌的发病率更高，且随着糖尿病病程的增加而逐渐增加5。同时，糖尿病是肝癌发生的独立危险因素，糖尿病患者患肝癌的风险可增加2倍6。糖尿病患者与非糖尿病患者相比，乳腺癌的发病率显著升高7。即使是妊娠期糖尿病妇女，也较正常妊娠者有更高的胰腺癌发病风险8。糖尿病患者发展成非霍奇金淋巴瘤的风险更高9。从新发肿瘤风险来看，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群多种新发肿瘤风险升高，其中男性患者前列腺癌、血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤）、皮肤癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌的风险明显升高；女性患者鼻咽癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、子宫体癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫颈癌和胃癌的风险明显升 高10。因此，糖尿病患者中多种恶性肿瘤风险均明显升高。2.1.2 糖尿病对肿瘤患者预后的影响糖尿病人群的恶性肿瘤患病率较高，且肿瘤分期较晚，治疗效果较差，预后不良。首先，糖尿病患者的所有恶性肿瘤致死率均增加，包括结直肠癌、乳腺癌、子宫体癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤11。就单个癌种而言，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，乳腺癌分级更高，分期更晚，死亡率显著升高7，12。并发2型糖尿病的胃癌患者术后并发症发生率和病死率较高，术后近期的不良结局显著增加13。胰腺癌病死率也与糖尿病存在明显的相关性，糖尿病患病率越高，胰腺癌的病死率越高，糖尿病患病率每升高1%，胰腺癌病死率升高19%，即使调整年龄后也升高3%14。与非糖尿病人群相比，患肺癌合并糖尿病的人群生存期明显缩短，生存率均明显下 降15。因此，高血糖和糖尿病与多种恶性肿瘤的不良预后关系密切。2.1.3 肿瘤患者中高血糖的比例17%以上的肿瘤患者伴有糖尿病和血糖异常升高16。近1/3的胰腺癌患者符合糖尿病诊断标准17。一半或更多的胰腺导管癌患者有糖尿病或高血糖，20%25%的患者在诊断胰腺癌前636个月被诊断为糖尿病18。调整年龄、性别后，与恶性肿瘤相关的糖尿病危险比（hazard ratio，HR）显著增加，在恶性肿瘤诊断后的2年内，患糖尿病的风险最高，且具有延续性：胰腺癌（HR=5.15）、肾癌（HR=2.06）、肝癌（HR=1.95）、胆囊癌（HR=1.79）、肺癌（HR=1.74）、血液系统恶性肿瘤（HR=1.61）、乳腺癌（HR=1.60）、胃癌（HR=1.35）、甲状腺癌（HR=1.33）19-20。由此可见，恶性肿瘤患者中高血糖和糖尿病的比例明显升高。参考文献1 GIOVANNUCCI E, HARLAN D M, ARCHER M C, et al. Diabetes and cancer: a consensus reportJ. CA Cancer J Clin, 2010, 60(4): 207-221.2 WANG H. MicroRNA, diabetes mellitus and colorectal cancerJ. Biomedicines, 2020, 8(12): E530.3 GIOVANNUCCI E, HARLAN D M, ARCHER M C, et al. Diabetes and cancer: a consensus reportJ. Diabetes Care, 2010, 33(7): 1674-1685.中国癌症杂志中国癌症杂志2021年第31卷第7期6534 SINGH S, SINGH H, SINGH P P, et al. Antidiabetic medications and the risk of colorectal cancer in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysisJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2013, 22(12): 2258-2268.5 TSENG C H. Higher risk of mortality from lung cancer in Taiwanese people with diabetesJ. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 102(3): 193-201.6 KANWAL F, KRAMER J R, LI L, et al. Effect of metabolic traits on the risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in nonalcoholic fatty liver diseaseJ. Hepatol Baltim Md, 2020, 71(3): 808-819.7 PEAIRS K S, BARONE B B, SNYDER C F, et al. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: a systematic review and meta-analysisJ. J Clin Oncol, 2011, 29(1): 40-46.8 PERRIN M C, TERRY M B, KLEINHAUS K, et al. Gestational diabetes and the risk of breast cancer among women in the Jerusalem perinatal studyJ. Breast Cancer Res Treat, 2008, 108(1): 129-135.9 CASTILLO J J, MULL N, REAGAN J L, et al. Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma, leukemia, and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2: a meta-analysis of observational studiesJ. Blood, 2012, 119(21): 4845-4850.10 JO A, SCARTON L, ONEAL L J, et al. New onset of type 2 diabetes as a complication after cancer diagnosis: a systematic reviewJ. Cancer Med, 2021, 10(2): 439-446.11 BOLL D, VERHOEVEN R H, VAN DER AA M A, et al. Adherence to national guidelines for treatment and outcome of endometrial cancer stage in relation to co-morbidity in southern Netherlands 1995-2008J. Eur J Cancer, 2011, 47(10): 1504-1510.12 DONG S W, WANG Z, SHEN K W, et al. Metabolic syndrome and breast cancer: prevalence, treatment response, and prognosisJ. Front Oncol, 2021, 11: 629666.13 CHEUNG K S, CHAN E W, CHEN L J, et al. Diabetes increases risk of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication: a territory-wide study with propensity score analysisJ. Diabetes Care, 2019, 42(9): 1769-1775.14 NIE J, WANG J L, AUNE D, et al. Association between employment status and risk of all-cause and cause-specific mortality: a population-based prospective cohort studyJ. J Epidemiol Community Health, 2020, 74(5): 428-436.15 HATLEN P, GRNBERG B H, LANGHAMMER A, et al. Prolonged survival in patients with lung cancer with diabetes mellitusJ. J Thorac Oncol, 2011, 6(11): 1810-1817.16 SRIVASTAVA S P, GOODWIN J E. Cancer biology and prevention in diabetesJ. Cells, 2020, 9(6): 1380.17 ALKHAYYAT M, ABOU SALEH M, GREWAL M K, et al. Pancreatic manifestations in rheumatoid arthritis: a national population-based studyJ. Rheumatology, 2021, 60(5): 2366-2374.18 WYNNE K, DEVEREAUX B, DORNHORST A. Diabetes of the exocrine pancreasJ. J Gastroenterol Hepatol, 2019, 34(2): 346-354.19 NATH S D, HABIB S L, ABBOUD H E. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and womenJ. JAMA, 2005, 293(18): 2210-2211.20 KIM Y S, PARK Y M, HAN K D, et al. Fasting glucose level and all-cause or cause-specific mortality in Korean adults: a nationwide cohort studyJ. Korean J Intern Med, 2021, 36(3): 647-658.3 肿瘤相关性高血糖的主要病因3.1 肿瘤本身相关肿瘤本身对糖代谢的影响与肿瘤细胞能量代谢特点、分泌异位激素及肿瘤细胞的破坏作用密切相关。一方面，肿瘤患者血糖升高与肿瘤细胞在有氧条件下摄取葡萄糖并产生乳酸有关（Warburg效应），另一方面，嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤、垂体肿瘤、胰高血糖素瘤等引起儿茶酚胺类激素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等拮抗胰岛素的升糖激素分泌增加，或小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤异位分泌的激素（如胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、异源生长激素、血清胰淀粉样肽等），这些激素可诱发胰岛素抵抗，引起糖代谢异常，血糖升高。此外，发生于胰腺的肿瘤，随着肿瘤细胞的生长可以直接破坏胰岛细胞，使胰岛素合成和分泌减少，血糖升高。3.2 肿瘤治疗相关3.2.1 免疫检查点抑制剂治疗相关性高血糖自身免疫性糖尿病是免疫检查点抑制剂治疗的一种免疫相关不良反应。免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病主要表现为严重且持续的胰岛素缺乏，其特征为： 糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），胰岛素C肽水平低或缺乏，多数患者急性起病，临床表现多样，起病前可无流感样症状，患者可在短时间内出现高血糖或DKA，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）可轻度或明显升高； 在急性诊断期后至少数周至数个月内出现胰岛素依赖，胰岛功能衰竭快，多数患者起病时C肽水平低或检测不出，几乎无残存的胰岛功能，需要依赖胰岛素治疗； 几乎不可逆且类固醇激素治疗不能逆转细胞功能障碍； 免疫抑制剂诱导的糖尿病患者中49%呈现胰岛自身抗体阳性，以谷氨654酸脱羧酶抗体（GAD65抗体）最常见； 易合并其他内分泌腺体受损，包括甲状腺、垂体、肾上腺等，其中甲状腺腺体损伤发生率较高。可能的发生机制：免疫检查点抑制剂启动胰岛抗原特异性CD8+ T淋巴细胞浸润增加，淋巴细胞毒效应增强，破坏胰岛细胞，胰岛素分泌减少或完全缺乏1。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）相互作用可通过抑制自身反应性T淋巴细胞的活化而发挥避免自身免疫性糖尿病发生的作用。主要发生在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，而使用溶细胞性T淋巴细胞相关抗原4（cytolytic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂的患者不会出现高血糖和糖尿病。3.2.2 手术治疗相关性高血糖由于自身疾病产生的焦虑、抑郁、自卑等负面情绪和手术造成的创伤、术后疼痛等使患者处于一种应激状态，导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经系统的激活2，出现应激性高血糖。其发生机制包括： 胰岛素受体（insulin receptor，IR）介导的信号转导中许多环节障碍均可导致胰岛素抵抗的发生3。 手术创伤、术中麻醉、疼痛、心理等因素使机体发生应激反应，交感神经兴奋激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，释放大量的升糖激素，通过作用于胰岛细胞膜上的受体抑制胰岛素分泌，同时胰高血糖素与肝细胞膜上胰高血糖素受体结合，激活糖异生有关的酶，使血糖升高；此外，皮质醇和儿茶酚胺均可促进糖异生，抑制胰岛素分泌2。 应激状态下，机体释放大量损伤胰岛细胞的促炎性细胞因子，诱导胰岛细胞凋亡，并可通过STAT3-SOCS3信号转导通路影响IR信号转导通路的转导，增强胰岛素抵抗，降低外周葡萄糖的利用率；以上因素共同导致胰岛素分泌减少，引起血糖升高2-5。