中国恶性肿瘤整合诊治指南-结肠癌部分.pdf

中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1中国恶性肿瘤整合诊治指南-结肠癌部分中国抗癌协会中国抗癌协会大肠癌专业委员会一、流行病学结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈上升趋势，据2020年全球癌症统计数据1-2，我国CRC新发病例为55.5万，居恶性肿瘤第三位。男性和女性发病人数分别为31.9万和23.6万，发病率为23.9/10万，男性高于女性。死亡率为12.0/10万，居第五位。CRC死亡病例数男性和女性分别为16.5万和12.1万，死亡率分别为14.8/10万和9.4/10万。国家癌症中心最新统计数据显示3-5，我国CRC新发人数占所有新发恶性肿瘤的9.9%。不同地域发病率不同，城市发病率为33.5/10万，农村21.4/10万，城市远高于农村。另外，在东、中、西三大地区，发病率有明显差异，东部24.8/10万明显高于中部地区 19.1/10 万和西部地区 19.8/10 万。CRC 死亡人数在不同地域也有差异，城市为16.1/10万，明显高于农村的10.5/10万，东部地区死亡率15.7/10万明显高于中部地区12.5/10万和西部地区12.2/10万。结肠癌（colon cancer，CC）在 4165 岁人群发病率高，近20年，尤其是在大城市中，该人群发病率明显上升，且有CC多于直肠癌的趋势6。二、预防与筛查（一）预防措施CC的确切病因不清，可能与饮食、环境、遗传、精神等因素相关。研究表明：保持健康生活方式7，针对不同性别、年龄和不同遗传因素的人群进行健康体检、肿瘤筛查，处理癌前病变可有效降低CRC的发病率和死亡率。1. 推荐的一级预防措施（1）保持健康的饮食习惯，合理和平衡膳食，减少红肉类及腌制品摄入，注重植物性饮食，增加粗粮、蔬菜、水果摄入，据排便状况调整饮食，限制酒精饮料。（2）保持健康的生活方式，积极锻炼，保持健康体重；养成良好作息时间；戒烟。（3）减少环境致癌因素接触，如化学、物理、生物等致癌因素。（4）注重自体健康管理，了解遗传、免疫、内分泌因素的促瘤作用。（5）保持健康乐观心态与良好的社会精神状态。2. 推荐的二级预防措施早期发现癌前病变、早期诊断、早期治疗，减少CRC发病率、提升治愈率。（1）癌前病变传统的腺瘤（管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤） 、锯齿状腺瘤（传统锯齿状腺瘤、无蒂锯齿状病变、无蒂锯齿状病变伴异型增生等） 、遗传性综合征（息肉病以及非息肉病） 、炎性肠病相关的异型增生（上皮内瘤变） 、畸变隐窝灶，尤其伴异型增生者，皆视为癌前病变。治疗原则：切除腺瘤并随访可明显降低CC的发生。对直径5 mm病灶的癌变率及预后无明确证据。对5 mm的隆起型和表浅隆起型腺瘤可能不需积极治疗。而浅表凹陷型病变5 mm时仍有一定癌变率和黏膜下浸润率，应予切除。大多数结肠腺瘤是良性肿瘤，可经内镜下切除治愈。（2）癌前病变的内镜分型（发育形态分型）1）隆起型：病变明显隆起于肠腔，基底部直径明显小于病变的最大直径（有蒂或亚蒂） ；或病变呈半球形，基底部直径明显大于病变头部。分3个亚型：（A） p型，即有蒂型，病变基底部有明显的蒂与肠壁相连；（B） sp型，即亚蒂型，病变基底部有亚蒂与肠壁相连；（C） s型，病变明显隆起于黏膜面，但基底无明显蒂结构，基底部直径明显小于或大于病变头端最大径。2）平坦型：病变高度低平或平坦隆起型统称平坦型，分5个亚型：（A） a型，病变直径10 mm，平坦型病变或与周围黏膜相比略高；（B） b型，病变与周围黏膜几乎无高低差者；（C） adep型，即在 a型病变上有浅凹陷者；（D）LST-NG，非颗粒型侧向发育型腺瘤，可分为平坦型（II a型）及假凹陷型（II a+II c型，II c+II a型） ；（E）LST-G，颗粒型侧向发育型腺瘤，可分为颗粒均一型（II a型）及结节混合型（II a型，I s+II a型，II a+I s型） 。3）浅表凹陷型：病变与周围黏膜相比明显凹陷，分为4个亚型：（A） c型：病变略凹陷于周围正常黏膜；（B） c a型：凹陷病变中有隆起区域；（C） a c型：隆起型病变中有凹陷区域，但隆起相对平坦；（D） s c型：隆起型病变中有凹陷区域，但隆起相对较高，该型病变都是黏膜下层高度浸润者，目前不属内镜下治疗的适应证8。DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2022.01.001指南与共识扫码阅读电子版 1 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1（3）治疗方法1）5 mm以下的结肠病变可用热活检钳咬除术；2）隆起型病变 p型、 sp型以及 s型病变使用圈套器息肉电切切除；3）可一次性完全切除的 a型、 c型，以及部分 s型病变使用内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）治疗；4）最大径超20 mm须在内镜下一次性切除的病变、抬举征假阴性的腺瘤、10 mm的EMR残留或复发再次行EMR治疗困难，反复活检不能证实为癌的结肠病变推荐内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）治疗；5）侧向发育型肿瘤应以亚型为基础选择内镜治疗：假凹陷型LST-NG及结节混合型LST-G容易出现黏膜下浸润，应行ESD整块切除；而平坦型LST-NG及颗粒均一型LST-G可据病变大小选择分片EMR或ESD切除。（二）筛查1. 自然人群的CC筛查（1）一般人群建议5074岁9-10人群接受CC的筛查。推荐每510年进行1次结肠镜检查，如筛查对象拒绝结肠镜检查，推荐进行高危因素问卷调查和免疫法粪便隐血试验 （fecalimmunochemical test，FIT）检测，任一项阳性者需进一步行结肠镜检查。如无法行肠镜检查，可考虑多靶点粪便FIT-DNA检测。对74岁以上人群是否继续筛查尚存争议11-12。（2）高危人群高危人群指有结直肠腺瘤病史、结直肠癌家族史和炎性肠病等的人群。对于高危人群，如筛查对象有2个以上亲属确诊结直肠癌或进展期腺瘤（直径1 cm，或伴绒毛状结构，或伴高级别上皮内瘤变） ，建议从40岁开始或比家族中最早确诊结直肠癌的年龄提前10年开始，每5年进行1次结肠镜检查。对腺瘤性息肉综合征或致病突变基因携带者，建议每年行结肠镜检查。对于Lynch综合征家系中携带致病突变者，建议2025岁开始结肠镜检查，每2年1次，直到40岁，然后每年1次结肠镜检查。（3）筛查方法1）问卷法；2）FIT；3）多靶点粪便FIT-DNA检测；4）全结肠镜。2. 遗传性CC筛查约有1/3的CRC患者具有一定遗传背景，其中5%6%可确诊为由明确可遗传胚系基因突变导致的遗传性CRC。遗传性CC根据有无息肉，大致为以下两类：非息肉病性CC，包括林奇（Lynch）综合征、家族性CC X型；以息肉病为主要特征，包括家族性腺瘤性息肉病 （familialadenomatous polyposis，FAP） 、MUTYH相关性息肉病、黑斑息肉综合征和幼年性息肉综合征等。（1）Lynch综合征的临床筛查和基因诊断Lynch综合征占所有CRC患者中的2%4%，是最常见的遗传性CRC综合征13，常染色体显性遗传，可引起结直肠及其他部位（如子宫内膜、卵巢、胃等）肿瘤。目前已明确的Lynch综合征相关致病基因包括错配修复基因家族中 的 MLH1、 MSH2、 MSH6、 PMS2 基 因 以 及 EPCAM基因。1） 临 床 筛 查 ： 常 用 筛 查 标 准 包 括 阿 姆 斯 特 丹（Amsterdam）诊断标准、等。对中国家庭规模小型化现状，全国遗传性大肠癌协作组于 2003 年提出中国人Lynch综合征家系标准，家系中至少有2例组织病理学明确诊断的CRC患者，其中至少2例为一级亲属关系，并符合以下任一条件：（A）家系中至少1例为多发性CRC患者（包括腺瘤） ；（B）家系中至少1例CRC初诊年龄50岁；（C）家系中至少一人患Lynch综合征相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）14。2）分子筛查：通过对Lynch综合征肿瘤组织某些特殊的分子病理特征进行错配修复基因突变的分子筛查15，即免疫组化检测错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白是否缺失和PCR检测微卫星不稳定（microsatellite Instability，MSI） 。推荐临床筛查与分子筛查，免疫组化提示错配修复缺陷（deficiency mismatch repair，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）高度怀疑Lynch 综合征，进行胚系基因突变的检测。如检测到MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM中任一基因的胚系致病突变，可确诊为Lynch综合征。