中国恶性肿瘤整合诊治指南-肛管癌部分.pdf

中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1中国恶性肿瘤整合诊治指南-肛管癌部分中国抗癌协会中国抗癌协会大肠癌专业委员会一、流行病学肛管可分为解剖学肛管和外科学肛管。解剖学肛管：指肛缘至齿状线的部分，平均长度约2 cm；外科学肛管：指肛缘至肛管直肠环平面部分，长度 35 cm。肛管癌（anal cancer，AC）发病率低，国内数据较少，2019年美国约有8 300例新发AC，约占所有消化道肿瘤的3%1。虽然AC 少见，但发病率在逐年上升，相比 19731979 年 ，19942000年美国男性和女性侵袭性AC发生率分别增加到1.59倍和1.84倍2。AC病因尚不清楚，研究发现与人乳头瘤病毒（HPV）感染（肛门-生殖器疣） ，肛门性交或性传播疾病，宫颈癌、外阴癌、阴道癌，器官移植或HIV感染后免疫抑制剂使用、血液系统肿瘤、自身免疫性疾病及吸烟等密切相关。肛管高级别上皮内瘤变是AC的癌前病变。其病理类型大部分为鳞状细胞癌，占80%以上。其他病理类型还包括恶性黑色素瘤、肛管腺癌、基底细胞癌、间质瘤等。AC预后与原发肿瘤大小和淋巴结转移密切相关。本指南主要针对肛管鳞状细胞癌和恶性黑素瘤。二、预防与筛查AC的确切病因不清，与HPV感染史密切相关。此外，也与不良性生活史、饮食因素、环境因素、遗传因素、精神状态等相关。（一）推荐的一级预防措施1.肛管鳞状细胞癌常见危险因素包括HPV病史、性传播疾病史、多个性伴侣和肛交、免疫抑制、既往器官移植史、吸烟等。建议保持良好生活方式。研究表明，HPV疫苗可用于预防肛管鳞状细胞癌3；2.健康饮食习惯，合理膳食和平衡膳食，减少红肉类及腌制品摄入；注重植物饮食，增加粗粮蔬菜水果摄入，据排便状况调整饮食；限制酒精饮料；3.健康生活方式，积极锻炼，保持健康体重；养成良好作息时间；戒烟；4.减少环境致癌因素接触，如化学、物理、生物等致癌因素；5.注重自身健康管理，了解遗传、免疫、内分泌等因素的促瘤作用；6.健康乐观心态与良好的社会精神状态。（二）推荐的二级预防措施早期发现癌前病变、早诊断、早治疗，减少发病率、提升治愈率。（三）筛查不建议对全民行肛门发育不良和恶性肿瘤的普及筛查，建议对HIV阳性男性、与男性发生过性行为的男性、免疫功能低下患者、高度宫颈发育不良或有宫颈癌病史的女性等进行肛门筛查。筛查手段以肛门指诊和肛门镜为主。三、诊断（一）疾病史和家族史HPV感染被认为是肛管鳞状细胞癌的首要病因，80%85%伴HPV感染。肛门性交和多个性伴侣会增加HPV感染机会，因而亦被认为是肛管鳞状细胞癌的高危因素。其他高危因素包括肛门疣、女性宫颈癌、女性外阴癌或阴道癌、男性阴茎癌、HIV感染、免疫力低下、长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素、吸烟和抑郁状态等。因此对疾病史和家族史的了解有助于诊断。（二）临床表现肛管鳞状细胞癌好发中老年，女性发病率略高于男性。肛管鳞状细胞癌最常见出血，常伴肛周疼痛、肛周瘙痒，肛周肿物也常见。较大肿瘤会影响肛门括约肌功能，表现肛门失禁。部分可扪及腹股沟区或肛周肿大淋巴结。（三）体格检查体格检查包括一般状况、全身浅表淋巴结（特别是腹股沟淋巴结）检查、直肠指检。对疑似AC者必须常规直肠指检，常可扪及肿块，早期呈疣状、可活动，若形成溃疡，可有压痛。对女性应加做三合诊检查以明确有无阴道受侵及妇科疾病。（四）实验室检查（1）血常规； （2）尿常规； （3）粪便常规； （4）生化系列； （5）HPV、HIV检测等。（五）影像学检查1. CTAC患者治疗前推荐行胸、腹及盆腔增强CT检查，排除远处转移。胸、腹及盆腔增强CT评价标准同结直肠癌。当临床、超声或CT不能确诊肝转移灶，或肝转移灶数目影响治疗决策时，推荐增强MRI。有条件的可考虑肝特异性对比剂增强扫描。2. MRI推荐MRI作为AC的常规检查项目。