益生菌儿科临床应用循证指南_陈洁.pdf

中国实用儿科杂志 2017年2月 第32卷 第2期随着人体共生菌群 （commensal microbiota） 及其基因组的总和-人体微生物组 （microbiome） 与人体健康和疾病关系研究取得了一系列突破性进展， 益生菌越来越受到临床医生的重视。益生菌是指给予一定数量的、 能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生菌作为药物在临床上的应用日益广泛， 世界上许多组织和国家制定了益生菌循证评价和推荐指南1-4。但与化学药物不同， 益生菌为活的微生物， 其作用效果具有明显的菌株特异性， 即某一菌株的治疗作用不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。目前国内使用的益生菌大多数是由国内的公司研制的， 基本上没有在国外使用， 仅有部分国外公司研制进口的益生菌在国内使用， 所以， 以国外使用的益生菌菌株为基础制定的循证评价和推荐指南显然不适合于国内。2010年中华预防医学会微生态学分会儿科学组制定了 微生态制剂儿科应用专家共识 （2010年10月） 5， 并且在全国几十个城市及多个会议上进行了宣讲和推广， 对提高广大儿科医生正确规范地使用益生菌发挥了很大的作用。6年来， 随着微生态学知识的普及和提高， 益生菌在国内的临床应用研究水平也不断提高， 如本指南引用的文献中有75%是近6年发表的， 其中近20%为多中心、随机对照 （RCT） 研究、 Meta分析和系统综述等高级别研究证据。为此， 中华预防医学会微生态学分会儿科学组依据牛津循证医学中心 （OCEBM） 临床证据水平分级与推荐意见强度的标准， 对近10年来国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行了系统地检索评价， 以此制定了针对国内使用的益生菌儿科临床应用循证指南。1国内使用的益生菌目前国内使用的益生菌有20余种， 主要有双歧杆菌、 乳杆菌、 酪酸梭菌、 布拉酵母菌、 肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等， 尽管使用的细指南 标准 共识DOI： 10.19538/j.ek2017020601益生菌儿科临床应用循证指南中华预防医学会微生态学分会儿科学组执笔者 （按姓氏汉语拼音排序） ： 陈洁， 程茜， 黄瑛， 黄永坤， 黄志华， 楼金玕， 舒赛男， 王宝西， 王文建， 武庆斌， 张琳，郑跃杰制定专家 （按单位汉语拼音排序） ： 安徽省立医院 （潘家华） ； 重庆医科大学附属儿童医院 （程茜、 刘作义） ； 第四军医大学唐都医院 （王宝西） ； 第四军医大学西京医院 （钱新宏） ； 福建医科大学第一附属医院 （吴斌） ； 复旦大学附属儿科医院（黄瑛） ； 广东省妇幼保健院 （赵长安） ； 广西医科大学第一附属医院 （陈玉君， 王琳琳） ； 贵阳市儿童医院 （朱莉） ； 哈尔滨医科大学附属第二医院 （王玮） ； 海口市妇女儿童医院 （王梅） ； 河北医科大学第三医院 （张琳， 梁庆红） ； 华中科技大学同济医学院附属同济医院 （黄志华， 舒赛男） ； 华中科技大学同济医学院附属协和医院 （王琳） ； 吉林大学第一医院 （王朝霞） ； 昆明医科大学第一附属医院 （黄永坤） ； 南方医科大学附属深圳妇幼保健院 （董国庆） ； 南京医科大学附属儿童医院（李玫） ； 青岛大学附属医院 （林荣军） ； 山西省儿童医院 （张镁硒） ； 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 （蒋丽蓉） ； 深圳市儿童医院 （王文建、 郑跃杰） ； 首都医科大学附属北京儿童医院 （沈惠青） ； 四川大学华西第二医院 （万朝敏） ； 苏州大学附属儿童医院 （武庆斌） ； 武汉市儿童医院 （梅红） ； 新乡市第一人民医院 （姜秀菊） ； 浙江大学医学院附属儿童医院 （陈洁、 江米足） ； 郑州市儿童医院 （李小芹） ； 中国医科大学附属盛京医院 （毛志芹） ； 中南大学湘雅医院 （邹明祥） ； 珠海市妇幼保健院 （马廷和）中图分类号： 72文献标志码： C【关键词】 益生菌； 循证指南； 儿童Keywordsprobiotics； evidence-based guideline； child通讯作者： 郑跃杰， 电子信箱： 81Chinese Journal of Practical Pediatrics February. 2017 Vol. 32 No. 2菌种类与国外相同， 但是菌株绝大多数与国外不同。菌株 （strain） 是指来自不同来源的同一菌种的细菌， 也称为该菌的不同菌株， 如青春型双歧杆菌DM8504株、长双歧杆菌NQ-1501株等。与其他药物的标识不同， 益生菌的剂量以每个包装含有的细菌菌落数 （colony forming units， CFU） 表示，CFU相当于活菌的数量。