（2）FAPFAP是一种以结直肠多发息肉为主要临床表现的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。FAP 最主要的致病基因是APC基因，经典型FAP患者（息肉数超过100枚）还可能同时发生胃息肉、十二指肠息肉以及先天性视网膜色素上皮细胞肥大、硬性纤维瘤、骨瘤等消化道外症状。衰减型FAP16临床表型较轻（息肉数1099枚） 。基因检测可明确致病基因和突变位点。若未发现APC基因胚系致病突变，应进一步做MUTYH基因胚系突变检测。对经典型FAP，经常规基因检测仍未发现 APC 或 MUTYH 胚系致病突变17，则行高通量多基因或全外显子测序以明确致病基因。三、诊断（一）临床表现早期CC可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状：（1）排便习惯改变； （2）大便性状改变； （3）腹痛或腹部不适、痉挛性腹痛； （4）腹部肿块； （5）肠梗阻相关症状； （6）全身症状：如贫血、消瘦、乏力、低热等。（二）疾病史和家族史CC发病可能与结肠息肉、结肠腺瘤、克罗恩病、溃疡性结肠炎、血吸虫病等相关，应详细询问相关疾病史及家 2 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1族史。（三）体格检查一般状况评价、全身浅表淋巴结特别是腹股沟及锁骨上淋巴结的情况。腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波，腹部是否可触及肿块；腹部叩诊及听诊有无移动性浊音及肠鸣音异常。直肠指检了解直肠及盆底情况。（四）实验室检查（1）血常规； （2）尿常规； （3）粪便常规； （4）粪便隐血试验； （5）生化系列； （6）肿瘤标志物：CC患者在诊断时、治疗前、评价疗效时、随访时可检测外周血CEA、CA19-9；疑有肝转移患者检测AFP；疑有腹膜、卵巢转移患者检测CA125。（五）全结肠镜检查疑似CC患者均推荐全结肠镜检查。检查报告必须包括：进镜深度、肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润范围，对可疑病变必须行病理活检。结肠肠管在检查时可能出现皱缩，内镜所见肿物远侧与肛缘距离可能存在误差，建议结合 CT 或 MRI 明确病灶部位。对病灶较小，术中可能定位困难者，术前可经内镜下注射纳米碳、亚甲蓝等染色剂行病灶定位。有条件的，可行术中肠镜协助定位。（六）影像学检查1. CT推荐胸部/腹部/盆腔增强CT检查，评估肿瘤分期、疗效，以及随访，内容包括：（1）原发肿瘤的位置、侵犯范围及浸润深度； （2）是否伴区域或远处淋巴结转移； （3）是否伴远处器官转移；（4）随访中筛查吻合口复发灶及远处转移灶； （5）判断治疗的疗效； （6）是否疑有肠梗阻、肠套叠、肠穿孔等并发症或其他可能影响治疗决策的伴随疾病。2. MRI对临床、超声或CT不能确诊的肝转移瘤或肝转移瘤数目影响治疗决策时，推荐MRI增强检查，有条件医院可行肝脏特异性对比剂增强扫描。3. 超声检查可用于CC肝转移初筛。术中超声用于肝转移灶评估和为射频消融做准备。4. 尿路排泄造影检查不推荐作为常规检查，仅适于肿瘤较大可能侵及泌尿系统患者。5. PET-CT不推荐作为常规检查，对常规影像学无法确诊者可使用；对病情复杂、常规检查不能确诊、分期或可疑复发时可作为辅助检查。对IV期患者，治疗目标为无疾病状态（no evidence of disease，NED）时，均需PET-CT评估。（七）开腹或腹腔镜探查术以下情况，建议行开腹或腹腔镜探查术明确诊断以及治疗：（1）经过各种诊断手段尚不能明确诊断且高度怀疑结肠肿瘤； （2）出现肠梗阻，进行保守治疗无效； （3）可疑出现肠穿孔； （4）保守治疗无效的下消化道大出血。（八）病理学诊断病理检查是诊断CC的金标准，力争在治疗前获得病理诊断。活检诊断为浸润性癌的应进行规范性CC治疗。活检诊断为高级别上皮内瘤变或黏膜内癌的病例，临床医师应当了解，受活检取材深度限制，活检病理可能不能明确有无黏膜下层或更深层的浸润。建议病理标本完善MMR蛋白表达或MSI检测以明确微卫星状态，转移性结直肠癌的病理检测需明确RAS和BRAF基因状态。术前行新辅助治疗的根治术标本需做肿瘤退缩分级（TRG）描述。CC总体诊断流程：见图1。四、治疗（一）MDT to HIM原则CC的治疗模式是以手术为主的整合治疗。多学科整合诊治团队（MDT to HIM）诊疗模式可有效提升肿瘤诊疗水平，有条件的单位，CC患者应纳入整合诊疗模式18-19。