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晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述2021-03-10来源：丁香园张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌NSCLC患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断加强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶ALK重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因druggabledriveroncogene缺失。2021年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在2021年，估计将有224210名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗这一招。这招与最佳支持治疗相比，固然一定程度上增加了患者总生存期OS，但它的上限也仅限于20%的反响率和8-10个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们渐渐尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依靠这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依靠于单一的癌基因表达这一观点。详细到NSCLC，其癌基因依靠特性已被证实，也因而诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌能够根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群图1。截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只要成纤维细胞生长因子受体-1FGFR1的基因扩增，盘状构造域受体2DDR2基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比拟常见图1。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。图1.非小细胞肺癌遗传变异的扼要情况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路如ALK，进而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因而，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热门。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼afatinib和达克替尼dacomitinib这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回首性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点能够增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中愈加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反响率ORR、无进展生存期PFS和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究IPASS结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了根据。因而，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择能否行EGFRTKI一线治疗。一般情况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反响，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比方，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子T790M变异。此外，MET扩增5%、HER-2扩增8%、PI3K突变5%及NSCLC转变为小细胞肺癌18%等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开场针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比方第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。固然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证实达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKICO-1686和AZD9291对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别到达58%和64%。这些结果进一步证实了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶融合基因EML4-ALK基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK，这种融合基因能通过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发生。因而，EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更容易出如今既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型经常是腺癌，更详细而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变。而且，EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK抑制剂包括克唑替尼crizotinib、色瑞替尼ceritinib和alectinib。在一项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者，其ORR45%：74%和PFS7个月：10.9个月均有显著提高。在另一项III期研究中，克唑替尼用于经治的ALK基因突变的晚期NSCLC患者的临床疗效也明显优于单药化疗ORR65%：20%；PFS7.7个月：3个月。克唑替尼的多种耐药机制也渐渐被报道。如二次突变的ALK酪氨酸激酶构造域最常见的是L1196M突变，ALK拷贝数增加，以及新的驱动基因出现如EGFR和KRAS突变等。对耐药机制的理解决定着将来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的ORR分别为66%和55%。近期，美国药品食品管理局FDA批准色瑞替尼用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib治疗ALK阳性的初治患者，ORR可达惊人的93.5%。ROS1染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位能够激活ROS1激酶活性。ROS1经常出如今从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3%。临床研究显示，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有效，其ORR达56%。BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生。只要1%-3%的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突变，这其中有50%是BRAFV600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼dabrafenib和威罗菲尼vemurafenib，他们对BRAFV600E突变的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAFV600E基因突变的NSCLC患者能够有40%的反响率和60%的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAFV600E突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。MET过表达MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化EMT等。大约7%的NSCLC患者可出现MET的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反响率。而对于那些MET高度过表达的患者，反响率为67%。KRAS基因突变KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，进而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼selumetinib联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS5.3个月：2.1个月、OS9.4个月：5.2个月均有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2又名ErbB2和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。固然在乳腺癌中，HER-2抑制剂如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究比照了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。RET易位RET基因能够与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象能够在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来讲，概率能够提升到7%-17%。卡博替尼cabozantinib、凡德他尼vandetanib、舒尼替尼sunitinib和普纳替尼ponatinib等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼regorafenib和lenvatinib也是RET抑制剂。NTRK1神经营养酪氨酸激酶1型受体基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体TRKA，进而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都能够导致构造性的TRKA激酶活性的改变，进而发挥癌基因的作用。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中能够发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼lestaurtinib。FGFR1成纤维生长因子受体1扩增FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌能够检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，由于各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398一种广泛的FGFR抑制剂来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反响率为11.7%。DDR2盘状死亡受体2基因突变DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中能够出现DDR2突变。达沙替尼dasatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。PI3K信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3KCA抑制剂目前尚未问世。瞻望肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目，而更多的检测也亟待进行。如今的问题是，连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。近期的一项研究证实，原则上多重检测是可行的。通太多重检测，能够快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物，能够显著的改善患者生存期。与此同时，新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上，人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明，长时间暴露于致癌微环境会致癌，不管你是什么人种，也不管你生活在哪里。从非小细胞肺癌分子靶向研究中得出的最新结论将会给患者带来新的治疗希望。接下来的基因组测序将与临床密切相关。固然本综述仅仅阐述了分子靶向治疗和相关的癌驱动基因，其他的非小细胞肺癌靶向治疗也正欣欣向荣。比方贝伐单抗一种抗血管生成剂联合紫杉醇+铂类治疗能够改善患者总生存期。另一个如火如荼的治疗领域是分子调节免疫应答。随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深，新的免疫疗法正在飞速发展。比方单克隆抗体的诞生。这些疗法已经在黑色素瘤的治疗中展现了威力。不出意外的话，它们也将在非小细胞肺癌治疗中一展拳脚。总结非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了它原来的分型和治疗方式。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病，它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。其结果是，针对性的应用分子靶向药物改善了无数患者的临床疗效。比方在肺腺癌领域，EGFR基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗。不久以前，肿瘤的活检目的仅仅是为了诊断肿瘤。但如今，这种情况已经改变。对非小细胞肺癌患者进行组织活检来测定EGFR和ALK状态已经是一个重要的诊疗步骤。