国内临床使用的益生菌汇总见表1。2方法学2.1检索数据库计算机检索中文数据库包括中国学术期刊全文数据库 （CNKI） 、 万方全文数据库、 中国生物医学文献数据库 （CBM） 和中文科技期刊数据库 （维普） 。英文数据包括PubMed/Medline、 Embase、Cochrane Library。文献纳入的范围包括：（1） 近10年文献 （2006年1月至2016年10月） ；（2） 年龄18岁以下患者；（3） 国内使用的所有益生菌药物 （表1， 检索通用名和商品名 ） 的RCT研究、 Meta分析和系统综述。2.2证据等级评价与推荐意见强度对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级进行评价， 并且形成推荐意见6-7， 见表2。推荐的强度依次为A、B、 C和。商品名原籍菌制剂丽珠肠乐培菲康贝飞达金双歧思连康普乐拜尔聚克常乐康宝乐安阿泰宁常立宁适怡米雅共生菌制剂妈咪爱美常安整肠生促菌生， 肠复康源首胶囊爽舒宝真菌制剂亿活通用名双歧杆菌活菌胶囊双歧杆菌活菌散双歧杆菌三联活菌散双歧杆菌三联活菌胶囊双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊双歧杆菌乳杆菌三联活菌片双歧杆菌四联活菌片双歧杆菌四联活菌片复合乳酸菌胶囊酪酸梭菌二联活菌胶囊酪酸梭菌二联活菌散酪酸梭菌活菌散剂酪酸梭菌活菌胶囊酪酸梭菌活菌片剂酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌片酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌散剂口服酪酸梭菌活菌散剂口服酪酸梭菌活菌片枯草杆菌二联活菌颗粒枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊地衣芽孢杆菌活菌颗粒地衣芽孢杆菌活菌胶囊地衣芽孢杆菌活菌片剂蜡样芽孢杆菌活菌制剂蜡样芽孢杆菌活菌制剂凝结芽孢杆菌活菌片布拉酵母菌散布拉酵母菌胶囊菌种 （菌株编号）青春型双歧杆菌 （DM8504）长双歧杆菌 （NQ-1501）嗜酸乳杆菌 （YIT2004）粪肠球菌 （YIT0072）长双歧杆菌 （NQ-1501）嗜酸乳杆菌 （YIT2004）粪肠球菌 （YIT0072）长双歧杆菌 （NQ-1501）保加利亚乳杆菌 （NQ-2508）嗜热链球菌 （NQ-5405）婴儿双歧杆菌 （CICC6069）嗜酸乳杆菌 （YIT2004）粪肠球菌 （YIT0072）蜡状芽孢杆菌 （DM423）乳酸乳杆菌嗜乳酸杆菌 （YIT2004）乳酸链球菌酪酸梭状芽孢杆菌 （CGMCC0313.1）婴儿型双歧杆菌 （CGMCC0313.2）酪酸梭状芽孢杆菌 （CGMCC0313.1）酪酸梭菌 （To-A）肠球菌 （T-110）酪酸梭状芽孢杆菌 （MIYAIRI 588）枯草杆菌 （R-179）屎肠球菌 （R-026）枯草杆菌 （R-179）屎肠球菌 （R-026）地衣芽孢杆菌 （BL20386）蜡样芽孢杆菌 （DM423）蜡样芽孢杆菌 （DM423）凝结芽孢杆菌 （TBC169）布拉酵母菌CFU/ （包、 袋或片）贮藏条件5108阴凉处110728避光11071107110728避光110711070.510628避光0.51060.51060.510628避光0.510628避光0.51060.5105210520避光110728避光11061.5107室温6.31055.251051109室温1106室温1.510725避光1.3510851071030避光4.51082.5108室温2010825避光2010825避光1.75107室温干燥3.2510825避光表1国内使用的益生菌82中国实用儿科杂志 2017年2月 第32卷 第2期3益生菌儿科应用推荐3.1胃肠道疾病3.1.1儿童腹泻病急性腹泻病的主要治疗原则是预防和治疗脱水、 继续进食以及合理使用药物等， 使用益生菌可以缩短腹泻病程， 减少住院时间。推荐使用布拉酵母菌散 （A）8-10、 双歧杆菌三联活菌散 （A）11-12、 双歧杆菌四联活菌片 （B）13-14、枯草杆菌二联活菌颗粒 （B）15-16、 酪酸梭菌活菌散剂 （B）17-18、 酪酸梭菌二联活菌散 （B）19-20、 地衣芽孢杆菌活菌颗粒 （B）21、 复合乳酸菌胶囊 （B）22、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）23和双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊 （B）24。迁延性及慢性腹泻病因复杂， 需要积极寻找病因并予去除病因治疗。