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三类新药-复方烟酸缓释片全套申报资料复方烟酸缓释片药品名称一、新药名称：正式品名：复方烟酸缓释片英文名：Compound Niacin Sustained-release Tablets汉语拼音：Fufang Yansuan Huanshi Pian本品主要成分为烟酸和洛伐他汀。1、烟酸：通用名：烟酸（Niacin）化学名：nicotinic acid结构式：分子式：C6H5NO2分子量：123.112、洛伐他汀：通用名：洛伐他汀（lovastatin）化学名：(1S)-1(a)(R*)2-结构式： 分子式：C24H36O5分子量：404.55二、命名依据：本品为烟酸和洛伐他汀的复方制剂，根据中国药品通用名称命名原则，药物制剂药名在前，剂型名称在后，确定本品名称为复方烟酸缓释片。中国药品通用名称中，烟酸英文名称为Niacin。又由于本品为复方烟酸缓释片，因此英文名称可确定为Compound Niacin Extended-release Tablets。其汉语拼音名称为Fufang Yansuan Huanshi Pian。参考文献：1、中国药品通用名称复方烟酸缓释片证明性文件目录1、北京*技术有限公司营业执照。2、相关专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证：高密度聚乙烯瓶。4、原料药来源发票、质量标准及生产企业等证明性文件复方烟酸缓释片相关专利情况及其权属状态说明及对他人的专利不构成侵权的保证书烟酸和洛伐他汀在我国已经上市，两者作为原料药及其作为疾病治疗药物在我国均不涉及专利问题。我们检索了国内外专利，该制剂在国外有专利：AU752673、AU8680198、BR9815548、EP1017390 (WO9906035)、JP2001511444T、NO20000439。专利名称为：Combinations of HMG-CoA reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night。专利权属为美国Kos Pharmaceuticals公司。未发现该复方制剂烟酸缓释和洛伐他汀片在国内的专利，因此我公司研究和开发此产品不涉及专利侵权问题。经检索，国外公司未就在中国申请相关专利。本公司保证：我单位所申报注册的复方烟酸缓释片对他人专利不构成侵权。保证单位（盖章）： 法定代表人（签名）： 年 月 日复方烟酸缓释片立题目的与依据一、立题的目的和依据高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酸酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。近年来，无论在西方国家还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8，死亡率接近总死亡率的50，平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDLC)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDLC已成为冠心病防治的重要措施之一。他汀类调血脂药物为一类很有前途的药物, 洛伐他汀(Lovastatin)就是其中之一,已被列为我国国家基本药物，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,它的作用特点: (1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。  (2)能轻度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。 临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症,严重原发性高胆固醇血症,轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶和辅酶的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。二、国内外有关该品开发上市销售现状Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为烟酸/洛伐他汀片剂500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。三、国内外有关该品研究状况1、药理毒理学研究因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。1烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的68倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的34倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.32倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的12倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的27倍。