3.2.3 化疗相关性高血糖某些化疗药物，如顺铂、紫杉醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、L-左旋门冬酰胺酶、泼尼松等可诱发糖尿病。其可能发生的机制如下： 化疗药物直接毒性：化疗药物如铂类药物、环磷酰胺等在杀伤肿瘤细胞的同时也可损伤胰岛细胞，导致胰岛素分泌减少，糖耐量异常，血糖升高。 化疗药物间接毒性：肝脏是进行三大营养物质代谢的主要脏器，包括糖原合成和糖的分解、蛋白质及脂肪的分解与合成，以及维生素和激素的代谢等。细胞毒性化疗药物可引起肝功能损伤，引起糖代谢异常，导致葡萄糖的摄取和肝糖原合成发生障碍，使血糖升高。 化疗辅助药物的使用：某些化疗药物，如紫杉醇、培美曲塞等需要用糖皮质激素来预防化疗不良反应，糖皮质激素减少组织对糖的利用和加速肝糖异生，使血糖升高。3.2.4 靶向治疗相关性高血糖3.2.4.1 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor， IGF） -1受体抑制剂IGF信号转导通路在调节细胞生长、增殖、生存、运动、能量代谢和葡萄糖稳态中发挥重要作用。IGF家族包括3种配体（IGF-1、IGF-2和胰岛素）、3种受体IGF-1受体（IGF-1 receptor，IGF-1R）、IGF-2受体（IGF-2 receptor，IGF-2R）和IR和6种IGF结合蛋白（IGF binding protein，IGFBP）。IGF-1R抑制剂在糖尿病发病机制中的作用较复杂，在糖尿病前期，骨骼肌和脂肪组织中IGF-1R信号转导通路的中断将导致胰岛素抵抗，发展为糖尿病6。IGF-1R和IR存在受体同源性，IGF-1R抑制剂在一定程度上抑制IR信号转导。IGF-1R抑制剂可促进垂体释放生长激素，促进胰岛素抵抗和糖异生，导致血糖升高7。目前针对IGF-1R的单克隆抗体包括dalotuzumab和cixutumumab，figitumumab、ganitumab和R1507的临床开发已中止，其他小分子IGF-1R抑制剂有linsitinib和ganetespib。因此，高血糖经常被列为以上药物的最常见不良反应7。3.2.4.2 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin， PI3K/Akt/mTOR） 信号转导通路抑制剂PI3K/Akt/mTOR信号转导通路在正常细胞生中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会肿瘤相关性高血糖管理指南（2021年版）中国癌症杂志中国癌症杂志2021年第31卷第7期655长发育、维持器官稳态和功能方面发挥重要作用。PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的异常激活与肿瘤发生、发展相关，因此该信号转导通路成为肿瘤治疗的重要靶点。PI3K/Akt/mTOR通路处于IR和胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白的下游，作为关键效应因子参与胰岛素代谢。IRS激活后，PI3K/Akt/mTOR通路调控一系列下游信号，激活糖原合酶激酶3和FoxO1蛋白，它们分别增加糖原的合成，抑制糖异生，从而降低血糖水平。因此，抑制该信号转导通路可导致高血糖8。靶向PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂主要分5类，分别为广谱PI3K抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂、PI3K特异性亚基抑制剂、Akt抑制剂和mTOR抑制剂。目前已获得美国食品药品管理局（Food And Drug Administration，FDA）批准的药物包括一种广谱PI3K抑制剂（copanlisib）、一种PI3K抑制剂（idelalisib）及三种mTOR抑制剂（西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司）。PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂相关不良反应包括高血糖、高脂血症、骨髓抑制、肺炎、口腔炎和肝毒性，最常见的剂量相关性不良反应为高 血糖8。 PI3K抑制剂：PI3K分为3类。类PI3K分为A和B类。A类由PI3K、PI3K和PI3K组成，分别由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因编码。B类只有一个PI3K亚基组成，由PIK3CG基因编码。PI3K介导代谢和胰岛素信号转导通路，PI3K在血小板功能和血栓形成中发挥重要作用，PI3K和PI3K主要在免疫细胞中表达，在免疫系统中发挥重要作用。PI3K抑制剂可阻止脂肪细胞和心肌细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取，引起高血糖。