在综合治疗的同时使用益生菌可以减轻症状、 缩短病程， 推荐使用布拉酵母菌散 （B）25-26、 双歧杆菌三联活菌散 （B）27、 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊 （B）28、 双歧杆菌四联活菌片 （B）29、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （B）30、 酪酸梭菌活菌散剂 （B）31、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）32和复合乳酸菌胶囊 （C）33。3.1.2抗生素相关性腹泻 （AAD） 的预防AAD的发生与使用的抗生素种类及疗程， 患者的年龄、 住院时间以及并发症等因素有关， 在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD的发生率， 并且减轻 AAD 的程度34-35。推荐使用布拉酵母菌（A）35-36、 酪酸梭菌二联活菌散 （A）37、 双歧杆菌三联活菌散/胶囊 （A）38、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （A）39、 酪酸梭菌活菌散剂 （B）40、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （B）41和地衣芽孢杆菌 （B）42。艰难梭菌相关性腹泻是AAD 的一种严重类型， 推荐使用布拉酵母菌 （A）36， 43。3.1.3化疗相关性腹泻 （CID） 的防治CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一， 其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同44-45， 在使用化疗药物的同时使用益生菌能够明显减少CID的发生率。推荐酪酸梭菌二联活菌散 （B）46、 双歧杆菌四联活菌片 （B）46、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）47和地衣芽孢杆菌活菌颗粒 （B）48。3.1.4炎症性肠病 （IBD） 的治疗目前没有符合纳入标准的益生菌在儿童 IBD 中应用的 RCT 研究， 难以形成推荐意见。国内益生菌主要用于成人轻、中度活动期溃疡性结肠炎 （UC） 的辅助治疗。降低成人UC内镜下评分的益生菌， 推荐双歧杆菌活菌散/胶囊 （D）49、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （D）50和枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊 （D）49。降低Sutherland疾病活动性指数的益生菌， 推荐枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊 （B）49和双歧杆菌活菌散/胶囊 （D）49。提高UC临床疗效的益生菌， 推荐双歧杆菌三联活菌散/胶囊 （B）51、 双歧杆菌四联活菌片（B）52、 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊 （B）53、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （C）54和双歧杆菌活菌胶囊（D）55。益生菌在成人的治疗经验可供儿童参考。3.1.5肠易激综合征 （IBS） 的治疗目前缺乏国内益生菌在儿童IBS中应用的报道， 难以形成推荐意见。成人研究表明， 在IBS常规对症治疗基础上添加益生菌可以提高临床疗效。推荐使用双歧杆菌三联活菌胶囊 （B）56-57、 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊 （B）58-59、 双歧杆菌四联活菌片 （C）60和酪酸梭菌活菌胶囊 （D）61。益生菌在成人IBS中的应用可以为儿童IBS的研究提供依据。3.1.6乳糖不耐受的治疗益生菌辅助治疗婴幼儿乳糖不耐受， 可明显缩短疗程和住院时间。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）62-64、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （B）64- 65、 双歧杆菌三联活菌散（B）66和酪酸梭菌二联活菌散 （B）67-69。3.1.7功能性便秘对于儿童功能性便秘， 益生菌可缩短粪便肠道运输时间， 增强肠道的运动频率， 使排便次数和粪便黏稠度明显改善， 并且可以缓解排便疼痛和困难症状， 降低功能性便秘的复发率。