在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续1128周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson a和b型）。l 洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。l 烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。 通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。2、不良反应服用本品最常见的不良反应为脸红，通常还伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。对烟酸、洛伐他汀及药物组成过敏的病人，肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高、胃溃疡或出血病人不得使用本品。因为洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径的产物，因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。服用该药时病人一旦怀孕，本品须立即停止使用，且须告之病人对胎儿潜在的危险。3、药物相互作用烟酸抗高血压药物治疗：烟酸加强神经节阻断剂作用和扩血管药作用致体位性低血压。阿司匹林：可减少烟酸代谢，这一发现意义不清楚。胆汁酸贮留：体外研究烟酸与降胆宁和消胆胺的结合能力已阐明，98的有效烟酸与降胆宁结合，1030与消胆胺结合，这一结果显示在服本品与胆汁酸结合型消除需46小时或更长的时间。其它：同时饮酒或热饮会引起脸红和骚痒等副作用。因此在服本品期间应避免。维生素或其它含大量烟酸的辅助剂或相近化合物如烟酰胺会加重本品不良反应。洛伐他汀洛伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂和其它药物如环孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非罗齐、烟酸、大环内酯类抗生素、红霉素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制剂共用出现严重骨骼肌失调如横纹肌溶解等已有报道。香豆素类抗凝剂：在一个小型的洛伐他汀服用患者服用华法林的研究中，PT未见有影响。然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂会致低剂量华法林服用志愿者PT有2秒的延长。另有报道少数患者同服香豆素类抗凝剂及洛伐他汀会致出血和/或PT延长。建议服用低剂量抗凝剂患者用本品之前应检查PT，保证对PT无明显影响发生。一旦PT稳定，建议PT可间隙性观察，如本品服用剂量有变，则应重复以上。安替比林：洛伐他汀对安替比林药物代谢无影响，然后洛伐他汀由P450同功酶3A4代谢，不排除和其它同种代谢途径的药物有相互作用。普萘洛尔在正常志愿者中，未发现同服洛伐他汀和普萘洛尔有明显的药动和药效的变化。地高辛：在高血脂症患者中，同服洛伐他汀和地高辛不会致地高辛血药浓度异常。口服降糖制剂：在洛伐他汀对高脂血症的药效研究中，非胰岛素依赖型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲无相互作用。药物/实验室测试相互作用在血浆或尿中儿茶酚胺荧光检测中，烟酸会出现异常升高。在尿糖检测中，烟酸与CuSO4会产生假阳性反应。4、临床研究情况在一项多中心、随机、双盲a和b型高脂血症病人用药28周的对比研究中，ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下：1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p<0.0001）。2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p<0.0001），见表2。ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。ADVICOR长期研究一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68）完成了研究，56的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表24）。四、分类依据复方烟酸缓释片系美国Kos Pharmaceuticals公司开发的降脂药物(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets)，是一复方制剂，目前已经在国外上市。FDA于2001年12月17日批准了这一复方的三个规格：500mg,洛伐他汀20mg、烟酸750mg,洛伐他汀20mg、烟酸1000mg。国内尚未生产上市，也无进口。根据药品注册管理办法规定，应归于第3类第2项，即已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂。五、剂型剂量选择依据复方烟酸缓释片为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。