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香豆素的合成_应用及其理论研究_孙丽第39卷第2期2020年2月应用化工AppliedChemicalIndustryVo.l39No.2Feb.2020收稿日期:20201212修改稿日期:20201222基金项目:湖南省研究生科技创新基金项目(CX2020B160)作者简介:孙丽(1982-)女,山东临沂人,中南林业科技大学硕士研究生,师从胡云楚教授,博士生导师,主要从事材料化学合成与功能性改进研究。电话:137*,E-mai:lhucsfu香豆素的合成、应用及其理论研究孙丽,胡云楚,唐智勇,苏燕艳(中南林业科技大学应用化学研究所,湖南长沙410004)摘要:香豆素的骨架合成除了Perkin法外,还有ReimerTiemann法;采用间苯二酚与3乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3乙酰基香豆素,再与取代尿素缩合,能够得到一系列3取代香豆素;Pechmann反响法是制备4取代香豆素最常用的方法。离子液体应用于香豆素类化合物合成,产品易于分离;固体超强酸和负载型催化剂,以及微波用于香豆素的合成,不仅能够大幅度提高反响效率,而且无需使用溶剂、后处理简单,符合绿色环保要求。密度泛函理论已成功用于预测反响动力学特性和香豆素的电子构造和光谱特性,能够有效地减少香豆素合成和应用中的盲目性和不必要的浪费。关键词:香豆素;合成;应用;密度泛函理论中图分类号:TQ244.2文献标识码:A文章编号:1671-3206(2020)02-0264-06Theoreticalresearch,applicationandsynthesisofcoumarinSUNLi,HUYunchu,TANGZhiyong,SUYanyan(InstituteofAppliedChemistry,CentralSouthUniversityofForestry&Technology,Changsha410004,China)Abstract:CoumarinskeletonwassynthesisedbybothPerkinmethodandReimerTiemannmethod.3Acetylcoumarinwascyclizationaffordwithresorcinoland3ethoxymethylmethylethylacetoacetateinthepresenceofsodiumethoxide,andthencondensatedwithsubstitutedurea,aseriesof3substitutedcoumarinswereobtained.4SubstitutedcoumarinswereobtainedmostcommonlybyPechmannmethod.Ionicliquidswereusedinsynthesisofcoumarincompounds,theproductwaseasytoseparate;solidsuperacidandsupportedcatalys,tandmicrowavewereusedforthesynthesisofcoumarin,thereactionefficiencycanbegreatlyimproved,andalsothereactioniswithoutsolvents,postprocessingsimplely,accordingwiththegreenenvironmentalprotectionrequirements.Densityfunctionaltheoryhasbeensuccessfullyusedtopredictthekineticpropertiesandelectronicstructureofcoumarinandspectralcharacteristics,anditcaneffectivelyreducetheblindnessandunnecessarywasteinsynthesisandapplicationofcoumarin.Keywords:coumarin;synthesis;application;DFT香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物,在芸香科和伞形科植物中存在最多,其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科植物,少数来自微生物。它具有抗艾滋、抗肿瘤、加强免疫等生理活性;并且通过香豆素环上不同位置的取代修饰,能够得到具有不同范围的吸收和荧光发射波长,进而显示不同颜色和具有较强荧光的衍生物1,香豆素类化合物除了广泛用作荧光增白剂2、荧光染料和激光染料3外,又由于具有较好的光电性能,还被应用于电致发光材料48、太阳能电池的有机光敏染料9以及生物蛋白研究中的荧光探针10等领域。