盆腔MRI检查前建议肌注山莨菪碱抑制肠道蠕动（有禁忌证除外） ，扫描范围包括盆腔与双侧腹股沟。对有MRI禁忌证者，可行盆腔增强CT扫描。DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2022.01.002指南与共识扫码阅读电子版 13 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1具体评价内容包括：（1）肿瘤大小、位置； （2）与肛缘、齿状线关系；（3）与肛门内外括约肌、肛提肌及邻近器官（如阴道、尿道、前列腺等）的关系； （4）区域淋巴结及髂血管区、腹股沟、腹膜后淋巴结转移情况。3.超声检查肛管内超声检查推荐作为早期AC的常规检查项目，与盆腔MRI联合确定术前分期，判定是否可行局部扩大切除手术。超声检查还可用于临床怀疑肝转移时。对影像学检查不能确诊的肝脏可疑病灶，可行超声引导下穿刺获取病理诊断。4. PET-CT不推荐作为常规检查，对病情复杂、常规检查不能确诊或分期时，可推荐使用。欧美国家普遍建议PET-CT评估AC临床分期，但不能取代常规检查。（六）病理学诊断病理学活检是诊断肛管鳞状细胞癌的金标准，也是治疗的依据。因受活检取材深度限制，活检病理可能无法明确有无黏膜下层浸润，浸润性癌活检可能误诊为高级别上皮内瘤变或黏膜内癌。细针穿刺活检可用于证实肿大淋巴结是否转移。对女性可行宫颈脱落细胞学检查，与宫颈癌鉴别。为确保病理学报告内容准确性，应保证标本固定及保存、取材范围、诊断规范等，推荐采用 AJCC TNM 分期（第八版） 。见表1。原发肿瘤（T）Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌，鲍温病，鳞状上皮高级别上皮内瘤变（HSIL） ，肛管上皮内瘤变（AIN ）T1：肿瘤最大直径2 cmT2：肿瘤最大直径2 cm，5 cmT3：肿瘤最大直径5 cmT4：肿瘤累及周围器官，如阴道、尿道、膀胱备注：直接侵犯直肠壁、肛周皮肤、皮下组织或括约肌不是T4区域淋巴结（N）Nx：淋巴结转移无法评估N0：无区域淋巴结转移N1：有区域淋巴结转移N1a：腹股沟淋巴结、直肠系膜淋巴结、和/或髂内淋巴结转移N1b：髂外淋巴结转移N1c：髂外淋巴结和任何N1a淋巴结转移远处转移（M）Mx：远处转移无法评估M0：无远处转移M1：有远处转移cTNM是临床分期，pTNM 是病理分期；前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM） ，病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM） 。肛管鳞状细胞癌诊断流程：见图1。四、治疗（一）鳞状细胞癌的治疗及评估治疗原则：放化疗为主的整合治疗。表1AJCC 第八版肛管癌分期系统对应表TTisT1T1T2T2T3T3T4T4Any TNN0N0N1N0N1N0N1N0N1Any NMM0M0M0M0M0M0M0M0M0M1分期0AAABCBC图1肛管鳞状细胞癌的诊断流程 14 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.11.手术治疗（局部切除）在20世纪80年代前，手术曾是肛管鳞状细胞癌的主要治 疗 模 式 ， 绝 大 多 数 均 需 施 行 腹 会 阴 联 合 切 除 术（abdominoperineal resection，APR） ，但自从多学科整合治疗模式（MDT to HIM）被认可后，APR手术不再作为治疗初诊肛管鳞状细胞癌的首选治疗方式，而是作为其他治疗手段都无效后的治疗方式。局部切除适应证：较小病灶（2 cm） 、主要位于肛缘皮肤、能通过局部切除获得5 mm以上的安全切缘并同时保全肛门括约肌功能3。