心律失常药物治疗.doc

心律失常药物治疗心律失常是临床常见病症，其临床意义与是否需要治疗应结合病人的全面情况来决定。尽管心律失常的非药物疗法进展巨大，尤其是射频消融和ICD的使用所获取的成就，但抗心律失常药物仍是治疗大多数心律失常的主要手段。治疗观念已由消除由心律失常引起的症状转变为降低死亡率为治疗目的。心律失常的发生机制：1 自律性增强：正常自律性为4相除极，由钠离子内流形成，把这种离子流称为起搏电流If，超极化激活If。正常自律性增强的心律失常包括窦性心动过速、房性心动过速、加速性室性自主心律，其易损环节在4相除极，阻滞If、Ica-L、激活IK-Ach可纠正之。2 异常自律性：膜电位降低情况下的自律性异常，产生的心律失常有异位房性心动过速、加速性室性自主心律、急性心肌梗死后的室性心动过速。其易损环节是最大舒张期电位降低，故应激活K+通道，增强Na+-K+泵，阻断Ica-L、抑制INa。3 早期后除极（EAD）由EAD所致的心律失常有扭转性室性心动过速，其易损环节是APD延长，故应停用延长APD药物，应用受体激动剂，增加心率，增加细胞外K+，用Ca2+、Na+阻滞剂等。4 延迟后除极（DAD）由DAD所致的心律失常有：洋地黄过量所致的早搏、心动过速，其易损环节是钙负荷，参与DAD的离子流有ICa-L、INa/Ca。故用钙、钠阻滞剂，增加IK外流均可抑制DAD。5 折返 （1）钠离子依赖折返：具有长的应激间歇，易损环节在传导，可用INa阻断剂；具有短的应激间歇，易损环节在有效不应期，可用K+阻滞剂。（2）钙通道依赖折返：传导和应激性是其易损环节，可用ICa-L阻滞剂。6 往返运动 由传导纤维纵向分离所致，易损环节为 Na+依赖激动和Ca2+依赖激动，前者用INa阻断剂，后者用ICa-L阻断剂。7 平行心律 具传入和传出阻滞的自律性增强。易损环节在4相除极，若舒张期电位较高，则阻断If。抗心律失常药物的分类:抗心律失常药物分类是一个复杂的课题，自1968年Papp提出最早的分类以来，随之又有数种抗心律失常药物得分类问世，其中以Vaughham Williams的分类最具权威性，近来，随着分子生物技术的发展，对心律失常及药物作用机制的新观点、新理论的涌现，新的抗心律失常药物的不断问世，对Vaugham Williams分类提出不同意见，又形成了Sicilian Gambit的抗心律失常药物的分类方法，在此分别阐述两种分类方法及其特点。Vaugham Williams分类：Vaugham Williams分类将抗心律失常药物分为四类，此外，依照药物对复极的不同影响，将I类再分三个亚类：IA、IB、IC（见下表）分类药理作用代表药物I类A延长复极，延长动作电位时限奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺B加速复极，缩短动作电位时限利多卡因、美西律、苯妥英钠、妥卡胺、莫雷西嗪C减慢除极，对复极无影响氟卡尼、英卡尼、氯卡胺、普罗帕酮II类b受体阻滞剂非选择性：普萘洛尔、噻吗心安、索他洛尔b1受体阻滞剂选择性：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔III类延迟动作电位复极胺碘酮、溴苄胺、索他洛尔IV类钙通道阻滞剂维拉帕米、地尔硫卓、硝苯吡啶所有的抗心律失常药物分类反映对药理学的理解以及对心律失常机制和药物作用易损环节的理解程度。Vaugham Williams分类的不足在于：（1）分类过于简化，不能表达一种药物具有多种作用，如胺碘酮，为III类药，但兼具I、II、IV类作用，I、III类药物均可延长动作电位时间。（2）分类标准不统一，不同类或同类亚类均有不同的作用机制。（3）分类中未包括受体通道的激动剂，而某些激动剂可通过受体或通道的激动发挥抗心律失常作用。（4）分类不完善，未包括a受体阻滞剂、胆碱能激动剂、洋地黄、腺苷等药物。（5）分类（不包括II类）仅考虑到正常离体心肌组织的电生理特点，未考虑到药物对受损或病态心肌组织可有不同的电生理作用。（分类没有反映对不同类型心律失常如何选用最合理有效的药物，不利于临床指导治疗。Sicilian gambit抗心律失常药物新分类及评价Sicilian Gambit药物分类法产生于CAST试验结果后举行的一次会议，该分类名称起源部分是由于初始会议的地点，部分来自对药物分类提供新方法本身。