1香豆素类化合物的合成1.1香豆素骨架的合成香豆素在自然界中以母体单独存在的情况比拟少见,一般都是以衍生物的形式存在,因而香豆素骨架主要是通过化学合成的方法得到。香豆素骨架的经典合成方法是Perkin法11,以水杨醛类为主要原料,利用Perkin反响,再内酯化得到香豆素,早期是以乙酸钠作催化剂。合成道路如下:第2期孙丽等:香豆素的合成、应用及其理论研究Perkin法的催化体系还有钯配合物、氟化钾、聚乙二醇(PEG)、硒、冠醚、无水碳酸钠、无水碳酸钾等催化剂。李晓湘等12研究发现,用KF作催化剂时,参加适量的相转移催化剂PEG后,使副产物的量大大减少,进而提高了整个反响的收率。蔡哲斌等13指出,Perkin法合成香豆素的经过中,两步法添加乙酸酐与一步法添加乙酸酐相比拟,前者可使反响体系维持适宜的乙酸酐浓度,抑制副反响产物水杨醛三乙酸酯的产生,进而提高香豆素的收率。香豆素的骨架合成除了Perkin法外,常采用的经典合成方法还有ReimerTiemann法,分两步反响完成。第一步,先用苯酚、氯仿、氢氧化钠相作用生成水杨醛。第二步,水杨醛在乙酸钠作用下与乙酸酐缩合得到香豆素。1.2香豆素衍生物的合成1.2.13位取代香豆素的合成3位取代香豆素能够用于增白剂、治疗冠心病的药物中间体等。常见的3取代有3羧酸、3芳基香豆素。索茂荣14研究了3羧酸的合成,以水杨醛与苯胺反响,再与丙二酸环化,得3羧酸香豆素。张召来等15介绍了合成3苯基7氨基香豆素的合成途径。以3羟基2苯基丙烯酸乙酯和间氨基苯酚缩合环化直接得到3苯基7氨基香豆素。该工艺收率较高,产品纯度也好。其合成道路如下:265应用化工第39卷杜冠华等16对3取代香豆素化合物作为冠心病的药物中间体的合成申请了专利。采用间苯二酚与3乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3乙酰基香豆素,再同取代尿素缩合,能够得到一系列3取代香豆素。主要合成道路如下:1.2.24位取代香豆素的合成4位含有取代基的香豆素一般都具有良好的生理活性,其光学用处也比拟广。合成中研究得比拟多的是4甲基类、4羟基类香豆素。Pechmann反响法是制备4取代香豆素最常用的方法。杨金会等17用NaHSO4H2O(摩尔分数为0.1)催化下,取代酚与乙酰乙酸乙酯(物质的量比11.2)在无溶剂条件下,通过Pechmann缩合反响,合成了9个4甲基香豆素衍生物,反响时间35h,产率23%91%,反响条件温和、操作简便有效。合成道路如下:4羟基香豆素是香豆素衍生物中应用最广泛的一种,可用于生产双香豆素、香豆素乙酯、新抗凝、华法凝等抗凝血药物及一些杀鼠药。目前,4羟基香豆素主要有酚法、乙酰水杨酸法、水杨酸甲酯法、邻羟基苯乙酮法4种合成方法18。其中,邻羟基苯乙酮法因合成步骤少、污染小、生产工艺简单,具有很好的工业化前景。合成道路如下:1.3新型催化剂在合成香豆素中的应用香豆素类物质的合成研究中,新型催化剂的研究一直遭到广泛关注,已成为热门研究方向。传统的催化剂有硫酸、P2O5、AlCl3及多聚磷酸(PPA)等等。以浓硫酸为催化剂,反响的选择性差、收率低,且存在腐蚀设备、污染环境等弊病。针对这些缺点,大量的新型的催化剂被研究应用。1.3.1离子液体催化剂MaheshKPotdar等2021以离子液体bmimCl2AlCl3为催化剂催化苯酚衍生物和乙酰乙酸乙酯合成香豆素衍生物的反响,在离子液体下,反响条件温和,时间短,如以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯在30下反响10min就可获得95%产率;而用中性的离子液体bmimPF6和bmmiBF4为催化剂,在30下反响45min,就可获得95%和91%的产率。而且离子液体bmmiPF6和bmimBF4与bmimCl2AlCl3相比,其优点是易于回收,可重复利用,经过简单的减压蒸馏,就可回收离子液体。1.3.2固体超强酸催化剂郭豪杰等22制备了SO2-4/TiO2、SO2-4/ZrO2、SO2-4/Fe2O3等几种固体超强酸催化剂,用于催化间苯二酚与乙酰乙酸乙酯生266第2期孙丽等:香豆素的合成、应用及其理论研究成7羟基4甲基香豆素的反响,研究发现几种催化剂均有较高的催化活性,其中SO2-4/ZrO2催化性能优于其它几种催化剂,并且具有反响时间短、收率高、使用寿命长、后处理简便、对环境污染小等优点。固体超强酸SO2-4/ZrO2的催化作用虽好,但是易失活,所以对SO2-4/ZrO2改性并用于香豆素的合成就遭到人们关注。