Hedgehog通路与肿瘤关系研究进展.pdf
临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第7期中国社区医师2021年第37卷第7期尽管当今世界临床医学发达，但由于环境污染大、饮食习惯差、遗传倾向等因素，癌症发病率仍是医学的一大难题。因此，肿瘤研究的热度持续居高不下1。有研究发现，Hedgehog信号通路在不同的肿瘤中均有激活的迹象，其可能通过促进肿瘤发生和转移的过程而促进多 种 类 型 肿 瘤 的 发 生2-3。 深 入 探 究Hedgehog 信号通路与肿瘤之间的关系，能够为临床研究肿瘤治疗方法的过程给予重要的帮助，具有重大的研究意义。Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路的命名来源于果蝇的Hh突变基因，Hh蛋白控制脊椎动物胚胎发育，在脊椎动物胚胎发育过程中，Hh蛋白介导的信号转导机制是多种多样的，而且越来越多变，其也可以作为形态原(通过以浓度依赖的方式介导形态发生过程)或有丝分裂原(通过有丝分裂过程控制细胞增殖)4-5。Hh基因在哺乳动物 中 有 3 个 同 源 基 因 ： indianHedgehog(IHh)、 sonic Hedgehog(SHh) 和desert Hedgehog(DHh)， 分 别 对 应 编 码IHh、SHh和DHh 3个蛋白，其中研究最多的是SHh。后期研究发现，Hh信号通路还包含跨膜蛋白受体Patched 1(PTCH1)和Smoothened(Smo)。IHh由软骨细胞产生，参与控制其分化，并在调节骨关节炎中发挥作用。跨膜蛋白PTCH1和Smo对IHh产生反应并介导IHh信号机制。PTCH1蛋白通常在没有IHh的情况下，通过抑制Smo来抑制下游转录因子Gli 1、2和3。然而，在IHh存在的情况下，IHh与PTCH1结合，信号机制被激活，PTCH1对Smo的抑制作用被解除，从而增强Gli转录因子的表达，从胞质转移至细胞核内，增强下游靶基因的转录6。SHh 途径主要控制胚胎的生长发育，同时也参与中枢神经系统的相关机制，起着形态发生素的作用。这种途径是由信号分子SHh介导的，SHh介导转录因子的表达依赖于其在神经管中的浓度。此途径与IHh途径类似，SHh的表达，PTCH1对Smo的抑制消除，增强了Gli转录因子的表达7。SHh作为一种浓度依赖性的形态发生剂，其中信号传导具体取决于SHh蛋白的浓度，在低SHh信号的条件下，Gli 2、Gli 3的长度被截短，活性发生改变，出现转录抑制因子的功能；而在高浓度 SHh 信号的条件下，Gli则保持原有的活性，行使转录激活功能8，例如：腹侧神经元、运动神经元和底板细胞的发育分别在低、高和极高浓度下发生9。另一方面，DHh蛋白通过维持雄性生殖细胞来控制精子的发生。Hh信号通路与肿瘤的关系目前已发现有3种信号激活机制与癌症发展相关：型非配体依赖的Hh途径，型配体依赖的Hh途径(自分泌或旁分泌模式)，a/b型配体依赖的Hh途径(旁分泌或反-旁分泌模式)。doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2021.07.002基金项目国家自然科学基金(81972487)，湖南省自然科学基金(2019JJ50552，2020JJ4551)，湖南省卫健委一般项目(20201926)，湖南省教育厅重点项目(18A255)摘要Hedgehog信号通路是人类胚胎发育的关键途径，异常激活与多种恶性肿瘤的发生和侵袭有必然的联系。随着肿瘤靶向药物的研究，针对Hedgehog信号通路的新靶标开发已成为抗癌治疗中越来越受关注的课题。临床研究证实，Hedgehog信号通路抑制剂对抗恶性肿瘤异质性取得了阶段性的进展。本文就靶向Hedgehog信号通路与肿瘤关系研究进展进行综述。关键词Hedgehog；信号通路；靶向药物；耐药；抗肿瘤Research progress on the relationship between Hedgehog pathway and tumorLuo Gang,Zu Xuyu(Corresponding author),Yin Liyang,Shen YingyingInstitute of Clinical Medicine,the First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hunan Hengyang 