推荐使用双歧杆菌三联活菌散 （A）70、 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊 （C）71、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （C）72、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （C）73、 酪推荐强度ABCD证据级别分级同质RCT的系统评价 （A） 、 单个RCT（可信区间窄） （B） 和全或无结论式研究 （C）同质队列研究的系统评价 （A） 、 单个队列研究（包括低质量RCT， 如随访率80%） （B） 、 结果研究及生态学研究 （C） 、 同质病例对照研究的系统评价 （A） 和单个病例对照研究 （B） ， 或是A级证据的外推得出的结论病例分析、 低质量的队列和病例对照研究 （） ， 或B级证据外推得出的结论基于经验未经严格论证的专家意见， 或是基于基础医学研究得出的证据 （）表2OCEBM临床证据水平分级与推荐意见强度83Chinese Journal of Practical Pediatrics February. 2017 Vol. 32 No. 2酸梭菌二联活菌散 （C）74、 布拉酵母菌 （C）75和地衣芽孢杆菌 （C）76。3.1.8幽门螺杆菌 （Hp） 感染的治疗质子泵抑制剂为基础的三联疗法联合益生菌治疗能够提高儿童Hp根除率， 降低不良反应发生率。推荐使用布拉酵母菌 （B）77-78、 双歧杆菌四联活菌片 （C）79、 酪酸梭菌二联活菌胶囊 （C）80、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （C）81、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （C）82和双歧杆菌三联活菌散/胶囊/肠溶胶囊 （C）83。3.2肝胆疾病3.2.1胆汁淤积性肝病的治疗遗传代谢因素、感染因素、 胆道发育异常、 围生期等因素均可导致儿童胆汁淤积性肝病， 胆汁淤积性肝病的治疗以护肝、 利胆退黄及病因治疗为主。益生菌作为辅助治疗， 有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位、 修复肠黏膜屏障、 促进胆汁排泄等作用84。但文献报道较少85-87， 难以形成推荐意见。3.2.2肝硬化的治疗肝硬化常为各种肝病进展的结果， 肝硬化患者存在肠道菌群紊乱、 移位， 可伴发肠源性内毒素血症、 自发性细菌性腹膜炎， 甚至肝性脑病。益生菌治疗肝硬化及其并发症的研究主要集中在成人88-89或动物实验， 难以形成儿童的推荐意见。3.3新生儿疾病3.3.1新生儿坏死性小肠结肠炎 （NEC） NEC是导致早产儿死亡最常见的原因， 由多种因素引起，需要综合治疗。大量研究显示， 益生菌有益于NEC的预防及治疗， 可降低早产儿NEC的发生率及病死率、 NEC的严重程度， 而针对NEC患儿， 益生菌可缩短其病程及腹胀时间90-93。推荐双歧杆菌三联活菌散 （B）94-95、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）96、 酪酸梭菌活菌散剂 （B）97、 布拉酵母菌（B）98-100、 酪酸梭菌二联活菌散 （C）101、 枯草杆菌二联活菌颗粒（C）102和双歧杆菌四联活菌片（C）103-104。3.3.2新生儿黄疸新生儿黄疸又称新生儿高胆红素血症， 是新生儿胆红素代谢异常， 引起血中胆红素升高而出现皮肤、 巩膜及黏膜黄染。引起新生儿黄疸原因很多， 在综合治疗基础上辅助益生菌治疗可降低胆红素浓度， 缩短黄疸持续时间。推荐枯草杆菌二联活菌颗粒 （A）105、 双歧杆菌三联活菌散/胶囊 （A）106、 地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）107、 布拉酵母菌 （B）108、 双歧杆菌四联活菌片（B）109、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）110和酪酸梭菌二联活菌散 （B）111。3.3.3早产儿喂养不耐受益生菌可降低早产儿喂养不耐受的发生率， 促进患儿体重增长， 能减少早产儿喂养过程中呕吐、 胃潴留、 腹胀的发生，缩短其达全胃肠道营养的时间，节省住院时间，减少静脉营养的不良反应。添加益生菌的早产儿大便性状更接近母乳喂养儿。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （B）112-116、双歧杆菌三联活菌散（B）115，117-120，双歧杆菌三联活菌胶囊/肠溶胶囊（B）121-123、 枯草杆菌二联活菌颗粒 （B）112， 115、 酪酸梭菌活菌散 （B）115，124、布拉酵母菌散 （B）115，125、酪酸梭菌二联活菌散 （B）126和双歧杆菌活菌胶囊（B）127。3.4过敏性疾病3.4.1过敏性疾病的治疗对于婴幼儿湿疹， 除了局部治疗以外， 益生菌作为全身辅助治疗， 能够明显改善湿疹评分， 提高疗效， 降低复发率。