表浅的肛管鳞状细胞癌，局部切除能获得阴性切缘者，局部切除后应满足基底受侵3 mm且肿瘤沿肛管纵径侵犯7 mm，否则应考虑追加放化疗4。中分化以上的T1N0肛周鳞状细胞癌，局部切除应获得1 cm的阴性切缘。局部切除标本的质量和病理分期对指导术后治疗及预后评估至关重要。2.内科治疗（1）适用人群1）局限性肛管鳞状细胞癌（AJCC 期）同步放化疗；2）初治手术治疗后的辅助化疗；3）局限性肛管鳞状细胞癌放化疗后失败或复发、无法行解救手术者；4）转移性肛管鳞状细胞癌（期） 。（2）治疗方案1）同步放化疗：适用于局限性肛管鳞状细胞癌，化疗方案首选5-FU联合丝裂霉素，其他有效方案还包括5-FU或卡培他滨联合顺铂、卡培他滨联合奥沙利铂，不耐受双药方案者，可考虑单药5-FU或卡培他滨同步放疗；不推荐放疗前行诱导化疗5-8。2）一线姑息化疗：适用于复发或转移性肛管鳞状细胞癌，方案包括双药（铂类联合紫衫，铂类联合5-FU）及三药方案（标准DCF或改良DCF） 。3）靶向治疗：目前尚无高级别证据，但可尝试化疗联合表皮生长因子受体单抗治疗。4）后线治疗：尚无公认有效二线化疗方案，可考虑帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为复发或转移性肛管鳞状细胞癌的二线治疗方案9-10或参加临床研究。3.放射治疗B 期肛管鳞状细胞癌的标准治疗是同步放化疗11，同时保留肛门功能，推荐调强放疗（IMRT）12。放疗靶区原则上应包括：原发肿瘤、肛管、盆腔及腹股沟淋巴结区。一般给予总剂量4560 Gy。丝裂霉素C（MMC）联合5-FU是目前标准的同步化疗方案，其他还包括5-FU联合顺铂13-17。4.局部复发及放化疗抵抗性肛管癌对放化疗治疗缓解后出现局部复发的肛管鳞状细胞癌，或前期经过标准局部放疗后并观察6个月以上肿瘤无消退，选择挽救性手术治疗。（1）原发灶复发或持续不消退1）APR作为放疗失败后的首选治疗措施；2）会阴部切除范围应标准的APR手术，以保证阴性的皮肤切缘；3）会阴伤口感染风险高者，优先选择采取肌皮瓣或筋膜瓣修补。（2）腹股沟区域淋巴结复发1）对已接受放疗的患者，应选择腹股沟淋巴结清扫术；2）根据肛管病变是否复发，可联合或不联合APR手术。5.远处转移远处转移常见部位是肝脏、肺及盆腔外淋巴结，总体原则是全身治疗（见肛管鳞状细胞癌内科治疗） ，一般不考虑原发灶的局部手术切除，但如原发灶出现破溃、肛周皮肤侵蚀、异味等严重影响生活质量的症状时，若技术上可行，也可考虑原发灶的局部切除，以改善生活质量。6.肛管鳞状细胞癌治疗后的评估非转移性肛管鳞状细胞癌在放化疗完成后812周时，应重新接受直肠指检、肛门镜检，根据病情是否完全缓解、或持续或进展进行分类。（1）病情持续但无进展迹象者，应密切随访4周，观察病情是否进一步恶化。在完成放化疗后，病情若无进展，应对病情持续的肛管鳞状细胞癌进行长达6个月随访。ACT II研究认为，同步放化疗后26周为评价疗效的最佳时机18。（2）完全缓解者，建议每36个月进行一次评估，持续5年，包括直肠指检、肛门镜检和腹股沟淋巴结检查。腹股沟区超声检查及经直肠腔内超声检查对判断病情变化有帮助，最初有局部晚期疾病（如T3/T4期）或淋巴结阳性，每年进行一次胸腹部CT+盆腔MRI，持续3年，MRI能较好判断局部结构变化。（3）肛管鳞状细胞癌复发治疗后评估19：在APR治疗后，每36个月进行一次包括对淋巴结转移的临床评估，持续5年。此外每年进行一次胸部、腹部和盆腔CT，持续3年。腹股沟淋巴结复发治疗后，每36个月进行一次DRE和腹股沟淋巴结触诊，持续5年。同时建议每612个月进行一次肛门镜检查，每年进行一次胸部、腹部和盆腔增强CT，持续3年进行比较。肛管鳞状细胞癌处理流程：见图2。（二）黑色素瘤治疗肛管移行区发生的恶性肿瘤，除肛管鳞状细胞癌、肛管腺癌等外，还包括恶性黑色素瘤。初治肛管恶性黑色素瘤出现远处转移比例较高，故PET-CT作为治疗前的整合评估应推荐采用。