即由结直肠外科/胃肠外科、肝脏外科、肿瘤内科、放疗科、放射科和超声影像科及其他相关专业有一定资质的医生组注： *PET-CT不常规推荐图1CC的诊断流程 3 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1成团队，定时、定点对患者的一般状况、疾病诊断、分期、发展及预后做出全面评估，并根据当前国内外治疗规范和指南，制订并实施最适合、最优的整合诊治方案。（二）非转移性CC的治疗1. 内镜治疗（1）治疗原则：内镜治疗应以整块切除早期 CC 病变20。内镜治疗前应用超声内镜、CT及MRI等进行临床分期，排除浸润达到/超过肌层、区域淋巴结转移或远处转移的患者。应用pit pattern分型、Sano分型和NICE分型、黏膜下注射是否有抬举征及超声内镜检查综合确定结肠病变浸润深度以指导治疗方案选择。（2）适应证：Tis以及T1（黏膜下浸润深度1 000 m）的早期CC。（3）方法：ESD是最适合整块切除的方法，特别是对较大病变21。分片EMR可使浸润深度的病理诊断和切除边界的确定变得困难。尽量减少切除肿瘤碎块的数目，且疑癌区域（可在治疗前通过放大内镜观察）不应被分片切除。（4）对内镜下切除标本，要行规范化的病理分析22。有以下情况需追加外科手术：1）基底切缘阳性；2）组织学分化差的癌（低分化腺癌、未分化癌、印戒细胞癌、黏液腺癌等） ；3）黏膜下浸润深度1 000 m；4）血管，淋巴管侵犯阳性；5）肿瘤出芽G2/G3。2. 外科治疗（1）手术治疗原则遵循肿瘤功能外科和损伤效益比及无菌、无瘤三个原则23。根治手术推荐遵循全结肠系膜切除（completemesocolic excision，CME）原则，切除病灶部位及所属区域淋巴结，达到根治和器官功能保护兼顾。手术团队应具备丰富腹腔外科经验或在结肠专科医生指导下实施手术。如需扩大手术范围，应有泌尿外科、肝脏外科和妇科等手术团队配合。（2）手术技术平台的选择应基于实施手术医疗单位的实际情况选择手术技术平台。开腹手术是基本选择，也是CC外科治疗的基石。腹腔镜手术对大部分患者是一种安全且微创的选择，开展单位应具备2D高清、3D腹腔镜等设备。 “机器人”手术是腹腔镜手术的进阶选择，目前局限于有达芬奇的区域医疗中心。（3）手术方式首选手术切除范围是相应结肠肠段的切除加区域淋巴结清扫。后者必须包括肠旁、中间和系膜根部淋巴结。建议标识系膜根部淋巴结并送病理学检查；如怀疑清扫范围以外的淋巴结、结节有转移，推荐完整切除，无法完整切除者视为姑息切除。1）右半结肠癌根治术：适用于盲肠、升结肠、结肠肝曲的癌肿。对盲肠和升结肠癌，切除范围包括右半横结肠、升结肠、盲肠、以及长1520 cm的回肠末段，行回肠与横结肠吻合。对结肠肝曲癌肿，除上述范围外，视情况清扫胃网膜右动脉组的淋巴结。2）横结肠癌根治术：适用于横结肠癌。切除包括肝曲或脾曲的整个横结肠以及胃结肠韧带的淋巴结，行升结肠和降结肠吻合。3）左半结肠癌根治术：适用于结肠脾曲和降结肠癌。切除包括横结肠左半、降结肠、并根据降结肠癌灶位置高低切除部分或全部乙状结肠，作结肠间或结肠与直肠吻合。4）乙状结肠癌根治术：根据乙状结肠的长短和癌肿所在部位，分别采用切除整个乙状结肠和全部降结肠，或切除整个乙状结肠、部分降结肠和部分直肠，作结肠直肠吻合。5）全结肠切除术：适用于部分结肠多原发癌及部分遗传性CC。切除范围包括右半结肠，横结肠，左半结肠及乙状结肠并行回肠-直肠吻合术。6）遗传性CC：（A）家族性腺瘤性息肉病如已发生癌变，根据癌变部位，行全结直肠切除加回肠储袋肛管吻合术、全结直肠切除加回肠-直肠端端吻合术或全结直肠切除加回肠造口术、保留直肠壶腹的全结肠及部分直肠切除术。未发生癌变者可根据病情选择全结直肠切除或肠段切除。直肠腺瘤20枚者，可保留部分直肠；直肠腺瘤20枚者，建议行全结直肠切除。（B）Lynch综合征应在与患者充分沟通基础上，选择全结肠直肠切除或肠段切除结合肠镜随访。7）经自然腔道取标本手术（natural orifice specimenextraction surgery，NOSES） ：使用腹腔镜、 “机器人”或软质内镜等设备平台完成腹盆腔内各种常规手术操作（切除与重建） ，经人体自然腔道（直肠、阴道或口腔）取标本的腹壁无辅助切口手术。术后腹壁无取标本切口，仅存留几处微小戳卡疤痕，表现出极佳的微创效果。手术团队要具备丰富的腹腔镜手术经验，并能熟练完成全腔镜下消化道重建。NOSES是一种高选择性手术，适应证要求严格，仅限于T2、T3期，病灶小，有希望经自然腔道取标本的患者24。