Sicilian Gambit的分类方法，首先要识别、归类心律失常机制，就目前而言，有些能做到，有些尚难做到。第二要归类易损环节（vulnerable parameters),即心律失常发病的电生理特性中药物可起作用的最敏感部位。第三考虑药物作用的靶点（包括通道、受体、离子泵），选择最有可能影响易损环节的靶点，最后药物将改变这一靶点，可见这一分类是综合性的，且理论与实际紧密结合，为未来药物治疗指明了方向。但Sicilian Gambit分类亦有不足之处；首先，临床上许多心律失常的机制可能是推断性的，加之临床心律失常机制并不都是具体的，难以具体分类；也有一种心律失常由多种机制所致，也可以由复合机制引起，如室性心动过速可有延迟后除极和在其后除极所致的触发活动诱发，但随后由折返维持，故新的药物分类法在临床应用上仍然受限。然而，Sicilian Gambit方法为我们更深入地理解、掌握心律失常和药物作用机制奠定了理论基础。常用抗心律失常药物的临床应用临床上心律失常可按发作时心率的快慢，分为快速性和缓慢性两大类，据此抗心律失常药又可分抗快速心律失常药和抗缓慢心律失常药两大类，而一般讨论的抗心律失常药分类均是指抗快速心律失常药而言，本节将重点根据Vaugham Williams分类介绍抗快速心律失常药的药理作用，药代动力学、临床应用、不良反应及注意事项。 I类抗心律失常药物I类药物的主要作用是阻滞快通道Na+流入细胞内，从而使0相的除极速度减慢和动作电位上升支的幅度降低，并使阈电位水平升高，故可减慢冲动的传导速度，并使心房肌、浦肯野纤维和心室肌的兴奋性和自律性降低。I类药中包括药物较多，对起源于心房或心室的由折返或自律性增高所致的心律失常均非常有效。根据对特殊传导系统组织的作用，对心室不应期的作用以及对复极影响的不同，分IA、IB、IC三个亚类。（一）IA类药物 可明显降低0相动作电位上升速率，延长动作电位时限和有效不应期，故可使冲动在心肌组织内的传导速度减慢，降低自律性。心电图可显示PR间期及QT间期延长，QRS波增宽，代表药物为奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺。1奎尼丁（quinidine）(1)药理作用：基本作用为阻断钠通道，适度抑制Na+内流，达到减慢冲动在心肌组织内的传导，延缓心肌的复极化，降低自律性的作用，此外，还可通过自主神经而发挥间接作用。(2)临床应用：奎尼丁属于广谱抗心律失常药物，对室上性和室性心律失常的治疗和预防均有良好效果。被用于心房扑动和心房颤动的药物复律中，其成功率为6585，并且对复律后的窦性心律的维持作用也较好。国外研究表明，长效奎尼丁0.6-0.8g，每日2次，心房颤动转复率为43，大剂量4.8gd，转复率为62。在电复律成功患者中，用奎尼丁组在312个月内维持窦律的百分比显著高于不用药的对照组。此外，奎尼丁对预激综合征所致的房颤亦有治疗作用，可使PR间期延长，控制严重、甚至致命性的快速心室率。然而，由于其毒副作用较大，现已不作为临床治疗室上性和室性心律失常的首选药物。奎尼丁口服时，先服0.10.28，观察12h，如无恶心、耳鸣、低血压等不良反应再按病情所需用药。对心房颤动每2小时1次，每次0.20.4g，连续5次，45d未转复，说明本药无效，不再增加剂量和用药时间，可试用电复律。对慢性房颤者，可先用洋地黄控制心室率,休息时80-89bpm以下，再用奎尼丁。由于奎尼丁的毒副作用具有剂量依赖性，为减少其使用量，可加用异搏定。目前，随着电复律技术的发展已减少了对奎尼丁的应用剂量及用药时间，在奎尼丁应用二、三天不能转复者加用电转复。如奎尼丁使房颤转复，宜以复律有效的剂量维持57d，渐减量至不出现早搏的最小剂量,每天的维持量通常为0.20.4gd。室上性心动过速用量与房颤相同。(3)不良反应：约有13患者应用奎尼丁出现各种不良反应。常见的有胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻，多见于用药早期。久用后，有耳鸣失听，视觉障碍等金鸡钠反应及发热，血小板减少等过敏反应。奎尼丁的心脏毒性较为严重，治疗浓度可致心室内传导减慢(QT间期延长)，高浓度可致窦房阻滞，房室阻滞，在传导阻滞情况下浦肯野纤维出现异常自律性可致室性心动过速。严重者发生奎尼丁晕劂或猝死。