推荐使用双歧杆菌三联活菌散 （C）128、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 （C）129、 双歧杆菌四联活菌片 （C）130、酪酸梭菌活菌散剂 （C）131、 枯草杆菌二联活菌颗粒（C）132、 凝结芽孢杆菌活菌片 （C）133、 布拉酵母菌散 （C）134和酪酸梭菌二联活菌散 （C）135。疗程一般为1个月。对于食物过敏、 过敏性鼻炎和哮喘的辅助治疗， 国内仅有个别报道136-138， 无法形成推荐意见。3.4.2过敏性疾病的预防国内使用的益生菌仅有个别报道139。国际上指南推荐使用益生菌预防婴儿过敏， 特别是对于发生过敏性疾病高风险的婴儿， 推荐母亲在妊娠后期和哺乳期及出生以后婴儿使用益生菌140-143。3.5健康促进作用3.5.1反复呼吸道感染的预防益生菌可以明显减少呼吸道感染发生次数、 发热时间、 咳嗽及喘息时间和抗生素使用时间。推荐使用口服酪酸梭菌活菌散剂 （A）144、 酪酸梭菌活菌散剂 （C）145、 酪酸梭菌二联活菌散 （C）146和双歧杆菌三联活菌散（C）147， 疗程23个月。3.5.2腹泻病的预防益生菌对于儿童腹泻病，包括社区获得性腹泻病和医院获得性腹泻病的预防作用研究很少， 仅有双歧杆菌三联活菌散预防医院获得性腹泻病的报道， 目前暂不能形成推荐意见。84中国实用儿科杂志 2017年2月 第32卷 第2期4益生菌使用和评价中应注意的问题4.1菌株特异性和剂量依赖性益生菌的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性， 即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。不同的菌株发挥作用所需的剂量不同，甚至同一菌株针对不同的疾病所需的剂量也可能不同， 需要进一步的实验和临床评价。4.2多种菌联合用药与单一菌的评价由于各种益生菌使用的菌株和剂量不同， 目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣； 目前尚无证据证明多种益生菌联合使用较单一药物有更好的临床疗效。4.3与抗生素合用问题益生菌为活的微生物，应避免与抗生素同时服用。若需同时应用抗生素， 应加大益生菌剂量或错开服药时间， 最好间隔23 h以上。布拉酵母菌、 酪酸梭菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感， 可以与抗生素同时使用。4.4个体化肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异， 不同患者对同一药物同一剂量的效果可能出现差异， 选择使用时应该个体化。5益生菌药物的安全性对益生菌安全性的担心目前主要集中在所使用菌株能否引起潜在感染和是否能携带和传递耐药性， 但是迄今为止， 全球范围内没有益生菌引起严重毒副反应的报道， 国内未见到使用益生菌引起感染和传播耐药的报道。益生菌主要使用的菌种如乳杆菌、 双歧杆菌、酪酸梭菌和肠球菌， 主要分离自健康人肠道， 作为人体的一部分， 这些菌是人类进化过程中形成的，且有些菌株作为发酵菌种应用已经有上百年的历史。来自人体肠道以外的菌株如布拉酵母菌、 地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌也在临床应用了几十年， 益生菌的安全性得到了时间的验证148。国外有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎、 肺炎和脑膜炎个别病例的报道， 均为免疫功能受损的患者149。国外个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的患者可以发生布拉酵母菌或枯草杆菌菌血症， 因此， 对特殊人群使用这些菌株时应引起重视150。肠球菌是条件致病菌， 已成为医院内感染的重要病菌之一， 其对万古霉素耐药菌株日益增多， 已经引起密切关注。但是益生菌的安全性也存在菌株特异性， 研究证实， 屎肠球菌R0026株没有携带耐药和毒力基因151。关于益生菌对新生儿特别是早产低体重儿的安全性， 国内文献 （2836周， 体重10002400 g）几乎没有明确提及副反应， 国外对此意见不一， 欧洲儿童胃肠及营养协会认为， 没有足够证据支持在早产儿使用益生菌是安全的152， 但西班牙肠道喂养实践指南则指出， 益生菌对极低出生体重早产儿 （32周， 出生体重1150 g） 不仅有疗效而且是安全的153。此外， 部分益生菌辅剂中含有牛奶成分， 对于牛奶过敏的患儿则会发生过敏症状； 有的益生菌中含有能诱发炎症的麸质蛋白， 可能会加重乳糜泻患者的病情154。6今后研究建议6.1提高益生菌在儿科临床研究的设计水平尽管益生菌在我国儿科临床应用研究的文章很多，但是在研究的设计等方面与国外研究比较仍然存在一定的差距， 表现在许多研究虽然标明是RCT，而随机的方法没有详细描述， 对照绝大多数是空白对照； 几乎缺乏双盲安慰剂对照的临床研究。这些都大大降低了临床研究证据的效力。