1.3.3其他催化剂秦省军等23制备了4种H2SO4SiO2来催化间苯二酚与乙酰乙酸乙酯生成7羟基4甲基香豆素的反响,发现几种催化剂均有催化活性,并利用正交实验的方法选用了比拟优化的实验方案,负载硫酸的催化活性随酸量的增加而增大,随反响温度的升高而增加。采用SiO2负载硫酸的方法来制备的催化剂,无需溶剂,符合绿色化学反响的要求。BenjaramM等24制备了W/ZrO2的固体酸用于香豆素的合成中,间苯二酚和乙酰乙酸乙酯在110下反响6h,收率为80%,反响的催化剂可回收,反响用甲苯作溶剂。Dmitry等25在钯催化下,用邻碘苯酚与内炔烃和100kPa的CO反响,合成了一系列的香豆素类化合物。1.4微波辅助合成香豆素Pajitha等27采用微波法以CuPy2Cl2作催化剂催化苯酚与乙酰乙酸乙酯发生Pechmann反响。研究表明,在微波的条件下,溶剂对反响的影响不是很大,在无溶剂的条件下,经过简单的加热和微波辐射,就能得到相应的香豆素类产物,且收率高、纯度好,大大减少了对环境的污染。陈河如等28利用微波辐射及氨基磺酸催化作用,合成8个香豆素衍生物,反响时间都在34min内,无需使用溶剂,反响收率在74%95%。陈雄等29利用微波辐射及硫酸作用下,间苯二酚或者间苯三酚与乙酰乙酸乙酯反响合成香豆素衍生物,反响收率在87%以上。徐群等30采用Knoevenagal反响利用微波辐射促进合成了6个7二乙氨基类香豆素荧光化合物,避免了传统方法合成所需时间较长且收率不高的缺点,提高了反响效率且增加了收率。以上研究结果表明,微波辅助合成香豆素具有反响时间短,无需使用溶剂,后处理简单等优点。2香豆素类化合物的性质与应用香豆素类化合物应用广泛,在医药、香料、农业、染料等领域都有重要的应用。香豆素类是唯一在临床广泛应用的口服抗凝血药31,最常用的是华法林苄丙酮香豆素和新抗凝醋硝香豆素硝基苄丙酮香豆素。它们的共同构造是4羟基香豆素,作用和用处也类似,通过抑制凝血因子在肝脏的合成,起到抗凝血作用,其中华法林等香豆素类抗凝血药具有剂量小、口服易吸收、持续时间长等特点。目前华法林等香豆素类抗凝血药合成工艺仍在不断研究改良中。香豆素类化合物还具有抗氧化的作用,在过氧化物模型中32,香豆素对过氧化自由基产生的抑制率达10%;可保护低密度脂蛋白(LDL)的氧化作用,使氧化时间延长160min(提高33%)。香豆素类衍生物在洗涤剂中作为增香剂使用,使产品在使用时能散发出芳香气味,给人以新鲜、清新的感觉;因香豆素类衍生物能够掩盖喹啉、碘仿和酚类等气息而作为定香剂;在电镀、橡胶、塑料等制品中可作为赋香剂和除臭剂33。蛇床子素的开发利用是香豆素类化合物在农业上应用的一个成功范例,它对菜青虫、小菜蛾低龄幼虫等害虫具有触杀作用34。从香豆素类化合物中寻找对农业害虫、病原菌有活性的物质,进而开发低毒、高效、低残留的生物农药是一个特别具有前景的研究领域。香豆素荧光染料具有极高的荧光效率和Stokes位移大等优异的特性35,成为近几年来有机荧光染料研究的重点之一。该类染料属高档次的荧光染料,具有发射强度高,色光鲜艳,荧光强烈等特点36。取代基不同能够得到不同的颜色,谢白等37对香豆素的吸收波长进行了大量的比拟,在室温下,香豆素骨架是无色的物质,如在3,4位引入吸电子基团(卤素、氰基、羰基、羧基、乙烯基、芳唑基),在7位引入供电子基团(氨基、烷氨基、二烷氨基或羟基),能够使整个分子构成一个标准的电子供体受体的共轭形式,能够使香豆素衍生物成为黄色或红色且带有强烈荧光的功能染料,此系列染料能够作为荧光染(颜)料应用于太阳能采集器和激光器38。苯并噁唑环香豆素类荧光染料,5位取代基被氯或甲基取代,其最大吸收波长和最大荧光发射波长都产生红移;对于苯并咪唑环的香豆素荧光染料,增加其共轭环,则其最大吸收波长和最大荧光发射波长都明显红移,染料的色调由黄色变为红色39。3密度泛函理论(DFT)在香豆素合成及性能研究中的应用密度泛函理论(DFT)是一种研究多电子体系电子构造的量子力学方法,此方法被成功地用于获取热化学数据、预测分子构造、力场和频率、质谱(NMR)、光电子能谱(PES)、电子自旋共振谱267应用化工第39卷(ESR)和紫外光谱(UV),用于计算过渡态、活化能、偶极矩以及其它一些构造和性质。王宝俊等40用密度泛函的方法对反响经过中可能存在的过渡态和中间体进行了仔细的试算和搜索。通过过渡态搜索(TS)、化学反响直接相关原子之间距离变化的势能面扫描(ScanPES)和几何优化(Opt)等方法,研究了从反响物到生成物的变化经过。赵波等41研究了7种香豆素衍生物的二阶非线性光学性质,在理论和实验上分析了7羟基4甲基香豆素的二阶非线性光学性质对晶体构造的依靠性。梁小蕊等42采用从头算方法,对以3苯基香豆素为母体的香豆素系列衍生物分子进行了几何优化,计算了它们的分子二阶非线性光学系数值,分析了其分子构造、取代基类型和取代位置对值的影响,并对计算结果所反映的规律性进行了讨论。