PI3K抑制剂诱导的高血糖具有亚基特异性，PI3K是参与脂肪细胞和肌管中胰岛素应答的主要亚基，因此，抑制PI3K亚基可阻断胰岛素依赖性的葡萄糖摄取和脂肪细胞代谢，而阻断PI3K、PI3K和PI3K亚基均未出现高 血糖8。 Akt抑制剂：Akt激酶是体内调控葡萄糖转运的重要分子，主要包括3种亚型：Akt1、Akt2和Akt3。Akt1于细胞中广泛表达，Akt2主要表达于胰岛素敏感组织中，如骨骼肌、脂肪组织和肝脏，Akt3表达于睾丸和脑组织中9。激活Akt2可促进葡萄糖转运体-4（glucose transporter-4，GLUT-4）的翻译，调控GLUT-4转运至细胞膜，促进葡萄糖摄取，影响血糖转运。在细胞内Akt刺激已糖激酶将葡萄糖转为葡萄糖-6-磷酸，激活糖原合酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3），促进糖酵解和糖原合成。一方面，Akt抑制剂可抑制Akt激酶活性和GLUT-4，从而抑制葡萄糖摄取；另一方面，Akt抑制剂通过抑制GSK3抑制糖原合成，使血糖升高9。 mTOR抑制剂：mTOR为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶家族，在调节细胞生长和糖脂代谢中发挥重要作用。mTOR复合物包括mTORC1和mTORC2。mTORC1通过促进IRS-1的丝氨酸磷酸化来促进脂肪组织、骨骼肌和肝脏中的胰岛素抵抗，从而破坏PI3K的招募和激活，降低胰岛素活性。mTORC1是胰岛细胞的正向调节因子，细胞中mTORC1组成性激活可促进胰岛素分泌降低血糖。mTOR抑制剂主要抑制mTORC1，通过减少细胞内胰岛素信号转导通路，增加胰岛素抵抗，并且直接影响胰岛细胞减少胰岛素分泌，影响糖代谢10，同时抑制mTORC1后还会出现细胞成熟分化状态的倒退，甚至向细胞分化，导致糖尿病的发 生11。mTOR抑制剂对葡萄糖的代谢具有“双面效应”，过少或过多的mTORC1活性对糖脂代谢都不利。一方面，mTOR抑制剂（雷帕霉素）可降低胰岛素敏感性，同时降低Akt激酶磷酸化，降低GSK3的活性，导致糖原合成减少；另一方面，mTOR抑制剂（雷帕霉素）可增加JNK2/3激酶磷酸化，诱导胰岛素抵抗。雷帕霉素可破坏mTORC2复合物，阻断其对糖异生的抑制活性12。3.3 肿瘤合并糖尿病或高血糖肿瘤合并糖尿病或高血糖指发生肿瘤之前就已诊断为糖尿病或高血糖。在中国人群中，2型糖尿病患者中23种常见类型患癌风险均明显升656高，男性患前列腺癌、血液系统恶性肿瘤、皮肤癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌的风险升高，女性患鼻咽癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤/白血病、子宫体癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫颈癌和胃癌的风险升高13-14。同时，高血糖状态也会增加糖尿病前期患者的患癌风险，其中空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）受损的患者（6.17.0 mmol/L）还会导致癌症死亡率增 加15-16。因此，癌症的发生和预后与糖尿病甚至糖尿病前期（糖耐量受损或FPG受损）密切 相关。3.4 肿瘤和血糖关系密切的信号转导通路高血糖、慢性炎症、肥胖等因素可诱发靶组织（肝脏、骨骼肌、脂肪）发生胰岛素抵抗或胰岛素作用受损。当发生胰岛素抵抗时，胰岛细胞会分泌更多胰岛素来克服这种情况。当细胞不能补偿这种压力时，细胞开始凋亡，导致胰岛素合成和分泌减少，使血糖逐渐升高发展为糖尿病。慢性高血糖介导不可逆的细胞损伤，称为葡萄糖毒性。高血糖是心血管疾病、细胞增殖和癌细胞进展的激活因子，可促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和DNA损伤，在炎症反应中起重要作用。葡萄糖毒性的发生机制包括增强氧化应激、刺激多元醇途径、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）形成和基因表达改变。胰岛素抵抗、高胰岛素血症及所致的糖尿病也是癌症的危险因素，与肿瘤具有显著相关性，且与肿瘤的不良预后密切相 关17。虽然糖尿病与恶性肿瘤之间相互影响的分子生物学机制尚未完全阐明，但已有大量的研究证实，胰岛素/IGF轴与恶性肿瘤发病风险或预后之间有密切联系。胰岛素/IGF轴激活多种代谢和有丝分裂信号转导通路，促进细胞异常增殖、侵袭、迁移和抑制细胞凋亡等，也是恶性肿瘤发生、发展的基础18-19。IGF-1、IGF-2和胰岛素与细胞表面跨膜受体IGF-1R、IGF-2R和IR结合并诱导其作用，IRS的酪氨酸残基磷酸化，激活癌症和糖尿病中常见的两条信号转导通路：PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK信号通路。