421001FundProjectNationalNaturalScienceFoundationofChina(81972487),NaturalScienceFoundationofHunanProvince(2019JJ50552,2020JJ4551),General Project of Hunan Health Commission(20201926),Key Projects of Hunan ProvincialDepartment of Education(18A255)AbstractHedgehog signaling pathway is the key approaches to human embryonic development,abnormal activation isassociated with the occurrence and invasion of various malignant tumors.With the development of tumor targeting drugs,thedevelopment of new targets for Hedgehog pathway has become a more and more important topic in anti-cancer therapy.Clinicalstudies have confirmed that Hedgehog pathway inhibitors have achieved phased gains in the fight against the heterogeneity ofmalignant tumors.In this paper,we review the research progress of the relationship between Hedgehog signaling pathway andtumor.Key wordsHedgehog;Signaling pathway;Targeted drugs;Drug resistance;AntitumorHedgehog通路与肿瘤关系研究进展罗刚祖旭宇(通信作者)尹丽阳申莹莹421001南华大学附属第一医院临床医学研究所，湖南 衡阳6临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第7期中国社区医师2021年第37卷第7期型非配体依赖的Hh途：型非配体依赖的Hh途径，因Hh信号通路与配体无关而命名，该通路的激活是由于Smo 的突变或 Sufu、Ptch1 的失活突变，是最重要的异常激活机制。其涉及通路途径中关键组分改变(突变或者扩增)，引发后续的不正常表达，从而异常活化引起肿瘤的发生。早期研究发现，在痣样基底细胞癌综合征(也称为戈林综合征BCN)患者中发现，因为 Ptch1 突变而造成功能丧失，这些患者还有患散发性基底细胞癌(BCC)和其他恶性肿瘤(如髓母细胞瘤(MBs)和脑膜瘤的风险，MBs中发现Ptch1 突变的同时，还存在少部分 SuFu突变。除此以外，Ptch1 和 SuFu 突变在横纹肌肉瘤中也存在。型配体依赖的Hh途径：型配体依赖Hh途径(自分泌/旁分泌模式)，顾名思义是由于Hh配体的分泌，与Hh途径结合而激活的，在胰腺癌、食道癌和胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌、黑色素瘤和胶质瘤等恶性肿瘤中均有报道。前期有部分研究报告指出结直肠癌的发生与SHh的表达结果相矛盾，因此SHh分泌的增加是结直肠癌发展的一个基本特征，若对SHh的表达作为结直肠癌的评估，或将有助于早期诊断。而另一些研究则认为，在这种恶性肿瘤中，Hh途径是不活跃的。由上述研究可知，不同的肿瘤对Hh途径的依赖性是不同的，因此患者分层治疗或将成为临床治疗研究的一个基本要素。a/b型配体依赖的Hh途径：a/b型配体依赖的Hh途径(旁分泌或反-旁分泌模式)是癌症中Hh信号通路中的另一种重要的机制，通常发生于胚胎发育过程中，但在癌症的发生和进展中也有体现，例如：肺癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑素瘤。具体而言，恶性肿瘤分泌的Hh配体激活肿瘤机制细胞上的Ptch1受体，基质细胞释放生长因子，如VEGF、PDGF、BMP 和 IGF，刺激癌细胞的增殖和分化。在特殊情况下，在血液系统恶性肿瘤中可以发现反向的旁分泌信号，肿瘤细胞受到淋巴结或骨髓基质细胞分泌的Hh配体的刺激，从而，基质细胞成为一个治疗靶点。Hh信号通路抑制作用的临床研究Vismodegib 被称作 Hh 拮抗剂 691，是早期且研究较深入的肿瘤促进Hh信号途径的抑制剂之一，该分子可作为Smo的环胺竞争性拮抗剂，已进入临床，用于部分肿瘤的治疗。