奎尼丁晕厥发生率为0.54.4，发作前可先有频发室性早搏，继以扭转性室性心动过速，最后出现心室颤动。此种情况最多见于开始服药的34天内或大剂量药物治疗下，其发生与QT间期明显延长有关，QT间期延长>25有发生严重心律失常的高度危险，尤其当伴有心动过缓时，更易诱发。此外，低血钾也可加重QT间期的延长和导致扭转性室性心动过速的发生。故在应用中，尤其在服药的最初三天应监测QT间期和血钾浓度的变化，出现下列情况应立即停药：心率<60bpm；收缩压< 90mmHg；QT间期延长30；QRS波时限延长>25；T波幅度降低，出现双峰；扭转性室性心动过速。对奎尼丁晕厥的处理除立即停药外，可给予镁盐、异丙肾上腺素或临时心脏起搏(频率在100110bpm)治疗。2二氢奎尼丁(d!hydroqunidine) 是奎尼丁的同类药物，区别在于其化学结构中的乙烯基链是闭合的，动物实验和临床观察证实其与奎尼丁有同样的抗心律失常作用。二氢奎尼丁与奎尼丁的心血管及电药理特性相类似，但由于二氢奎尼丁与心脏的结合部位主要是在微粒体内，而奎尼丁则在细胞核内，故二者的作用不尽一致。主要差别为两种药随剂量及刺激频率增加均使QRS时限延长，但二氢奎尼丁较奎尼丁更明显；高浓度时，二氢奎尼丁抑制动作电位速度的作用大于奎尼丁；奎尼丁延长3位相的作用大于二氢奎尼丁；由于二氢奎尼丁在膜电位较低时，抑制INa+同时增加Ca2+内流，在膜电位较高时，抑制IK同时增加INa电流，故诱发早期后除极的作用小于奎尼丁，也是其致心律失常作用较小的原因。二氢奎尼丁的药代动力学及临床应用与奎尼丁基本一致，但其毒副作用较低，加之缓释剂的出现方便用药，为临床提供了一种广谱有效的抗心律失常药物。3普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺(procainamide)是从1951年开始临床应用的与奎尼丁相似的抗心律失常药物。(1) 药理作用：普鲁卡因酰胺的直接电生理作用类似于奎尼丁。临床应用：同奎尼丁一样，普鲁卡因酰胺对室性和室上性心律失常均有效。但最常用于室性心律失常，对室性早搏和室性心动过速的有效率分别为90%和70%，对于其他药物无效的室性心律失常，有效率可达74%，对电生理诱发的室速的疗效为96%。对急性心肌梗塞所致的室性心律失常，如利多卡因无效时，可用普鲁因酰胺静脉注射。但对洋地黄中毒引起的室性心律失常，疗效不肯定，故应避免使用。普鲁卡因酰胺可口服、静脉注射，少用肌内注射。口服常用量250500g, 每日4次。也可首剂1g，然后用每4小时500mg，每日总量一般以100mg于20ml25%葡萄糖液静脉缓慢推注5min，每5min一次，最大剂量为1g，亦可用1g稀释于5%葡萄糖液100ml内1h滴完。24h内总量不超过2g，最大剂量15mg/kg，口服尤其静脉用药大剂量时，应密切监测血压、心电及心率的变化。药代动力学：口服生物利用度为70%90%，血浆峰值时间是3090min。有效血药浓度48 g/ ml，在肝肾功能正常的人半衰期为35h，40%经肝脏代谢，60%由肾脏排出。充血性心力衰竭可使半衰期延长达6 h，严重肾脏疾病可达1020 h。不良反应及注意事项：常见的有恶心、食欲不振、呕吐、腹泻等胃肠胃道反应，大多可耐受，也可有荨疹、皮肤瘙痒等。大剂量可产生中枢神经系统副作用如眩晕、幻觉、抑郁等，较少见的有肌肉震颤、无力、发热、贫血、淋巴结肿大等。长期应用可出现红斑狼疮样反应，表现为关节痛、发热、皮疹、胸腔或心包积液等，应立即停药，但仅出现抗核抗体阳性者（50%70%）可不停药；也可诱发粒细胞减少，常与剂量有关。因此不主张长期用本药治疗。普鲁卡因酰胺对心血管系统的不良作用较奎尼丁轻，一般剂量对血压无影响，也不减慢心率，静脉注射速度过快或剂量过大可致血压下降，甚至虚脱，过量可致房室阻滞和扭转性室性心动过速。5丙吡胺 丙吡胺（双异丙吡胺、吡二丙胺、达舒平、异脉停，是一种强效广谱抗心律失常药。其抗心律失常作用于1961年最先报导，1967年用于临床。药理作用：丙吡胺通过阻断快钠通道，减慢心房、心室肌的传导，可延长动作电位时间，可延长房室结、希氏束、浦肯野纤维的不应期，消除冲动折返。并对房室旁路的逆向传导、前向传导不应期均延长，尤以逆向传导明显。并有研究证实，丙吡胺延长心肌正常细胞的电位时间较非缺血心肌细胞明显，故可降低不应期的离散度，有益于纠正和预防缺血性心律失常的发生。