IRS-1表达于各种组织细胞中，主要是骨骼肌细胞，也是IGF-1R的底物，主要影响细胞生长。IRS-2也表达于各种组织细胞中，在肝脏和胰岛细胞中大量表达，主要影响肝脏的代谢功能和胰岛细胞的生长和分化。IRS-1和IRS-2是胰岛素和依赖IGF的有丝分裂和代谢调控的关键介质。IRS-1的磷酸化激活PI3K/Akt/mTOR信号转导通路，促进细胞异常增殖、存活并抑制细胞凋亡。SHC的激活通过Ras/Raf/MAPK信号转导通路促进细胞增殖和基因 转录6，20-21。此外，由癌基因介导细胞代谢的改变可以导致恶性细胞产生代谢废物，引发内质网应激，促进肿瘤微环境中免疫细胞的炎症反应，炎症信号分子（如IL-6）可以逃逸到体循环中，通过经典的IL-6R/gp130/pSTAT3信号转导通路在肝脏中发挥作用，促进STAT3靶基因细胞因子信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的转录，破坏IRS-1和破坏IRS-2，导致葡萄糖摄取不足和高血糖22。3.5 肿瘤相关性高血糖的诊断与鉴别诊断3.5.1 诊断3.5.1.1 病史及临床表现 发现肿瘤前，未报告有高血糖或糖尿病病史，发现肿瘤后或接受抗肿瘤治疗后出现非一过性血糖升高； 肿瘤部位及性质与高血糖密切相关，如胰岛细胞癌、肺癌、嗜铬细胞瘤、神经内分泌瘤等肿瘤； 使用有血糖增高风险的抗肿瘤治疗，伴有肝肾功能损伤、胰岛细胞损伤等。 使用糖皮质激素等可能引起血糖升高的化疗辅助用药。3.5.1.2 诊断标准目前尚无统一标准来诊断肿瘤相关性高血糖和糖尿病，可参考世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1999年公布的糖尿病诊断标准23。WHO 1999年标准与1997年美国糖尿病协会的诊断标准相同23。肿瘤相关性中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会肿瘤相关性高血糖管理指南（2021年版）中国癌症杂志中国癌症杂志2021年第31卷第7期657高血糖：随机血糖水平7.8 mmol/L或FPG 6.1 mmol/L。随机血糖：不考虑上次进食时间的任一时相血糖。空腹：禁热量摄入至少8 h。肿瘤相关性糖尿病：典型的糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降）合并随机静脉血浆葡萄糖11.1 mmol/L或FPG 7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）的2 h静脉血浆葡萄糖 11.1 mmol/L。无典型症状，需改天复查确认。3.5.2 鉴别诊断3.5.2.1 应激性糖尿病出现脑出血、麻醉、大量消化道出血、骨折、手术等应激情况时，血糖呈暂时性升高，部分甚至发展成糖尿病，可于随访中加以鉴别。3.5.2.2 其他因素引起的高血糖除肿瘤、抗肿瘤治疗之外的其他因素也可能会导致血糖升高，如高糖饮食、药物损伤、肝功能异常、胰腺损伤、类固醇性高血糖等。可通过调查饮食习惯、药物使用情况来排除生活习惯和药物性因素的影响，可通过实验室检查排查胰腺病变、肝硬化、肝炎等引起的高血糖。类固醇性高血糖/糖尿病还可能伴有满月脸、向心性肥胖、高血压等症状。要点提示： 中国恶性肿瘤和糖尿病发病率呈逐年上升趋势。 恶性肿瘤与高血糖和糖尿病关系密切，高血糖和糖尿病可导致多种恶性肿瘤的发病率 上升。 部分恶性肿瘤可导致高血糖和（或）糖 尿病。 恶性肿瘤治疗过程中可出现高血糖和（或）糖尿病。 高血糖和（或）糖尿病会使恶性肿瘤患者的预后更差。参考文献1 QUANDT Z, YOUNG A, ANDERSON M. Immune checkpoint inhibitor diabetes mellitus: a novel form of autoimmune diabetesJ. Clin Exp Immunol, 2020, 200(2): 131-140.2 MIFSUD S, SCHEMBRI E L, GRUPPETTA M. Stress-induced hyperglycaemiaJ. Br J Hosp Med Lond, 2018, 79(11): 634-639.3 DUNGAN K M, BRAITHWAITE S S, PREISER J C. Stress hyperglycaemiaJ. Lancet, 2009, 373(9677): 1798-1807.4 陈士光, 邝晓聪, 梁杏欢. 白细胞介素1在胰岛细胞损伤中的角色及其作用机制J. 江苏医药, 2013, 39(6): 707-709. CHEN S G, KUANG X C, LIANG X H. The role and mechanism of interleukin-1 in the pancreatic cell injuryJ. Jiangsu Med J, 2013, 39(6): 707-709.5 WANG C R, TSAI H W. Anti- and non-tumor ne