不能用于局部晚期肿瘤；不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻和肠穿孔。8）结肠癌扩大根治术联合脏器和多脏器切除：联合脏器切除指因肿瘤侵犯（炎性或癌性）周围脏器，整块切除两个以上相邻脏器的切除术。CC侵犯临近脏器（如侵犯十二指肠，行右半结肠联合胰十二指肠切除） ，且无远处转移者。根据肿瘤累及范围，通过切除临近脏器实现阴性切缘。多脏器切除指因肿瘤转移至远隔脏器，因根治需求，行两个以上脏器的切除术（如CC同时出现肝转移、局限腹膜转移等） ，通过多部位同期手术实现R0切除的目的。此类手术难度大，需相应专科手术团队配合，推荐在区域医疗中心实施手术。9）急诊手术：对于梗阻、穿孔、大出血CC病例，可行急诊手术，原则以挽救生命为主，各种检查可不完善。对已引起梗阻的可切除CC，推荐行一期切除吻合，或一期 4 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1肿瘤切除近端造口远端闭合，或造口术后二期切除，或结肠自膨式金属支架（SEMS）置入术25后限期切除。如肿瘤局部晚期不能切除，建议给予包括手术在内的姑息性治疗，如近端造口术（盲肠、横结肠、回肠等） 、短路手术（回肠横结肠、回肠乙状结肠等） 、支架置入术等。（4）术中用药术中根据无菌、无瘤原则合理使用抗菌药物及抗瘤药物。根据中国抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版） ，如手术超过3小时，或失血超过1 500毫升，术中可给予第二剂抗菌药物。对有高危复发风险的CC，特别是肿瘤侵及浆膜、有淋巴结转移、腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞阳性或可疑阳性者、术中瘤体被过度挤压或瘤体破裂者可考虑腹腔化疗。术中将化疗药物注入腹腔直接作用于腹腔内种植和脱落的癌细胞，维持腹腔内较高的有效药物浓度，是治疗和预防腹腔种植转移的手段之一。（5）标本质量控制与病理分期手术切除标本及其质量和病理分期对指导术后治疗及预后评估至关重要，应由手术医生配合病理医生确保病理评估报告内容的准确性、标本固定及保存、取材范围、诊断规范等，病理分期推荐采用AJCC TNM分期（第八版） 。见表1。原发肿瘤（T）Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌，黏膜内癌（累及固有层或黏膜肌层）T1：肿瘤浸润黏膜下层T2：肿瘤浸润固有肌层T3：肿瘤浸透固有肌层至肠周组织T4a：肿瘤侵透脏层腹膜（包括肿瘤导致的肠穿孔，肿瘤炎症区域侵及浆膜）T4b：肿瘤直接侵犯或粘连其他器官或结构注：T4包括肿瘤穿透浆膜并侵犯另段肠管，或无浆膜覆盖处直接侵犯邻近器官或结构（如降结肠后壁侵犯肾脏、直肠下段侵犯前列腺等） ；肉眼与其他组织结构粘连者T分期取决于镜下浸润最深处。区域淋巴结（N）Nx：淋巴结转移无法评估N0：无区域淋巴结转移N1a：1个区域淋巴结转移N1b：23个区域淋巴结转移N1c：肿瘤沉积于浆膜下、肠系膜或非腹膜被覆的结肠周或直肠周组织，不伴区域淋巴结转移pN2a：46个区域淋巴结转移pN2b：7个或以上区域淋巴结转移远处转移（M）Mx：远处转移无法评估M1：有远处转移M1a：一个器官或部位转移，无腹膜转移M1b：两个或以上器官或部位的转移，无腹膜转移M1c：腹膜表面转移，伴或不伴其他器官部位转移cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM） ，病理学完全缓解的患者分期为 ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM） 。3. 内科治疗（1）T4b期CC的术前治疗T4b期是CC复发的高危因素，建议MDT to HIM讨论决定治疗方案。首先评估是否可以局部切除。可以切除，建议直接手术或选择新辅助治疗再行手术切除，术后无论有无区域性淋巴结转移，均推荐辅助化疗。如判断为潜在可切除，建议使用化疗或化疗联合靶向治疗进行转化治疗26，是否增加局部放疗由MDT to HIM讨论决定27。如判断为根本无法切除，建议姑息治疗以及最佳支持治疗或进入临床试验。（2）CC辅助治疗CC辅助化疗要求患者体力状况评分及主要脏器功能良好，无化疗禁忌的基础疾患或其他并存疾病，一般在术后34 周开始，不迟于术后 8 周28。总疗程一般为 36个月29-30。1）I期CC，不推荐术后辅助化疗，建议观察和随访。2）II期CC，根据有无临床高危因素及微卫星状态，制定方案。