丙吡胺可延长QTc间期，但不如奎尼丁明显。具有负性肌力作用，对有心功能不全者心肌收缩功能的抑制作用尤其明显。临床应用：可有效地控制室性心律失常，室性早搏的有效率为75%87%，室性心动过速为30%50%。对急性心肌梗死患者的室性心律失常，静脉注射有效率为58%78%，且对其他药物不能控制时也有效。此外，丙吡胺可有效地控制倾斜试验所诱发的血管抑制性晕厥的发作。其机制可能与其对心室的负性肌力作用、破坏反射的触发作用有关。口服剂量100200mg，每日34次，无效时可增加剂量，每日最大剂量不宜超过1600 mg，亦可先以负荷量200400 mg，继以150 mg，每日34次。肝、肾功能不全时可减量100 mg，每6 h一次。静脉给药2 mg/kg，不少于5min注完，一般不超过150 mg，静脉滴注维持量2030 mg/h，总量不超过800mg/d。药代动力学：生物利用度为85%，血浆峰浓度时间为2 h，半衰期4.48.2 h，有效血浆浓度为34 mg/ml，达到5.5 mg/ml时便可出现中毒现象。本药在肝脏代谢，约50%原药由肾脏排出，故肾功能障碍时半衰期明显延长，但心力衰竭时影响不大。对心血管的作用主要为负性肌力和低血压，长期口服可诱发或加重心力衰竭，心功能正常者其发生率5%16%，心功能不全的患者其发生率高达50%，丙吡胺也可引起扭转性室性心功过速的发生。6缓脉灵 缓脉灵（阿义马林）是1931年由蛇根草衍化的生物碱，1956年由Woodward 合成，其特性与奎尼丁相似，但副作用较少。药理作用：缓脉灵抑制窦房结的自律性，使其恢复时间延长，对于心房、心室、浦肯野纤维具有膜抑制作用，使Vmax速度、幅度降低，传导速度减慢，使心房、心室的动作电位时限延长，抑制传导。对心房、房室结、希氏一浦肯野系统均有明显作用。可延长房室旁路不应期，可消除心室预激现象。临床应用：口服可有效抑制各种原因所致的室性心律失常，静脉注射对80%-90%的室性早搏和室性心功过速有效，但效果缓慢，对利多卡因和普鲁卡因酰胺未能控制的室性心律失常有疗效。口服50100mg，每日34次。静脉注射50mg稀释后25min注射完，治疗心动过速需半小时后重给上述剂量，药量不超过lmgkg，或150300mg稀释后静脉滴注68h。药代动力学：口服吸收迅速，12h起作用，持续56h。静脉注射立即起作用，电生理效益短暂，仅45min。不良反应及注意事项：可有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、眩晕、耳鸣、全身乏力和血压下降等，个别病人出现粒细胞减少症及淤胆症，缓脉灵的中毒现象与用量大小、心脏情况及肾功能密切相关，故应用时要注意用量不宜过大，注射速度不宜快。中毒时嗜睡、昏迷，出现房室阻滞，QRS增宽，甚至心室停搏、电机械分离。(二)IB类药物 这类药物能轻度降低0相上升最大速度，可使冲动传导减慢，在特定条件下能促进传导，也能抑制4相Na+内流，降低自律性。可促进K+外流，从而缩短QT间期。1利多卡因 利多卡因(1idocaine)是一种局部麻醉药物，于1950年在局部麻醉及心导管检查时发现其可治疗室性心律失常，而成为抗心律失常药物。药理作用：利多卡因对心脏的直接作用是抑制Na+内流，促进K+外流，对浦肯野系统发生影响，对其他部位心肌组织及自主神经均无作用。治疗浓度(25gm1)的利多卡因能降低浦肯野纤维和心室肌的正常和异常自律性，大剂量可抑制窦房结的自律性。其机制由于使4相时K+外流，使舒张期除极坡度降低，但这一作用在低血K时受到限制。利多卡因对传导速度的影响较复杂，治疗浓度对希氏一浦肯野系统的传导速度无影响，但在细胞外K浓度较高时则能减慢传导，血液偏酸性时可增强其减慢传导的作用，利多卡因明显抑制缺血心室肌的兴奋性和传导性，其机制与心肌缺血细胞外K+浓度高而血液偏酸性有关，这也是利多卡因有效控制急性心肌梗塞患者的室性心律失常的原因。利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的动作电位时限和有效不应期，以缩短APD更为显著，相对延长ERP。静息心电图的PR、QRS和QT间期不变化，可提高除颤阈值，一般认为对起搏阈值无影响。本药对早期和延迟后除极均有抑制作用，故可纠正洋地黄所致的心律失常，其机制与其抑制2相Na内流，缩短动作电位时限，使复极时Ca内流减少，加之通过NaCa交换，促使Ca2+外流，缓解细胞内Ca2+负荷有关。