肛管恶性黑色素瘤属于黏膜黑色素瘤，目前分期建议为：期为无肌层侵犯，期为有肌层侵犯，期出现区域淋巴结转移，期出现远处转移。对期可手术的患者首选外科手术。1.外科治疗原则（1）原发灶手术治疗对肛管恶性黑色素瘤，外科治疗仍是目前首选治疗手 15 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1段。肿瘤的完整切除和获得阴性切缘仍应作为肛管恶性黑色素瘤外科手术治疗的基本原则20。临床常用术式主要为腹会阴联合切除和广泛局部切除，但是目前作为首选术式仍具争议21。由于多数肛管恶性黑色素瘤常发展为全身性疾病，因此对可以完整R0切除肿瘤并保证阴性切缘者应首选局部广泛切除。对肿瘤巨大，环周肿瘤或肿瘤侵犯肛门括约肌的患者，局部广泛切除难以实施，可考虑腹会阴联合切除术。（2）腹股沟淋巴结转移手术治疗肛管恶性黑色素瘤腹股沟淋巴结转移较常见，但通常不推荐行预防性淋巴结清扫22，临床发现有确切转移者，再行双侧腹股沟淋巴结清扫。前哨淋巴结检查可帮助诊断是否有腹股沟淋巴结转移，从而帮助决定是否需要治疗性腹股沟淋巴结清扫。（3）局部广泛切除术后复发对接受局部广泛切除术后复发者，建议经MDT to HIM讨论后制定最佳方案23-24。2.内科治疗原则总体原则以生物治疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗为主的整合治疗。建议所有患者治疗前都进行BRAF、CKIT等基因检测，用于指导分型及制定方案25-28。期患者术后建议辅助治疗，可用化疗、大剂量干扰素或PD-1单抗治疗。化疗方案可选择替莫唑胺+顺铂。有研究证实辅助化疗优于大剂量干扰素，但后者仍可使部分患者获益29-30。PD-1单抗可选择特瑞普利单抗或帕博利珠单抗30。对不可手术切除的、期患者以及出现远处转移的期患者，可选择化疗加抗血管生成药物，如达卡巴嗪+恩度、替莫唑胺+恩度、紫杉醇+卡铂贝伐珠单抗或白蛋白结合型紫杉醇+卡铂贝伐珠单抗。如BRAF V600E突变，可选择BRAF抑制剂如维罗非尼31-32，也可选择PD-1单抗阿西替尼，或“双靶”治疗（BRAF抑制剂+MEK抑制剂） ，如达拉非尼+曲美替尼33；如CKIT突变，可选择CKIT抑制剂，如伊马替尼34。对NRAS、NTRK等基因突变的患者，也可选择相应的靶向药物35-36。对全身状况不佳者，建议给予最佳支持治疗。3.放射治疗原则无法手术的高龄或有明确手术禁忌者，以及不可切除的局部复发或转移性疾病者，放疗可作为姑息治疗手段，控制局部病灶进展。（三）腺癌诊治同直肠腺癌。（四）肛管肿瘤的中医药治疗中医药治疗应在中医师的指导下，从整体观念出发，根据中医理论，运用四诊等手段，采用辨证施治方法开展临床诊疗。其根本治疗原则遵循扶正祛邪、标本缓急、因人因时因地制宜、进行整合治疗37-39。包括中医内治法（如中药汤剂、中药注射液、中成药、饮食疗法等）及中医外治法（针灸、穴位贴敷、中药灌肠等） 。五、全程康复管理（一）随访1.非转移性肛管鳞状细胞癌（1）完全缓解患者治疗后，针对肛管鳞状细胞癌的检测和随访是相同的。在完成放化疗后812周接受直肠指检评估。按照是否存在疾病完全退缩、疾病持续或疾病进展分类。疾病持续但无进展证据者可接受密切随访（4周内）以观察是否有进一步退缩发生。1）随访时间前2年，每36个月1次；然后每612个月1次，随访至第5年。2）随访内容（A）直肠指检； （B）腹股沟淋巴结触诊； （C）肛门镜或直肠镜检查（必要时取组织活检） ； （D）部分人群需要接受盆腔MRI； （E）部分人群需要接受胸腔、腹腔及盆腔CT检查。（2）局部进展或复发性肛管鳞状细胞癌患者对进展性疾病的临床评估需要组织学证实。1）随访时间建议患者每36个月接受1次评估，持续5年。