高危因素包括31-32：T4、组织学分化差（3/4级，不包括MSI-H者） 、血管淋巴管侵犯、神经侵犯、术表1AJCC 第八版结直肠癌分期系统对应表TTisT1T2T3T4aT4bT1-2T1T3-4aT2-3T1-2T4aT3-4aT4b任何T任何T任何TNN0N0N0N0N0N0N1/N1cN2aN1/N1cN2aN2bN2aN2bN1-2任何N任何N任何NMM0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M1aM1bM1c分期0IIIIAIIBIICIIIAIIIAIIIBIIIBIIIBIIICIIICIIICIVAIVBIVC 5 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1前肠梗阻或肿瘤部分穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、检出淋巴结不足12枚。（A）无高危因素，如微卫星状态是MSI-H或dMMR，不推荐术后辅助化疗33-36，建议观察和随访；如微卫星状态是MSS或pMMR，推荐单药5-FU/LV持续静脉输注或口服卡培他滨化疗。（B）有高危因素，推荐CapeOx或FOLFOX方案化疗。不能耐受双药化疗的MSS或pMMR者可行单药5-FU/LV持续静脉输注或口服卡培他滨化疗37。3）III期CC术后推荐含奥沙利铂的双药联合化疗，不耐受奥沙利铂者，推荐单药5-FU/LV持续静脉输注或口服卡培他滨化疗38-39。基于IDEA研究结果，低危III期（T13N1）可予CapeOx方案辅助化疗3个月40。不推荐在辅助化疗中使用以下药物：伊立替康、替吉奥、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102） 、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼和所有的免疫检查点抑制剂，但临床试验除外41-44。非转移性CC总体处理流程：见图2。（三）CC肝转移的治疗1. 可切除的CC肝转移（1）治疗原则及策略手术完全切除原发灶和肝转移灶，仍是目前治愈CC肝转移的最佳方法。手术适应证：CC原发灶能够或已经根治性切除，肝转移灶可R0切除且保留足够的功能性肝组织，没有不可切除或毁损的肝外转移灶或仅为肺部结节性病灶。手术禁忌证：原发灶不能取得根治性切除，出现不能切除的肝外转移，预计术后残余肝脏容积不足以及患者全身状况不能耐受手术。除了手术切除外，消融、放疗等手段也能彻底毁损肝转移灶。对手术切除难度较大的个别肝转移灶，应积极联合多种治疗手段，使更多患者有机会达到无疾病证据NED状态，提高长期生存率。（2）内科治疗1）新辅助治疗目的是为了缩小术前肿瘤体积及减少体内微小转移的发生，也可作为评价化疗方案敏感性的依据，并指导术后化疗方案的选择。推荐对这类患者首先进行复发风险评分（Clinical risk score，CRS）45-46，见表2。具体策略如下：（A）CC确诊时合并初始可根治性切除的肝转移：在原发灶无出血、梗阻或穿孔等症状或原发灶症状解除情况下，CRS评分高，推荐术前新辅助化疗47。（B）结肠癌根治术后发生可根治性切除的肝转移：原发灶切除术后未接受过化疗，或化疗12个月前已完成且CRS评分高，推荐术前新辅助化疗；肝转移发现前12个月内接受过化疗，新辅助化疗的作用有限，可直接切除肝转移灶。（C）新辅助化疗的疗程一般为23个月，首选奥沙利图2非转移性CC的处理流程 6 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1铂为基础的方案（FOLFOX/CapeOx） ，不耐受奥沙利铂者也可选择伊立替康为基础的方案（FOLFIRI） ，一般不推荐联合使用靶向药物，术前、术后化疗总时长为6个月48。2）辅助治疗无论原发灶有无症状、CRS评分高或低，均应在结肠癌切除术和转移灶局部治疗后行术后辅助化疗。肝转移灶清除后达到NED者，根据术前治疗情况及术后病理，推荐在MDT to HIM讨论下决定是否行术后辅助化疗49-51。常用辅助化疗方案有：氟尿嘧啶单药方案、奥沙利铂为基础的联合化疗方案。如术前已用含伊立替康方案，且有效，术后可继续沿用。（3）局部治疗1）手术治疗可切除的同时性CC肝转移者的手术方式：CC原发灶与肝转移灶一期同步切除和二期分阶段切除。结肠癌根治术后发生肝转移者，如既往结肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能切除，并且肝切除量低于70%，应予手术切除肝转移灶。