临床应用：由于利多卡因起效迅速，疗效肯定，已成为治疗室性快速心律失常的首选药物。本药可用于各种原因引起的快速室性心律失常，主要用于急性心肌梗塞或心肌缺血所致者，也可用于洋地黄中毒、锑剂中毒、严重创伤手术所致者，有效率80左右。但临床观察，利用卡因并未改善急性心肌梗塞的死亡率，故现不作为急性心肌梗塞室性心律失常的预防用药。本药可静脉或肌肉注射，一般应先给以负荷量，50l00mg，于1.52min内注射完，如无效可再重复同样的剂量12次，总量不宜超过300mg，显效后继以14mgmin浓度静脉滴注维持，在维持量过程中，如心律失常复发，可静脉注射50一l00mg或加快静脉滴入速度。肌肉注射常在三角肌每次100150mg。药代动力学：静脉给药lmin起效，5min达高峰，半衰期为12h，本药的治疗血浆浓度为25gml，超过5gml可出现毒性反应。利多卡因在肝脏代谢，代谢产物经肾排出。不良反应及注意事项：不良反应与剂量有关，常见的有呆滞、意识模糊、恶心、头晕、嗜睡、视物不清、甚至呼吸抑制、昏迷、惊厥等中枢神经系统的表现和窦性心动过缓、窦性停搏、心肌收缩力下降、低血压、房室阻滞等心血管的副作用。心、肝、肾功能不全、酸中毒、休克或老年病人，其半衰期可明显延长，故应减量使用。普罗帕酮、美托洛尔和西咪替丁可增加本药血浓度达80，合用时应减量。2美西律 美西律(慢心律、脉律定，mexiletine)最初是以抗惊厥药问世的，由于其化学结构和药理性质以及局部麻醉的作用均与利多卡因相似，故被认为是利多卡因治疗室性心律失常的口服制剂，但是二者不能完全替代。药理性质：美西律不影响正常人的窦房结自律性，但可使病态窦房结综合征患者出现窦性心动过缓，窦房结恢复时间延长，对心房、心室及房室结的不应期影响很小，但有较强的抑制心室异位节律点的自律性的作用。临床应用：可有效地纠正室性早搏和室性心动过速，可使55的室性早搏患者减少65，7的室性早搏患者减少99100，室性心动过速的有效率为30，由于美西律可以使QT间期缩短，故与IA类药物合用以加强疗效。有报道美西律和镁合用可纠正扭转性室性心动过速。近年发现本药对室上性快速心律失常亦有相当疗效。口服剂量150200mg，每日34次，最大剂量1200mgd。药代动力学：生物利用度90，血药浓度峰时间为24h，血药有效浓度为075ml，半衰期为816h，主要经肝脏代谢。不良反应及注意事项：主要为恶心、呕吐等胃肠道反应以及昏睡、复视、疲乏等中枢神经系统症状，大剂量可致房室阻滞或低血压，偶有发生血小板减少症。3苯妥英钠 苯妥英钠(大仑丁，phenytoin)是一种结构与巴比妥盐相似的抗癫痫药，于1937年问世。1950年，动物实验中发现其有抗心律失常性质，能纠正结扎冠状动脉引起的室性心动过速，于1958年开始用于临床。药理作用：本药的电生理作用类似利多卡因，通过促使K+外流，降低浦肯野纤维动作电位4相坡度，而降低其自律性，缩短动作电位时限和有效不应期，对前者的作用大于后者，故使有效不应期相对延长，动作电位的幅度及Vmax增大，传导加速。本药对室内传导无延长作用，故对洋地黄引起的室性早搏，很易消除，并能抑制洋地黄引起的房室传导延长的作用。苯妥英钠可明显抑制缺血心室肌的兴奋性和传导性，也可抑制延迟后除极。在纠正洋地黄中毒所致的心律失常时，发现其具有抗肾上腺素能作用，故对交感神经所致的心律失常有治疗作用。临床应用：苯妥英钠主要用于洋地黄中毒引起的室性心律失常和室上性心动过速，对室上性心动过速伴房室阻滞者效果尤佳，也可使洋地黄诱发的部分房颤和或房扑转复。本药对室性心律失常的疗效优于对室上性心律失常，包括急性心肌梗塞，外科手术，心导管检查出现的室性心律失常，均有良好的治疗作用，对于洋地黄以外原因所致的室上性心律失常无效。口服剂量为100200mg，每日3次，如需快速达到有效血浓度，则先以负荷量400mg，以后每8H 200300mg，再用维持量。静脉用药，首剂50100mg，注射速度<50mgmin，每510min可重复给药，直至生效，总量100mgd，以后可每24h 400500mg静脉注射或口服。一般不用静脉注射，因其为碱性，易致注射局部疼痛，甚至血栓形成。药代动力学：生物利用度为5590，血药峰值时间为812h，有效治疗浓度为10-20gml，平均半衰期为24h，但变化较大。