靳瑞发等43在优化的基态和第一单重激发态的构造基础上,用含时密度泛函理论(TDDFT),成功模拟了7甲氧基香豆素3甲酰二乙醇胺的吸收光谱和荧光发射光谱,并用极化连续模型研究了溶剂的影响。且利用前线轨道、电荷密度差(CDD)和态密度(DOS)图分析了电子跃迁的特性。计算的结果与实验结果吻合得很好。该量子计算方法对此类化合物的定性和定量研究都是有效的。王溢磊等44采用含时密度泛函理论(TDDFT)与单激发态互相作用(CIS)处理相结合的计算方案对香豆素系列的15种已知荧光化合物的发射能进行了系统考察,发现其发射能与吸收能一样其计算值主要取决于交换相关(XC)泛函的选择。只要泛函选用得当,在使用较小基组的TDDFT/631G(d)/CIS/321G(d)理论水平上即可使绝大部分化合物的实验发射能在精度达0.16eV以内得以重现。与吸收能计算不同的是,无法选用单一的一种泛函来对全系列化合物的发射能作出满意的理论预测。研究表明,发射能计算中的XC泛函选择,应同时考虑取代基团效应以及激发态的电子构造特征。其中,发射能计算值受XC泛函中HF交换能比例的影响特别敏感。随着密度泛函理论方法(DFT)的发展和成熟,DFT方法在分子构造确实定、染料分子颜色的预测以及新分子的设计、开发等方面发挥着重要的作用,在香豆素的合成、性能预测与应用等方面的作用将日益凸显。参考文献:1GrifthsJ,MillarV.Theinfluenceofchainlengthandelectronacceptorresiduesin3substituted7N,NdiethylaminocountarindyesJ.DyesandPigments,1995,28:327339.2马德强.化工百科全书M.北京:化学工业出版社,1998:1047.3王贤丰,曲杨.香豆素类激光染料研究的进展J.精细石油化工,1999(1):4952.4黄春辉,李富友,黄岩谊.光电功能超薄膜M.北京:北京大学出版社,2001:262.5朱为宏,田禾,朱世琴.有机分子电致发光材料进展J.化学进展,2002,14:1823.6ShinpouA,SasakiC,TakahashiY,eta.lOpticalfunctionalmateria:lJP,2002080822P.20020210.7KohamaT,TominagaT,MuraseS.Electroluminescentdeviceusingcoumarinderivatives:JP,2001338763P.20000508.8SatsukiM,TakahashiY,SasakiC,eta.lCoumarinderivativeanduse:WO,0190098P.20010520.9HaraK,SayamaK,OhgaY,eta.lAcoumarinderivativedyesensitizednanocrystallineTiO2solarcellhavingahighsolarenergyconversionefficiencyupto5.6%J.ChemCommun,2001(6):569570.10徐凤波,李庆山,张正之,等.识别金属离子客体的荧光传感开关的研究进展J.感光科学与光化学,2001,19(3):217228.11KoeppE,VogtleF.SynthesisofcoumannsJ.Synthesis,1997(2):177179.12李晓湘,唐冬秀.相转移催化合成香豆素的研究J.湘潭矿业学院学报,1997,12(4):7478.13蔡哲斌,黄超.三氧化二铝固载氟化钾催化合成香豆素J.湖北农学院学报,2002,22(5):419422.14索茂荣.香豆素3羧酸及其衍生物的合成D.内蒙古:内蒙古医学院,2003.15张召来,金可刚,程德文.3苯基7氨基香豆素的合成及应用J.精细与专用化学品,2004,12(2):1517.16杜冠华,张天泰,谢平,等.3取代香豆素化合物,其制法和其药物组合物与用处:CN,200610080891.1P.20060519.17杨金会,计从斌,赵艳敏.一水硫酸氢钠无溶剂催化合成4甲基香豆素J.有机化学,2020,28(10):17401743.18胡瑞.4羟基香豆素合成方法概述J.精细化工中间体,2005,35(1):2430.19DupontJ,DeSouzaRF,SuarezPAZ.Lonicliquid(moltensalt)phaseorganometalliccatalysisJ.ChemRev,2002,102(10):36673691.20PotdarMaheshK,MohileSwapnilS,SalunkheManikraoM.CoumarinsynthesesviaPechmanncondensationinLewisacidicchloroaluminateionicliquidJ.TetrahedronLetters,2001,42(52):92859287.21PotdarMaheshK,RasalkarMeghanaS,MohileSwapnilS,268第2期孙丽等:香豆素的合成、应用及其理论研究eta.lConvenientandefficientprotocolsforcoumarinsynthesisviaPechmanncondensationinneutralionicliquidsJ.JournalofMolecularCatalysisA:Chemica,l2005,235(1/2):249252.22郭豪杰,靳通收,李同双.