肝转移灶手术切除应符合R0原则。切缘至少1 mm，切除术后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积40%（同时性肝切除）或30%（异时性肝切除） 。如局限于左半或右半肝，病灶较大且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。采用术中超声，有助于发现术前影像学检查未能诊断的转移病灶。预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移，门静脉选择性栓塞（portal vein embolization，PVE）或结扎（portal vein ligation，PVL）可使术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除可能。联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）可使残留肝脏的体积在短时间内增大，建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术。2）病灶毁损治疗除手术切除肝转移灶外，射频消融、微波消融、立体定向放疗等也能彻底毁损肝转移灶，所以对手术切除难度较大的个别肝转移灶，应积极联合此类治疗手段，以使更多患者有机会达到NED，改善长期生存。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）适用于最大直径3 cm、消融边缘5 mm的肝转移灶，且一次消融最多5枚。微波消融（microwave ablation，MWA） ，可用于直径3 cm或临近较大血管的CC肝转移灶。立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT） ，适用于肝转移数目5个、最大转移灶直径6 cm。2. 潜在可切除的CC肝转移（1）治疗原则潜在可切除：原发癌灶或肝转移灶在初始诊断时无法达到根治性切除，经积极治疗，可转化为适宜手术根治性切除的状态。经转化治疗后的肝转移切除患者，5年生存率与初始可切除肠癌的患者近似52。由于化疗可能增加肝转移切除术后并发症，转化治疗达到预期目标后尽快实施手术53-54。根治性切除的患者，完成围术期总共半年的治疗，以降低复发风险55。术后是否继续应用靶向药物，在MDT to HIM指导下决策。治疗前原发灶如存在梗阻、穿孔或内科无法控制的出血，应优先处理原发灶，再考虑转化治疗。如经过6个月转化治疗后原发灶或肝转移无法达到根治性切除或NED目标时，建议改为低强度药物维持治疗。（2）化疗和/或靶向治疗检测肿瘤组织KRAS、NRAS、BRAF基因及微卫星状态，以指导制定转化治疗方案。1）化疗方案FOLFOX、 CapeOx 和 FOLFIRI 均 可 提 高 转 化 切 除率56-57，作为首选推荐，XELIRI方案由于转化治疗证据相对不足，不作为常规推荐。FOLFOXIRI三药方案较双药具有更高的缓解率与转化率58，目前被更多推荐用于体力状况与脏器功能良好的患者。2）分子靶向药物RAS和BRAF野生型：左半结肠癌首选双药联合西妥昔单抗59；右半结肠癌推荐 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗60，但需谨慎选择适用人群与密切监测不良反应。不适合三药方案，推荐双药联合贝伐珠单抗，也可选择双药联合西妥昔单抗治疗61-62。RAS突变型：推荐双药化疗联合贝伐珠单抗63。三药联合贝伐珠单抗方案具有更高的缓解率64-65，但需要谨慎选择适用人群与密切监测不良反应。BRAF V600E突变患者预后不佳，少量证据表明手术切除肝转移仍可能带来生存获益66。FOLFOXIRI三药联合贝伐珠单抗仍可作为BRAF突变患者推荐方案。3）免疫检查点抑制剂治疗由于MSI-H的CC肝转移发生率低，小样本研究显示手术切除可使患者获益67，但尚缺乏免疫检查点抑制剂用于此类患者转化治疗的高级别证据。表2复发风险评分 （CRS）描述原发肿瘤淋巴结阳性同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间12个月肝转移肿瘤数目1个术前CEA水平200 ng/ml转移肿瘤最大直径5 cm评分1分1分1分1分1分注：02分为CRS评分低，35分为评分高。