本药主要在肝内代谢，肝功能损害可使其血浓度增高。不良反应及注意事项：常见的有恶心、呕吐、畏食、胃痛等胃肠道反应，大剂量时可出现视力模糊、眼球震颤、嗜睡、共济失调、抽搐等中枢神经系统副作用，以及巨细胞贫血、全血细胞减少等造血器官副作用，静脉注射速度过快(>50mgmin)可引起呼吸抑制，血压下降甚至心室停搏或室颤。5莫雷西嗪 莫雷西嗪(乙吗噻嗪)苏联合成并自1971年用于临床。药理作用：虽将其归为IB类，氟卡尼相同，故其具体归类尚有争议。莫雷西嗪(moracizine、ethmozine)是一种吩噻嗪衍生物，具有使用依赖性钠通道阻滞作用，从而降低0相最大上升速度、缩短复极2相和3相，从而缩短动作电位时限和有效不应期。也可阻滞ICa-L通道，抑制早期和延迟后除极，延长心室肌有效不应期，也可通过提高阈电位、减慢正常浦肯野纤维的自动除极，抑制缺血浦肯野纤维的4相除极。本药不影响窦房结的自律性，但加重病态窦房结综合征的病情，并可延长AH、HV、PR和QRS时限，但不影响QT间期和JT间期。临床应用：可用于治疗室性和室上性心律失常，对室性心律失常更有效。本药对90的室性早搏的有效率为80，非持续性室性心动过速的有效率为6074，顽固性室速的有效率为40一50，对预防程序刺激诱发的持续性室速的有效率030。本药可通过阻断房室结快通道而纠正房室结折返性心动过速，也能终止和预防旁路所致的心动过速并可纠正难治性房性心动过速。口服剂量200mg，每日3次，根据需要和耐受程度，可逐渐增量250300mg，每日3次，静脉用50mg(25溶液2m1)加5葡萄糖20ml稀释后，于25min内缓慢注射。药代动力学：生物利用度38，血药浓度达峰时间为0.82h，半衰期为26h，血药浓度和剂量相关性较差。此药经肝脏迅速代谢，原形从尿中排出很少，心律失常病人的半衰期可延长(10h±3h)。不良反应和药物相互作用：711的病人由于其不良反应停药，常见的有头晕、恶心、头痛、疲乏、呕吐、口干、视力模糊等胃肠道和中枢神经系统的副作用。对动脉血压和心肌收缩力无明显影响，但可引起室内传导阻滞，尤其剂量的较大时，多表现为PR间期延长，原有室内传导障碍者，本药可进一步增宽QRS时限，但不使正常QRS增宽。近年来莫雷西嗪的致心律失常作用愈来愈引起重视，在心律失常抑制试验(CAST)中用莫雷西嗪，其早期致心律失常发生率为3.2，进一步观察其发生率增加为15一27心律失常严重性和心功能状态有关。(三)Ic类药物 这类药物明显阻滞Na+通道，较强降低0相上升最大速度而减慢传导速度，对复极无影响。近年报道这类药的致心律失常作用较明显，可增加死亡率。普罗帕酮 普罗帕酮(心律平，propafenone)于1971)年合成，1977年开始临床研究。1989年FDA批准临床应用。药理作用：普罗帕酮主要作用于希氏浦肯野系统，具有明显抑制快钠通道(1Na)，降低0相最大上升速度的作用，对失活状态和激活状态的INa均有抑制作用。可降低浦肯野纤维动作电位振幅和时限。治疗浓度的普罗帕酮可阻滞钾通道(Ik)和钙通道(ICa-L)，超治疗浓度可抑制IK1和Ito，治疗浓度的普罗帕酮不影响窦房结的自律性，但可加重窦房结功能障碍患者的病情。本药可延长房室结、希氏浦肯野系统传导时间(AH、HV间期延长)，也可延长心房、房室结和心室及旁路的有效不应期，体表心电图PR、QRS和QT间期延长。普罗帕酮与普萘洛尔结构相似，故具有非选择性受体阻滞作用，其作用是普萘洛尔的120180。其钙通道阻滞作用是维拉帕米的195，故普罗帕酮具有I、类抗心律失常作用，也具有类药的某些特点，临床应用广泛。普罗帕酮可增加起搏阈值，对除颤阈值的影响尚有争议。临床应用：普罗帕酮可有效治疗室上性和室性心律失常，其疗效类似于膜稳定药，控制室性早搏的成功率为6773，室性心动过速的有效率为50。对房颤的转复率为40一65，并可用于复律后窦性心律的维持，安全性较大，对阵发性房颤的疗效优于慢性房颤，也可有效控制室上性心动过速和旁路所致的折返性心动过速。口服剂量100300mg，每日3次。静脉用药为70mg，于5lOmin内注射，必要时20rain后重复注射，显效后可用0.51.0mgmin静脉滴注维持。药代动力学：口服吸收90以上，生物利用度较低，变化范围大。