固体超强酸催化合成7羟基4甲基香豆素J.化学世界,2002,42(2):8587.23秦省军,辛秀兰,徐宝财.H2SO4SiO2催化7羟基4甲基香豆素的无溶剂合成J.工业催化,2020,16(1):5457.24BenjaramMReddy.SynthesisofcoumarinscatalyzedbyecofriendlyWPZrO2solidacidcatalystJ.SyntheticCommunications,2001,31(23):36033607.25DmitryV,KadnikovRichard,LarockC.SynthesisofcoumarinsviapalladiumcatalyzedcarbonylativeannulationofinternalalkynesbyoiodophenolsJ.OrganicLetters,2000(2):36433646.26陈雄,李崇熙,马维勇.微波辐射促进香豆素衍生物合成的研究J.北京大学学报:自然科学版,2002,38(2):268270.27RajithaB,NaveenV,KumarP.DipyridinecopperchloridecatalyzedcoumarinsynthesisvtaPechmanncondensationunderconventionalheatingandmicrowaveuradiationJ.Arkivoc,2006(7):2327.28陈河如,陈向明,陈佳英,等.香豆索类基本骨架化合物的微波辐射辅助合成J.中国药物化学杂志,2006,30(5):296299.29陈雄,李崇熙,马维勇.微波辐射促进香豆素衍生物合成的研究J.北京大学学报:自然科学版,2002,38(2):268270.30徐群,魏静,马文辉.微波辐射促进合成系列7二乙氨基类香豆素及其荧光性质的研究J.染料与染色,2007,44(3):2023.31都丽萍,张翠莲,梅丹.香豆素类抗凝药的临床评价与合理应用J.中国医院用药评价与分析,2020,8(8):576579.32何旭.香豆素类化合物的化学成分及用处J.时代教育,2020(1):95.33唐建.香豆素的合成及应用J.化学推进剂和高分子材料,1999(4):2022.34王华,鲁小梅,姚虎,等.香豆素及其衍生物的应用研究进展J.化工时刊,2020,23(8):4043.35XuaLH,ZhangYY,WangXL,eta.lSynthesisofstyrylcoumarinsfromcoumarindiazoniumsaltsandstudiesontheirspectracharacteristicsJ.DyesandPigments,2004,62(3):283289.36智双,赵德丰,李海玉,等.香豆素类荧光染料的合成及构造表征J.染料与染色,2004,41(2):8790.37谢白.香豆素及其衍生物的电子光谱研究D.南京:南京理工大学,2007.38罗先金,宋健,陈侣柏,等.新型香豆素荧光染料的合成及应用J.中国科学(B辑),2001,31(6):542545.39智双,温卫东,杨桂芳,等.香豆素类染料的荧光光谱性能及应用性能研究J.染料与染色,2005,42(4):2426.40王宝俊,魏贤勇,谢克昌.用密度泛函方法研究N甲基吡咯烷酮与二硫化碳的反响J.化工学报,2004,55(4):569574.41赵波,周志华.7羟基4甲基香豆素的二阶NLO性质对晶体构造的依靠性J.南京师大学报:自然科学版,2004,27(3):5357.42梁小蕊,赵波,周志华.几种香豆素衍生物分子的二阶非线性光学性质的从头算研究J.物理学报,2006,55(2):723729.43靳瑞发,李杰,孙卫东.7甲氧基香豆素3甲酰二乙醇胺的电子构造和光谱性质的理论研究J.化学研究与应用,2020,21(7):950954.44王溢磊,吴国是.香豆素衍生物的荧光发射能计算及XC泛函的合理选择J.物理化学学报,2007,23(12):18311838.2020年应用化工(月刊)征订启事应用化工杂志为中国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