参考国外上市的同类药物的说明书，考虑所含药物成分的理化性质、国内制剂技术和辅料的易得等各方面的因素，确定了本品剂型为缓释片，规格为：烟酸500mg，洛伐他汀20mg。参考国外上市产品的制备方法，经研究确定本品为薄膜衣片，片芯部分为含不同原辅料的速释和缓释层。综上所述，复方烟酸缓释片能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C，其作用优于复方制剂中烟酸和洛伐他汀单独使用的功效，且副作用并不增加，因此该药是一个很有前途的降脂复方制剂。主要参考文献1、ADVICOR英文说明书2、高脂血症药物治疗研究现状。中国临床药理学杂志。1995（1）：58-62。3、Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation ADVOCATE). Am J Cardiol 2003 Mar 15;91(6):667-724、Black DM. The development of combination drugs for atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2003 Jan;5(1):29-325、Moon YS, Kashyap ML. Niacin extended-release/lovastatin: combination therapy for lipid disorders. Expert Opin Pharmacother 2002 Dec;3(12):1763-716、Gupta EK, Ito MK. Lovastatin and extended-release niacin combination product: the first drug combination for the management of hyperlipidemia. Heart Dis 2002 Mar-Apr;4(2):124-377、FDA新药评价研究中心（CDER）ADVICOR申报资料8、Pharmaprojects复方烟酸缓释片主要研究结果的总结及评价复方烟酸缓释片是美国Kos Pharmaceuticals公司首先开发的复方降脂药物（Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets），为双层缓释制剂，其中烟酸层为缓释部分，洛伐他汀层为普通释放部分。美国FDA于2001年12月17日批准该产品以商品名AdvicorTM上市，适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson a和b型）的治疗。上市剂型为缓释片剂烟酸/洛伐他汀500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。目前国内未见开发及上市的报道。因此开发复方烟酸缓释片按药品注册管理办法（试行）属化学药品第3类（2）已在国外上市销售的复方制剂。为填补国内空白、满足国内需要，开发复方烟酸缓释片实属必要。故我们组织有关人员研制并开发了复方烟酸缓释片，本资料申报的复方烟酸缓释片为每片含烟酸500毫克、洛伐他汀20毫克。其他规格在以后申报。在立项开发该产品后，我们对复方烟酸缓释片的各方面情况进行了详细调研，根据文献撰写了综述部分的资料和本品的中文说明书。一、药学部分根据国外本品上市剂型及规格，并参照国外英文说明书中制剂所用辅料,我们研究开发了复方烟酸缓释片，经过处方筛选与放大生产,表明处方合理,工艺简便易行,最终确定处方如下:1、缓释片芯处方： 烟酸500gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g水适量制成1000片2、包衣液处方洛伐他汀40gHMPC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml钛白粉8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml制成3200ml根据化学药品指导原则(修订稿)药学部分中的基本要求，在制备工艺成熟后对复方烟酸缓释片的有关物质、溶出度、释放度、含量等方面进行了系统研究，并制定了临床用药品质量标准草案，试制三批本品经检验，符合临床用药品质量标准草案。稳定性考察表明：（1）本品在高温60、高湿、强光照射的条件下放置10天，外观、溶出度、释放度、及含量均无明显变化，有关物质略有增加，但仍在限度范围内，表明本品对高温、高湿、光基本稳定。（2）三批样品于模拟上市包装下经下加速试验6个月（40、RH 75%条件下），有关物质略有增加但仍在限度范围内，外观、溶出度、释放度、及含量均无明显变化各考察项目均无明显变化，表明本品在密闭条件下，对湿、热较稳定。（3）三批样品在上市包装条件下，经长期留样考察6个月后，各项考察指标无明显变化，均符合临床用样品质量标准草案，表明模拟上市包装的复方烟酸缓释片在温度25±2，相对湿度60±10的条件下存放比较稳定。二、药理毒理部分洛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,它的作用特点: (1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。  (2)能轻度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。 