有研究对33例已转移或部分晚期的基底细胞癌症患者进行临床研究，结果显示Vismodegib仅对4例患者无显著反应，表明Vismodegib能够在基底细胞癌的治疗中起到一定作用，因此利用Hh信号通路抑制剂来对抗传统治疗无反应的晚期或已转移的部分恶性肿瘤是一种较好的方法。Smo抑制剂：目前已有多种抑制剂进入临床阶段，其中有一大部分是针对Smo受体的，且已有部分被认为是有效的Hh途径抑制剂。Erismodegib(NVPLDE225)作为Smo拮抗剂通过抑制蛋白的活化而抑制肾癌细胞(RCC)的增殖、迁移和侵袭。口服BMS-833923(XL139)在临床前试验(体外和体内)中显著降低了细胞增殖和肿瘤生长。另外，苯并咪唑衍生物在动物模型中显示出较强的疗效。IPI-926与吉西他滨联合应用，发现纤维化反应减少。但近期研究发现，大多数Smo抑制剂缺乏特异性，易产生耐药性，为Smo抑制剂的临床应用带来了困难。Gli抑制剂：近期Gli转录因子抑制剂的研究趋势超过了Smo拮抗剂，因Gli为Smo下游的蛋白，利用抑制剂直接抑制Gli的表达可略过Smo，从根本上解决Smo拮抗剂的耐药性问题。Gli抑制剂的共同特点是其对Hh靶基因表达Sufu-/-细胞的抑制能力。三氧化二砷(As2O3)的Gli抑制作用表现为转录活性调节的同时不改变DNA结合能力，对与SHh途径激活相关的恶性肿瘤具有一定的治疗作用。咪喹莫特是通过作为 Toll 样受体(TLR)7和TLR8活性的激活干扰剂，从而干扰腺苷受体(ADORAs)，刺激 PKA 途径，而PKA激活会促进Gli2磷酸化和进一步降解。RU-SKI 43在临床前研究中发现与抑制胰腺癌细胞增殖相关，在Akt和mTOR途径上也显示了间接作用，这些途径也强调了小分子的抗增殖功能。总结与展望Hh信号通路是人体发育过程中的重要角色，大多数情况下是被高度抑制的，一旦发生失调易引发肿瘤。因此，近年来Hh信号通路的Smo和Gli成为靶标药物的热门研究话题，目前研究最深入的是Smo拮抗剂，已有部分靶标药物被应用于临床，但随着研究的深入耐药性的问题也随之即来，因此Gli抑制剂的研究也正如火如荼地开展。多项研究强调了抑制 Hh 通路对各种恶性肿瘤的作用，虽然目前多种特异性靶向药物研制仍然处于研发阶段，但已有多种靶向药物应用于临床，并取得了一定的效果。新型恶性肿瘤靶向药物的开发仍具有广阔的前景，相信在不久的未来能够解决目前临床遇到的耐药性、不良反应等问题。参考文献1I Varlamis,I Apostolakis,D.Sifaki-Pistolla,etal,Application of data mining techniquesand data analysis methods to measure can-cer morbidity and mortality data in a region-al cancer registry:the case of the island ofCrete,GreeceJ.Comput Methods ProgramsBiomed,2017(145):73-83.2S.F.Aval,H.Lotfi,R.Sheervalilou,et al,Tuningof major signaling networks (TGF-,Wnt,Notch and Hedgehog) by miRNAs in humanstem cells commitment to different lineages:possibleclinicalapplicationJ.BiomedPharmacother,2017(91):849-860.3Bailey J M,Singh P K,Hollingsworth M A.Cancer metastasis facilitated by develop-mental pathways:sonic hedgehog,Notch,andbone morphogenic proteinsJ.J Cell Bio-chem,2007(102):829-839.4Varjosalo M,Taipale J.Hedgehog:functionsandmechanismsJ.GenesDev,2008(22):2454-2472.5Gupta S,Takebe N,Lorusso P.Review:target-ing the Hedgehog pathway in 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