2）随访内容图2肛管鳞状细胞癌的处理流程 16 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1（A）直肠指检； （B）腹股沟淋巴结触诊； （C）肛门镜或直肠镜检查（必要时取组织活检） ； （D）部分人群需要接受盆腔MRI； （E）部分人群需要接受胸、腹及盆CT检查（对最初为局部晚期疾病如T3/T4肿瘤，或淋巴结阳性肿瘤者，推荐每年进行胸、腹、盆增强检查，持续3年） ； （F）活检病理证实局部进展或复发者需接受PET-CT检查。2.转移性肛管鳞状细胞癌最常见的转移部位是肝、肺和盆腔外淋巴结40。因手术切除转移性病灶的获益尚无明确证据证实，采用常规CT检查进行转移性肛管鳞状细胞癌的监测仍有争议。孤立性或体积较小转移灶，推荐MDT to HIM讨论，部分可能通过手术或放化疗获益。（二）全程康复管理1.迟发或长期后遗症的治疗肛管鳞状细胞癌手术或放化疗都可能导致后遗症，影响生活质量和脏器功能。常见的后遗症及相关治疗如下：（1）肠道功能受损相关后遗症如慢性腹泻、大便失禁、便频、里急后重等，可考虑使用止泻药、硬化大便药，中医中药，调节饮食，进行盆底康复及使用成人尿布41。（2）盆腔手术或放疗后泌尿生殖功能障碍建议筛查性功能障碍，勃起障碍，性交困难和阴道干涩症状；筛查排尿困难、尿频、尿急症状；如症状持续考虑转诊泌尿科或妇科医生。（3）疼痛管理应进行全面疼痛评估，以确定疼痛病因，鉴别诊断应包括癌症复发或疾病进展以及特异性癌症疼痛综合征；可考虑阿片类药物治疗，应在最短时间内使用最低适当剂量，辅助药物治疗应在阿片类药物的基础上进行。（4）睡眠障碍详细了解失眠病程与特点，对患者进行睡眠卫生教育，失眠认知行为治疗作为首选推荐优于药物干预治疗，同时，可考虑针灸、穴位按摩、中药干预等中医肿瘤康复治疗手段进行治疗。（5）盆腔放疗后潜在的盆骨骨折/骨密度减低建议监测骨密度。2.中医肿瘤康复治疗中医肿瘤康复治疗可参与从首诊到完成整个整合治疗的全过程。中医肿瘤康复治疗以辨证康复为指导，采用综合性康复治疗手段，包括心理治疗、针灸推拿治疗、饮食疗法、中药治疗、传统体育康复治疗等多种方式，针对不同阶段及证候类型，制定合理中医药治疗方案并予以实施。3.造口管理（1）人员、任务、架构有条件的医疗中心推荐配备造口治疗师（专科护士） 。造口治疗师的职责包括所有造口（肠造口、胃造口、尿路造口、气管造口等）术前术后护理、复杂切口处理、大小便失禁护理、开设造口专科门诊、联络患者及其他专业人员和造口用品商、组织造口联谊会并开展造口随访活动。（2）心理治疗向患者充分解释有关诊断、手术和护理知识，让其接受患病事实，并对即将发生的事情有全面了解。（3）造口定位推荐术前由医师、造口治疗师、家属及患者共同参与选择造口部位。患者自身可见，方便护理；有足够粘贴面积；造口器材贴于造口皮肤时无不适感觉。（4）肠造口护理1）术后要注意观察造口的血运及有无回缩等情况；2）造口用品应当具有轻便、透明、防臭、防漏和保护周围皮肤的性能，佩戴合适；3）保持肠造口周围皮肤清洁干燥。长期服用抗菌药物、免疫抑制剂或糖皮质激素者，应特别注意肠造口部位真菌感染。中国恶性肿瘤整合诊治指南-肛管癌部分编委会成员名单名誉主编樊代明主编王锡山副主编顾晋、丁克峰、房学东、沈琳、徐忠法、许剑民、王贵玉编委 （姓氏笔划排序）丁克峰、于志伟、马丹、王自强、王秀梅、王贵玉、王猛、王锡山、叶盛威、付振明、朱玉萍、朱骥、任黎、刘凡隆、刘洪俊、刘超、刘骞、汤庆超、许剑民、李太原、李旭照、李军、李里、李明、李凯、李波、李健、杨斌、邱萌、何国栋、邹霜梅、沈琳、张红梅、张勇、张睿、陈功、陈洪生、周雷、林建江、郑阳春、房学东、钟芸诗、姜争、姚庆华、袁瑛、顾艳宏、顾晋、徐忠法、唐源、崔书中、彭健、鞠海星校稿樊代明、王锡山、王贵玉、王玉柳明、吕靖芳、刘恩瑞、杨明、张骞、张巍远、张麟、罗军、郑朝旭、赵志勋、姜争、刘正、陶金华、黄海洋、陈田力参考文献1Anne N, Young E J, WillauerPatrick, et al. 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