临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症,严重原发性高胆固醇血症,轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶和辅酶的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。复方烟酸缓释片为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。不同的临床研究已经证实高脂血症指总胆固醇（TC），低密度胆固醇（LDL-C）升高、和载脂蛋白B-100（ApoB）引起的动脉硬化症。而且，高密度脂蛋白会伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。流行病学研究证实该药能改善心血管疾病的发病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。可使胆固醇升高的甘油三酸酯丰富的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL），及其残留物,也能加重动脉硬化症。在低HDLC，微小LDL微粒，以及与冠心病（CHD）非脂代谢危险因子相关因素三者同时存在的情况下，往往可以发现血浆甘油三酸酯（TG）升高。同样，血浆总TG升高不是CHD的独立危险因素。用作节食的辅助药物时，烟酸和洛伐他汀用于治疗异常脂蛋白血症，在改善脂质特征方面（单独使用，或者两者合用，或者烟酸和其余他汀类药物合用）的效果有良好记录。烟酸和洛伐他汀合用对改善心血管病发病率和死亡率的作用尚未确定。对脂质的作用ADVICOR因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，因此ADVICOR能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。根据脂质的异常情况不同决定了个体脂质和脂蛋白反应不同。烟酸烟酸在NAD辅酶系统作用下在体内转换成烟碱尿嘌呤二核苷酸（NAD）。烟酸（不是烟碱）在克剂量能降低LDL-C，ApoB，Lp(a)，TG和TC，升高HDL-C。升高LDL-C与阿朴脂蛋白A-（ApoA-）上升和HDL分段转变相关。这些转变包括HDL2:HDL3比率升高和脂蛋白A-上升（LpA-，一种仅包括ApoA-的HDL-C微粒）。另外，初步报告提示烟酸对LDL微粒大小转变有利，虽然上中肯的作用还仍不清楚。洛伐他汀洛伐他汀能降低正常和升高的LDL-C浓度。洛伐他汀的充分治疗ApoB也能下降。因为每个LDL-C微粒包含一分子的ApoB，且ApoB很少在其它脂蛋白中发现，这充分说明洛伐他汀不仅仅导致胆固醇从LDL-C丢失，且能降低流通LDL微粒地浓度。另外，洛伐他汀能升高HDL-C变量，轻微减少VLDL-C和血浆TG。洛伐他汀对Lp(a)，纤维蛋白原和其它的冠状心脏疾病的生物化学指标无特定的治疗作用。作用机理烟酸烟酸改善脂质特征的机理尚未完全清楚，可能有几个方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸从脂肪组织的释放，增加脂蛋白脂酶的活性（该酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯从血浆清除的速率）。烟酸降低VLDLC和LDLC肝合成的速率，且未见其影响脂肪、固醇、胆酸的排泄。洛伐他汀洛伐他汀是一种作用明确的HMGCoA还原酶抑制剂。HMGCoA还原酶催化HMGCoA向甲羟戊酸盐的转变。这一转变是胆固醇生物合成路径的前期步骤。洛伐他汀是一前体药物，没有或仅有很小的活性，除非水解为其羟基酸的活性形式洛伐他汀酸。洛伐他汀降低LDL水平的作用机理可能为同时降低VLDLC浓度和诱导LDL受体，从而减少LDLC的生成和/或增加LDLC的分解代谢。烟酸毒性的主要信息是依赖人类进行的广泛试验。很多实验已经很久。小鼠在1g/kg能很好的耐受，一些动物在3g/kg死亡。类似的发现在大鼠静脉注射1g/kg，犬在2g/kg剂量下能很好耐受。LD50：小鼠4500mg/kg。大鼠和豚鼠3500mg/kg。小鼠口服洛伐他汀半数致死量>15g/m2。5名健康志愿者一次接受200mg洛伐他汀未发现明显的不良反应，偶尔的过剂量病例由报道，没有患者有任何特殊症状，所有患者都可恢复并无后遗症。最大服用量为56g。洛伐他汀的可透析性和在人体内的代谢物目前不可知。一些研究提供了重复剂量的烟酸毒性资料。有研究报道食物中0.12烟酸给药引起脂肪肝。而在其它试验中未被证实。有研究报道狗试验中体重减轻、便血、惊厥和死亡这些与胃肠道和CNS作用有关。，其它研究未见毒性。在一项研究中，狗服用100mg/kg/天连续8和32个月结果体重减轻。在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续1128周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。在21个月的致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的34倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.32倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的12倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的27倍。