评分高意味着复发风险高45-46 7 中华结直肠疾病电子杂志 2022 年 2 月 第 11 卷 第 1 期Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ), February 2022, Vol.11, No.1（3）评估1）潜在可切除的多学科评估增强CT用于CC原发灶及远处转移的检查；增强MRI、超声造影用于肝脏病灶数量与部位的评估；三维CT与三维数字成像技术等有助于评估残肝体积。2）疗效评估转化治疗建议68周行一次影像学评估。RECIST 1.1标准评估转化治疗疗效，TRG分级评估转化治疗的病理退缩程度。如联合贝伐珠单抗治疗，则最后一次治疗与手术间隔至少6周，术后68周再重新开始贝伐珠单抗治疗。3. 不可切除的CC肝转移（1）外科治疗原发灶处理：1）原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时推荐全身治疗。但对合并有始终无法切除的肝或肺转移是否必须切除原发灶目前有争议68-71。2）CC原发灶有出血、梗阻症状或穿孔时，应先处理原发灶，继而全身治疗。治疗后每68周予以评估，决定下一步治疗方案。原发灶处理包括：原发灶切除、短路手术、单纯造口等，可肠道支架置入处理梗阻、用局部介入栓塞处理原发灶出血。（2）内科治疗1）姑息一线治疗首选化疗联合靶向治疗，对有望较长时间肿瘤控制（PFS 46 个月）的患者，推荐采用诱导化疗-维持治疗策略。（A）治疗前推荐常规检测肿瘤组织 KRAS、NRAS、BRAF基因和微卫星状态。（B）对适合强烈治疗的患者：（a）化疗方案：根据患者年龄、体力状况、器官功能和肿瘤负荷选择双药或三药化疗。FOLFOX、CapeOx 及FOLFIRI 疗 效 相 近 ， 毒 性 反 应 存 在 差 异72-73。 三 药FOLFOXIRI的客观有效率、PFS优于双药化疗，但不良反应尤其骨髓毒抑制更明显74，建议限于PS评分01分、年龄70岁、器官功能佳、肿瘤负荷大的患者。如存在严重心脏基础疾病或药物心脏毒性，考虑雷替曲塞替代氟尿嘧啶类。（b）靶向药物：根据基因状态、原发灶部位选择最佳靶向治疗。RAS和BRAF双野生/MSS型，右半肠癌优先推荐两药化疗联合贝伐珠单抗，左半肠癌优先推荐FOLFOX/FOLFIRI 联合西妥昔单抗75-76；RAS 突变、BRAF 野生/MSS型或不能耐受三药化疗的BRAF突变/MSS，优先推荐FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI联合贝伐珠单抗；年轻、体力状况好、肿瘤负荷大或生长迅速或BRAF V600E突变患者可选择FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗64，77。（c）免疫治疗：不论 RAS 和 BRAF 基因状态，对于MSI-H/dMMR 患者均优先推荐 PD-1 单抗（帕博利珠单抗）78。不适合免疫治疗者，可参考姑息一线治疗。（d）维持治疗：适于接受一定时长（通常68个周期）一线强烈化疗靶向治疗（即诱导化疗）达到CR/PR/SD，经MDT to HIM评估不适合局部处理79。目前主要支持一线含奥沙利铂双药或三药化疗后采用维持治疗策略，优先推荐卡培他滨或5-FU贝伐珠单抗方案，如不愿继续接受化疗者可单用贝伐珠单抗80-82。（C）不适合强烈治疗者年龄70岁，体力状况或器官功能欠佳和肿瘤负荷小且生长缓慢如仅肺转移者，推荐卡培他滨或5-FU联合贝伐珠单抗83，无法耐受卡培他滨手足综合征或不愿接受持续输注5-FU者，可考虑曲氟尿苷替匹嘧啶片联合贝伐珠单抗作为替代选择84；也可以考虑减量30%50%的两药联合方案；不适合贝伐珠单抗者，如近期发生血栓或大出血事件，可考虑单药卡培他滨或5-FU，如为RAS和BRAF野生/MSS型CC，单药西妥昔单抗或联合伊立替康85。2）姑息二线治疗（A）适合强烈治疗的患者（a）化疗方案：含奥沙利铂和含伊立替康方案可互作为一、二线72，mXELIRI方案在中国人群安全有效，较FOLFIRI不良反应更少86。如一线使用三药化疗出现进展者，后续治疗参照三线治疗原则。一线维持治疗中出现进展者，建议优先导入原诱导化疗方案。雷替曲塞可考虑与铂类联用作为二线治疗79。（b）靶向药物：如一线治疗未使用靶向药物，二线治疗应根据基因型加用靶向药物。RAS或BRAF突变型且一线使用贝伐珠单抗进展者，推荐贝伐珠单抗跨线治疗87-88。RAS和BRAF野生型CC，一线西妥昔单抗进展，推荐二线选择贝伐珠单抗，不建议西妥昔单抗跨线治疗；一线贝伐珠单抗进展，推荐二线贝伐珠单抗跨线或换用西妥昔单抗89。一线使用免疫检查点抑制剂的dMMR/MSI-H者，二线治疗推荐化疗联合靶向治疗90。