为5一50，血药浓度达峰时间为23h，有效血浓度为0.52.0grnl，主要在肝脏代谢，代谢充分的半衰期为2一l0h，代谢不全的为1032h，肝功能不全者可明显影响其代谢，降低排泄。不良反应及药物相互作用：主要有口干、舌唇麻木、头晕、恶心、呕吐等，多能耐受，并有视力模糊、便秘、哮喘等。心血管的不良反应为加重心力衰竭、低血压、心动过缓、窦房或房室阻滞等。也有致心律失常作用(约5)如多形性室速、室颤等。本药对支气管哮喘、严重心功能不全者应属禁忌。普罗帕酮可增加地高辛血浓度平均(83)，降低华法令的排泄，苯妥英钠、苯巴比妥可加强其代谢，奎尼丁可抑制其代谢，西咪替丁可轻度增加普罗帕酮的血浓度。二、类抗心律失常药物II类抗心律失常即是受体阻滞剂（beta-adrenoreceptor blocking agent）,最早由Powell 和Slater发现并研究。药理作用 这类药物主要阻断受体而对心脏发生影响，有的兼有阻滞钠通道、促进钾通道的作用。其抗心律失常作用的主要机制是拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用，以及拮抗心肌自律性增高、传导速度增快、不应期缩短等异常，确切机制根据临床表现不同的心律失常而异。阻滞剂可降低4相除极坡度，升高阈电位，从而降低窦房结、房室结、浦肯野纤维的自律性，并降低上述细胞的除极速度而减慢其传导，受体阻滞剂对健康人的窦房结无影响或有轻微作用，但在有窦房结病变时，可延长窦房传导时间。治疗浓度的受体阻滞剂可缩短浦肯野纤维动作电位时限和有效不应期，高浓度则延长之，可明显延长房室结的有效不应期，与减慢传导一起，是受体阻滞剂抗室上性心律失常的作用基础。无膜稳定作用的受体阻滞剂则不影响传导速度。阻滞剂还可抑制由儿茶酚胺介导的触发活动。无论在缺血或非缺血条件下，阻滞剂均可明显提高室颤阈值。此外，还可缩短QT间期，尤其对长QT间期综合征的病人以及心肌梗塞所致者，作用最明显，这和减小复极离散度有关。阻滞剂对离子通道的作用尚不十分清楚，一般情况下作用甚微，但具膜稳定性的阻滞剂(如普萘洛尔)，在高浓度时有抑制INa的作用；激动剂可加强Ca2+离子流，主要通过对Ica-L通道的作用，与其正性变力作用有关，推测阻滞剂的负性变力作用也是通过对ICa-L通道的阻滞而发挥作用的。对起搏离子流If的抑制作用，也是最能说明这类药物药效学的关键所在。研究表明具膜稳定性的阻滞剂可能有更强的抗心律失常作用，但尚无肯定的结论。新近研究表明，由于局部自主神经受体数目的变化使局部心肌明显异常，如心肌梗塞时可使局部心肌不应期明显不一致，易发生室颤。而阻滞剂可明显抑制由自主神经失衡产生和诱发的心律失常的作用，是其预防心肌梗塞发生猝死的原因。受体阻滞剂可用于各种原因所致的窦性心动过速，包括甲状腺功能亢进及其他高动力循环所致者，并可安全地用于室上性心律失常的治疗。阻滞剂通过影响房室结的传导，造成房室结的前向传导延缓；抑制旁路的传导性和自律性而终止阵发性房室结和房室折返性心动过速，也可减慢房颤时由旁路下传所致的极其快速的心室率，然而目前由于腺苷，维拉帕米和地尔硫卓的广泛应用而明显减少了阻滞剂在此类情况下的应用，但由于其可延长房室结的有效不应期，阵发性折返性心功过速的再发时可与地高辛或维拉帕米、地尔硫卓联合应用。对洋地黄中毒所致的自律性增高的房速，可控制心室率，对肺部疾患所致的紊乱性心房律也有一定疗效，但宜选用1受体阻滞剂。阻滞剂对房颤和房扑的复律以及复律后窦性心律的维持均无明显的疗效，但可加强其他药物维持窦性心律的作用，尤其对由缺血性心脏病、原发性高血压和肥厚型心肌病所致者。阻滞剂对情绪紧张或运动诱发的房颤(与交感神经亢进有关)有效。阻滞剂对于儿茶酚胺所引发或由心肌缺血所诱发的室性心律失常的疗效良好。对于二尖瓣脱垂以及肥厚型心肌病所致的室性期前收缩(早搏)，由于其负性肌力作用也有一定疗效，对其他原因所致的室早作用较小，虽然多数室性心律失常的产生与交感神经功能亢进有关，但在某些病人还有其他因素或机制参与心律失常的发生，这也是决定其对受体阻滞剂疗效大小的关键。阻滞剂对折返性室性心动过速疗效欠佳，但可与I类药物联合使用，增强疗效。对冠心病，尤其是心肌梗塞病人应用阻滞剂可降低猝死率，据报道，发病428d用阻滞剂连续3个月，第一年可减少猝死发生839。对缺血性室性心功过速用其他药物(1类)无效者，静脉应用阻滞剂可能有效，此外，阻滞剂可用于先天性长QT间期综合征的治疗，此病的确切机制不明，可能与左右交感神经不平衡或先天性心肌钾通道异常所致。