在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。吸收与生物利用ADVICORAdvicor单剂量研究，在口服条件下，烟酸和洛伐他汀的吸收率和含量与NIASPAN和Mevacor片各自相同。口服2片1000mg/20mg的Advicor，烟酸药峰在服后约5小时出现，平均浓度约为18mcg/ml。72烟酸通过尿吸收，洛伐他汀药峰在附后2小时，平均浓度为11ng/ml。Advicor中烟酸吸收量在饭后有增加，低脂或高脂饮食情况下，口服2片Advicor可致烟酸利用率上升2230。洛伐他汀也受饮食影响。低脂或高脂餐后，洛伐他汀最大药物浓度分别升高48和21，但洛伐他汀的AUC分别下降26和24。烟酸由于一级充分代谢，烟酸浓度与剂量有关且变化较大，分别一天内吸收Niaspan1000、1500、2000mg（分别给予2片500mg、2片750mg、2片1000mg）后，烟酸的峰稳浓度为2.6、4.9和15.5mcg/ml。洛伐他汀洛伐他汀口服后吸收不完全，由于肝脏代谢，口服活性抑止剂后，到达系统循环的洛伐他汀量较低（25），而且表现出相当的个体差异性，活性和总抑制剂峰浓度出现在服用Mevacor后24小时。洛伐他汀和柚子汁同服吸收率至少提高30。然而，其效应取决于柚子汁的摄入量和柚子汁与洛伐他汀消化吸收的时间。在一天一次治疗中，总抑制剂的血药浓度在第二天与第三天间达到稳态浓度，是单剂量Mevacor的1.5倍。分布烟酸烟酸有不到20与人血清蛋白结合，也分布到乳汁中。小鼠体内放射性标记烟酸表明烟酸主要分布于肝、肾和脂肪组织。洛伐他汀洛伐他汀和-H代谢物与人血浆蛋白结合率高达95，未见其在母乳中有代谢。但在大鼠中，乳汁中有洛伐他汀出现。在动物试验中，洛伐他汀集中于肝，并可血脑屏障和胎盘屏障。代谢烟酸烟酸以一级特定剂量速率快速代谢。在人类，一是通过与甘氨酸结合形成烟酰甘氨酸（NUA），NUA排出，只有一小部分在分解形成烟酸。另一途径是形成NAD，不清楚烟酰胺是否先形成前体还是直接合成NAD。烟酰胺进一步代谢形成两种：MNA和NND，MNA进一步代谢成两种其它化合物2PY和4PY，在人体内2PY占优。洛伐他汀洛伐他汀经一级速率分解代谢，在肝中被P450 3A4酶分解。人血浆中主要代谢产物是洛伐他汀酸和6´-H衍生物和两种其它的代谢物。清除Advicoe烟酸主要代谢物在尿中清除，一次剂量Advicor后，至少60烟酸原形和代谢物出现在尿中。单剂量研究中，洛伐他汀半衰期为4.5小时。烟酸口服烟酸血浆半衰期为2048分钟且与剂量有关。多次口服Niaspan后，12以上以原形出现在尿中，尿中代谢产物的量与口服剂量有关。洛伐他汀洛伐他汀经尿与胆汁排泄，人口服放射标记得洛伐他汀，100出现在尿中。83在粪便中，后者表明吸收的洛伐他汀与其它不被吸收的药物一样由胆汁排泄。国外大量的临床研究显示复方烟酸缓释片降脂功效均显示优于单独使用洛伐他汀和烟酸，而副作用并不增加。综合主要的研究结果与文献资料，认为复方烟酸缓释片制备工艺稳定、可行，适于大批量生产；质量可以控制，稳定性较好。临床前药理毒理研究结果及文献资料表明复方烟酸缓释片是疗效与安全性均佳的复方缓释制剂。参考文献：复方烟酸缓释片使用说明书【药品名称】通用名：复方烟酸缓释片商 品 名：（待定）英 文 名：Compound Niacin Sustained-release Tablets汉语拼音：Fufang yansuan huanshi Pian本品为复方制剂，其组分为烟酸500mg，洛伐他汀20mg。【性状】 本品为白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色。【药理毒理】不同的临床研究已经证实高脂血症指总胆固醇（TC），低密度胆固醇（LDL-C）升高、和载脂蛋白B-100（ApoB）引起的动脉硬化症。而且，高密度脂蛋白会伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。流行病学研究证实该药能改善心血管疾病的发病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。可使胆固醇升高的甘油三酸酯丰富的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL），及其残留物,也能加重动脉硬化症。在低HDLC，微小LDL微粒，以及与冠心病（CHD）非脂代谢危险因子相关因素三者同时存在的情况下，往往可以发现血浆甘油三酸酯（TG）升高。同样，血浆总TG升高不是CHD的独立危险因素。用作节食的辅助药物时，烟酸和洛伐他汀用于治疗异常脂蛋白血症，在改善脂质特征方面（单独使用，或者两者合用，或者烟酸和其余他汀类药物合用）的效果有良好记录。烟酸和洛伐他汀合用对改善心血管病发病率和死亡率的作用尚未确定。对脂质的作用因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，因此本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。根据脂质的异常情况不同决定了个体脂质和脂蛋白反应不同。烟酸烟酸在NAD辅酶系统作用下在体内转换成烟碱尿嘌呤二核苷酸（NAD）。烟酸（不是烟碱）在克剂量能降低LDL-C，ApoB，Lp(a)，TG和TC，升高HDL-C。升高LDL-C与阿朴脂蛋白A-