研究所发表的文章均是中文， 几乎没有在国际杂志上发表。因此， 建议各个单位在将来开展益生菌儿童临床应用研究时， 最好采用多中心、 RCT或随机双盲安慰剂对照设计。此外， 还应关注益生菌在特定疾病的最佳疗程， 同一种益生菌的不同剂量或不同疾病不同剂量、 多种益生菌联合使用或交替使用的效果评价， 以及对市场上益生菌的安全性监测。6.2拓展益生菌在儿科临床应用的适应证目前国内使用的益生菌临床研究大多数集中在急性腹泻病、 AAD、 新生儿及婴儿黄疸、 NEC等方面。在对正常婴幼儿的健康促进方面研究不多， 在过敏性疾病高危儿童的预防和治疗， 如婴儿湿疹、 食物过敏、 过敏性鼻炎和持续性喘息等， 研究的文章更少， 这些与国外存在比较大的差距。另外在IBD和IBS等方面， 与成人的研究也存在较大的差距。应加强对牛奶蛋白过敏患儿益生菌临床应用研究。随着对牛奶蛋白过敏的不断认识， 牛奶蛋白过敏的病例越来越多， 益生菌的应用也越来越得到重视， 但许多益生菌中可能添加了牛奶作为85Chinese Journal of Practical Pediatrics February. 2017 Vol. 32 No. 2佐剂， 患儿服用后可影响牛奶蛋白过敏患儿的治疗效果， 因此， 在开展这方面应用和研究时， 应该清楚使用的益生菌是否含有牛奶成分。值得强调的是， 本指南中对某一疾病没有评价和推荐的益生菌， 并不代表这种益生菌没有效果， 只是目前还没有这方面的临床应用研究或仅有个别报道， 难以形成推荐建议， 提示将来需要在这些疾病开展进一步研究。6.3加强益生菌在儿科临床应用的基础研究尽管益生菌的临床应用日益广泛， 但是关于益生菌对特定疾病的作用机制， 特别是对免疫调节和对代谢的作用仍然不完全清楚。益生菌作为药物，口服或灌肠进入胃肠道以后的体内过程， 包括存留时间、 在体内定植和繁殖、 对原有菌群的影响、不同益生菌之间的相互作用等， 均须深入地研究。正常人肠道菌群受食物成分、 饮食及生活习惯等因素的影响， 不同来源的菌株研制的益生菌，如来源于不同地域人群、 人体还是环境中等， 对人体的作用有无区别， 也是值得研究的方面。7利益冲突本指南的制定与任何企业无关联， 无潜在的利益获取和利益冲突。参考文献1 Thomas DW， Greer FR. Probiotics and prebiotics in pediatrics J .Pediatrics， 2010， 126 （6） ： 1217-1231.2 Guarner F， Khan AG， Garisch J， et al. World GastroenterologyOrganisation Global Guidelines：probiotics and prebiotics October 2011 J . J Clin Gastroenterol， 2012， 46 （6） ： 468-481.3 Szajewska H， Guarino A， Hojsak I， et al. The use of probioticsfor the management of acute gastroenteritis. A position paper bythe espghan working group for probiotics J . J Pediatr Gastroenterol Amp Nutr， 2014， 58 （4） ： 531-539.4 Floch MH，Walker WA， Sanders ME， et al. Recommendationsfor probiotic use2015 update：proceedings and consensusopinion J . J Clin Gastroenterol， 2015， 49 （Suppl 1） ： S69-73.5 中华预防医学会微生态学分会儿科学组. 微生态制剂儿科应用专家共识 （2010年10月） J . 中国实用儿科杂志， 2011， 26（1） ： 20-23.6 陈耀龙， 李幼平， 杜亮， 等. 医学研究中证据分级和推荐强度的演进 J . 中国循证医学杂志， 2008， 8 （2） ： 127-133.7Oxford Centre for Evidence-Based MedicineLevels of Evidence（March 2009） OL .2016-10-30Available online：http： / Szajewska H， Skorka A， Dylag M. Meta-analysis： Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in childrenJ . Aliment Pharmacol Therap， 2007， 25 （3） ： 257-264.9 Dinleyici EC， Eren M， Ozen M， et al. Effectiveness and safety ofSaccharomyces boulardii for acute infectious diarrheaJ . Expert Opin Biol Ther， 2012， 12 （4） ： 395-410.10 Feizizadeh S， Salehi-Abargouei A， Akbari V.Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii for acute diarrheaJ . Pediatrics， 2014， 134 （1） ： e176-191.11 李豪， 杨永志， 武庆斌， 等. 双歧杆菌三联活菌制剂治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效Meta分析 J . 中国实用儿科杂志， 2016， 31 （7） ： 537-541.12 卢瑞， 林足治. 培菲康和思密达联合治疗小儿腹泻的临床研究 J . 现代消化及介入诊疗， 2015， 20 （5） ： 524-525.13 王小菊， 王彩英， 赵永平， 等. 双歧杆菌联合蒙脱石散治疗婴幼儿腹泻 300 例疗效观察 J . 中国医药指南， 2014， 12（23） ： 221-222.14 韩玫瑰. 双歧杆菌四联活菌片和蒙脱石散治疗婴幼儿腹泻疗效观察 J . 中国现代药物应用， 2014， 8 （9） ： 136-137.15 屈忠慧. 枯草杆菌二联活菌颗粒治疗小儿腹泻病的临床疗效研究 J . 当代医学， 2012， 18 （2） ： 116-117.16 童本利. 思密达联合妈咪爱治疗小儿腹泻病的疗效观察 J . 现代诊断与治疗， 2013， 24 （4） ： 831-832.17 周静. 口服酪酸梭菌活菌散治疗小儿急性腹泻疗效观察 J . 中国误诊学杂志， 2010， 10 （19） ： 4580.18 王瑞峰. 思密达联合宝乐安治疗小儿急性腹泻的效果分析 J . 现代诊断与治疗， 2013， 24 （16） ： 3684-3685.19 李伟光. 酪酸梭菌二联活菌散剂联合蒙脱石散剂在小儿腹泻中的应用 J . 中国当代医药， 2012， 19 （20） ： 90-91.20 欧亚娟， 刘雪琴. 酪酸梭菌、 婴儿型双歧杆菌二联活菌治疗小儿急性腹泻病的临床观察 J . 儿科药学杂志， 2010， 16（1） ： 23-24.21 郑鑫. 地衣芽胞杆菌活菌制剂 （整肠生） 加蒙脱石散治疗婴幼儿急性腹泻疗效观察 J . 海峡药学， 2012， 24 （10） ： 173-174.22 罗翠琴， 纳春祥， 罗成兵. 复合乳酸菌胶囊辅助治疗婴幼儿腹泻的临床观察 J . 吉林医学， 2011， 32 （35） ： 7507.23 刘小云. 双歧三联活菌片治疗小儿腹泻的Meta分析 J . 右江民族医学院学报， 2014， 36 （6） ： 879-880.24 周家文， 罗歆， 罗瑛. 贝飞达联合思密达治疗小儿腹泻疗效分析 J . 中国误诊学杂志， 2008， 8 （12） ： 2818-2819.25 朱孝琳. 锌制剂联合布拉酵母菌治疗小儿迁延性腹泻疗效观察 J . 儿科药学杂志， 2014， 20 （1） ： 22-24.26 田晓霖， 冯妍. 布拉氏酵母菌散剂治疗小儿迁延性腹泻效果观察 J . 中国实用医药， 2016， 11 （21） ： 184-185.27 邓焕明. 培菲康治疗小儿迁延性腹泻病 J . 国际医药卫生导报， 2006， 12 （1） ： 30-31.28 刘红卫， 杨景云. 贝飞达治疗小儿迁延性腹泻的临床研究 J . 中国微生态学杂志， 2006， 18 （1） ： 61-62.29 郭文萍. 思连康四联活菌片治疗小儿迁延性腹泻病疗效分析 J . 中国误诊学杂志， 2009， 9 （15） ： 3601-3602.86中国实用儿科杂志 2017年2月 第32卷 第2期30 王春燕. 葡萄糖酸锌联合枯草杆菌肠球菌二联活菌多维颗粒用于儿童迁延性腹泻的疗效 J . 中国微生态学杂志，2014， 26 （12） ： 1418-1420.31 姚丽， 李晶， 黄慧桃. 酪酸梭菌活菌散与蒙脱石散间隔应用治疗小儿迁延性腹泻62例临床研究 J . 中国微生态学杂志， 2010， 22 （10） ： 922-924.32 李晓冰. 金双歧治疗婴儿迁延性腹泻病疗效观察 J . 青海医药杂志， 2006， 36 （2） ： 34-35.33 章丽星. 聚克治疗小儿慢性及迁延性腹泻100例分析 J .实用临床医药杂志， 2008， 12 （11） ： 51.34Alam S， Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children J . Indian Pediatr， 2009， 46 （6） ： 491-496.35 Szajewska H， Canani RB， Guarino A， et al. Probiotics for theprevention of antibiotic-associated diarrhea in childrenJ . JPediatr Gastroenterol Nutr， 2016， 62 （4） ： 87-91.36 方宝霞， 吴松潮， 陈富超， 等. 