交感神经兴奋可诱发复极的不均一性，故阻滞剂或左交感神经结切除术可有效控制其死亡的发生。阻滞剂对植入了ICD的病人，可控制其室性心律失常的发生，减慢窦性心动过速和房颤、房扑时的心室率，从而减少ICD发放电击次数。药代动力学 阻滞剂可分为水溶性和脂溶性，脂溶性一类可在小肠被完全吸收，并在肝脏代谢；水溶性的胃肠道吸收不完全，常以原型从肾脏排泄。(四)不良反应 根据受体阻滞剂的种类不同而有不同的不良反应。主要为其负性肌力作用，诱发或加重心功能不全及与剂量有关的严重心动过缓、传导阻滞和低血压(有ISA作用的阻滞剂这一作用较少)，可随停药自动消失。其他不良反应为药物通过血脑屏障所致的中枢神经系统症状：如疲劳、抑郁、失眠、多梦以及幻觉等。水溶性药物这类作用少见。再有由于受体阻断所产生的副作用，如支气管痉挛或哮喘、外周血管阻力增加等，选择性1受体阻滞剂这一作用较轻，哮喘发作可用2受体激动剂舒喘灵控制。受体阻滞剂也可引起低血糖并掩盖其表现。受体阻滞剂禁用于有心力衰竭、高度房室阻滞或室内阻滞者以及有哮喘和慢性阻塞性肺疾患的病人，国人对其耐受性低，且个体差异较大，宜从小量开始，忌用于有低血糖反应的病人，不宜与维拉帕米合用。长期服用受体阻滞剂应逐渐停药，否则可加重病情，因为长期使用阻滞剂导致与儿茶酚胺结合的受体减少，而有效的受体数目却增加，突然停药增加的受体与内源性儿茶酚胺的结合增加，产生过度反应。近年来对心力衰竭机制的深入研究，认为受体下调使心力衰竭治疗的措施不能发挥疗效。大量临床研究已证实适合剂量的受体阻滞可使受体上调逆转心力衰竭的病程，尤其应用伴有周围血管扩张作用的卡维地洛效果更佳，有关心力衰竭时应用受体阻滞是否能作为常规治疗的措施，尚需进行较深入的临床探索。 三、III类抗心律失常药物这类药物主要通过抑制第二位相的K+外流而延长复极，选择性延长动作电位时程，故也称复极抑制剂。可延长心房肌、心室肌及浦肯野纤维细胞的动作电位时程和有效不应期，对自律性细胞的影响小，不减慢激动的传导。常用的有三种药物：胺碘酮、溴苄胺和索他洛尔。（一） 胺碘酮 胺碘酮(amiodarone，乙胺碘呋酮、胺碘达隆)是苯骈呋哺类衍生物，含有二个碘分子占其分子量的375，其结构相似于甲状腺素。于1960年作为冠状动脉扩张剂问世，自70年代开始作为广谱的抗心律失常药物应用于临床。近年来，由于其显著的药效，以及在缺血性和器质性心脏病中的有益作用而获得广泛应用和重视。药理作用 胺碘酮主要作用于钾通道，但对钠、钙通道也有一定抑制作用，兼有抗肾上腺素能作用，故其具备了I至类抗心律失常药物的特性。此外，还可抑制甲状腺素对心脏的作用，影响自主神经系统。胺碘酮主要抑制开放状态的IKs，与其他类药物比较，这可能是其在心率快速时维持动作电位时限延长作用的重要原因，是其发挥强大药效的关键，对失活的钠通道具有高度特异性，其特点为心率快时或在动作电位时限长和已除极的组织，阻滞作用强；本药同样对失活的钙通道具有高度亲和力，可抑制除极诱发的自律性(包括钠离子内流所致的膜负电位过大或钙离子内流所致的膜负电位过小)。本药可抑制窦房结的自律性，延长窦性心动周期和轻度延长窦房传导时间，但窦房结恢复时间不变；延长房内传导时间和心房有效不应期，HV间期延长程度不等，也可延长旁路的前传和逆传不应期，可减慢心率，延长PR和QT间期，对QRS的影响呈频率依赖性，即在心率缓慢时，对APD和ERP影响较小，心率增快时APD和ERP延长明显，这也是胺碘酮优于其他类药的关键所在。动物试验表明在犬心肌缺血15min后，本药延长其动作电位时限的程度明显大于对照组，而在轻、中度心肌缺血时，延长不应期可能具有相当的抗心律失常作用。本药静脉给药还可松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉降低外周阻力，降低血压，减少心肌耗氧量，对心排出量无明显影响。2临床应用 本药可高效地抑制室上性和室性心律失常，用于其他药物治疗无效的心律失常，对常规抗心律失常治疗无效的室颤和持续性室速有效率为50左右，顽固性室性早搏为90左右。近年的研究报道，胺碘酮通过延缓缺血心肌传导减慢和不应期缩短，缩小了缺血与非缺血心肌的动作电位差异，从而减少了由于这种差异所致的电不均匀引发的折返激动及触发活动，有助于抑制缺血时心律失常的发生，故对急性心肌梗塞及急性心肌缺血情