布拉酵母菌预防儿童抗生素相关性腹泻疗效的 Meta 分析 J . 儿科药学杂志， 2013， 19（10） ： 5-7.37 酪酸梭菌二联活菌散剂预防肺炎儿童抗生素相关性腹泻研究协作组. 酪酸梭菌二联活菌散剂预防肺炎儿童抗生素相关性腹泻的多中心随机对照临床试验 J . 中华儿科杂志，2012， 50 （10） ： 732-736.38 培菲康防治婴幼儿肺炎继发腹泻协作组. 培菲康预防婴幼儿肺炎继发腹泻随机、 多中心临床研究 J . 临床儿科杂志，2006， 24 （10） ： 848-849.39 柴建华， 常洪美， 李炼， 等. 金双歧预防国内婴幼儿抗生素相关性腹泻的Meta分析 J . 中国微生态学杂志， 2015， 27 （7） ：789-793.40 王莉. 酪酸梭菌米雅预防肺炎患儿抗生素相关腹泻的临床观察 J . 中国卫生标准管理， 2014， 5 （16） ： 14-15.41 郭艳辉， 郭荣辉， 王秋华， 等. 预防性应用微生态制剂对婴幼儿肺炎抗生素相关性腹泻的疗效观察 J . 中国医药指南，2013， 11 （34） ： 478.42 吴水冰， 王锦文. 微生态制剂预防和治疗婴幼儿抗生素相关性腹泻临床研究 J . 河北医药， 2012， 34 （8） ： 1164-1165.43 Szajewska H， Kotodziej M. Systematic review with meta-analysis：Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoeaJ . Aliment Pharmacol Ther， 2015， 42（7） ： 793-801.44 黄志华， 郑跃杰， 武庆斌. 实用儿童微生态学 M .北京： 人民卫生出版社， 2014： 378-383.45 Touchefeu Y， Montassier E， Nieman K， et al. Systematic review：the role of the gut microbiota in chemotherapy- or radiation-induced gastrointestinal mucositis - current evidence and potentialclinical applications J . Aliment Pharmacol Ther， 2014， 40 （5） ：409-421.46 敖苗， 刘玉峰. 不同剂型益生菌预防儿童急性淋巴细胞白血病化疗所致腹泻的比较 J . 临床儿科杂志， 2012， 30 （10） ：932-934.47 杜淑旭， 唐泓， 武万水， 等. 双歧杆菌制剂对大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿所致胃肠道不良反应的影响 J . 实用儿科临床杂志， 2010， 25 （15） ： 1185-1186.48 乐少华， 李健. 整肠生防治儿童白血病化疗继发腹泻的临床观察 J . 中国社区医师： 医学专业， 2011， 13 （17） ： 121.49 谭琰， 邹开芳， 杨天， 等. 微生态制剂对溃疡性结肠炎患者治疗前后临床疗效观察 J . 中华消化内镜杂志， 2008， 25 （2） ：77-81.50 李琨， 张彩凤， 夏永华， 等. 微生态制剂对溃疡性结肠炎的治疗效果及作用机制研究 J . 中华胃肠外科杂志， 2013， 16（4） ： 336-339.51 潘仕海. 双歧杆菌三联活菌胶囊对溃疡性结肠炎患者血清白介素-6、 8和10水平的影响及疗效观察 J . 中国微生态学杂志， 2014， 26 （10） ： 1169-1171.52 陈丽， 申建刚， 谢小月. 谷氨酰胺、 双岐杆菌四联活菌片和美沙拉嗪联用对溃疡性结肠炎疗效观察 J . 中国临床研究，2015， 28 （4） ： 454-456.53 姜小龙. 美沙拉嗪与枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联用治疗溃疡性结肠炎疗效探讨 J . 中国药物与临床， 2013， 13 （3） ：386-387.54 姚应琴， 张亚梅， 崔翔， 等.口服益生菌联合康复新液灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效观察 J . 现代中西医结合杂志， 2013，22 （1） ： 44-45.55 邱春雷， 严红， 吴雄健， 等. 溃疡性结肠炎的微生态学改变及双歧杆菌的治疗作用研究 J . 中国全科医学， 2014， 17（26） ： 3077-3082.56 梁克