香豆素类化合物的研究进展.docx

香豆素类化合物的研究进展香豆素类化合物的药理及毒理作用摘要：香豆素类化合物广泛分布于植物界中，存在于芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中，在动物及微生物代谢产物中也有存在。香豆素的生理活性多种多样，具有镇痛抗炎、抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧化、降压、抗心律失常等多种药理作用。香豆素类化合物分子量较小，合成相对简单，生物利用度高，近年来的研究发现，香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属和位点特异性，这与其代谢途径和CYP2A6酶的多态性有关。另外，毒性作用还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反响。由于香豆素及其衍生物构造的特殊性，其药理及毒理作用成为国内外持续研究的热门。关键词：香豆素，药理，毒理，进展1药理作用11抗肿瘤作用杨秀伟等应用人鼻咽癌细胞株KB和人白血病细胞株HL60挑选40种香豆素类化合物对其生长的抑制作用。结果显示马栗树皮苷、去甲基呋喃皮纳灵、前胡素和二氢山芹醇当归酸酯对人鼻咽癌细胞株KB细胞的生长有一定程度的抑制作用，且呈浓度效应关系;伞形花内酯和牛防风素对人白血病细胞株HL60细胞的生长有一定程度的抑制作用。周则卫等用蛇床子素给小鼠灌胃后观察抑瘤率和胸腺、脾指数及肝重量变化。结果表明蛇床子素体外和体内对实验肿瘤均有明显的抗肿瘤活性，而且在给药剂量下实验动物未出现任何毒性反响。蛇床子素对3种瘤谱均有明显的抑瘤效果并且对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响;而阳性对照药顺铂组对小鼠的肝、脾指数、胸腺指数有着明显的损伤。结果显示蛇床子素有可能研制成为一种低毒、高效的抗肿瘤新药。12抗氧化作用天然和合成的一些香豆素类化合物具有良好的抗氧化和去除自由基的功能。文献报道，一些香豆素类化合物能够影响ROS的构成和去除，进而影响自由基介导的氧化损伤。很多研究表明这种天然的抗氧化剂具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用，这些作用均与其抗氧化活性有关。秦皮提取物中的香豆素类成分具有较好的去除自由基的活性，能够抑制Fe2+和抗坏血酸诱导的脂质过氧化作用。4-甲基香豆素类化合物通过氨基取代能够明显的抑制脂质过氧化反响，而原位的羟基和氨基取代的香豆素类化合物具有很强的抗氧化和去除自由基的能力。阿霉素在治疗肿瘤的经过中，由于氧化应激产生大量的自由基而发生心血管毒性作用，限制了其临床应用。4-甲基-7.8-二羟基香豆素具有很强的抗氧化性，而且毒性低，与阿霉素合用能够降低治疗经过中产生的ROS，而不影响阿霉素对MCF7细胞的毒性。1.3抗抑郁和中枢神经保护作用研究发现对轻度抑郁的小鼠，补骨脂Psoraleacorylifolia种子中的总呋喃香豆素具有良好的治疗作用，并有剂量依靠性。实验证实其抗抑郁作用是以氧化性应激系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)系统以及MAO等为介导的。天冬氨酸受体(NMDARs)与神经退化性疾病有关，Irvine等报道6-bromocoumarin-3-carboxylicacid(UBP608)是NMDARs的负向酶变构调节剂，香豆素作为重组NMDAR调节剂，在对二者构效关系的研究发现，在香豆素环中，6，8位的溴或碘能加强其对NMDAR的抑制作用。香豆素可作为谷氨酸N2亚组的选择性抑制剂，应用于治疗神经退化性疾病，如神经痛、抑郁、癫痫。6-bromo-4-methylcoumarin-3-carboxylicacid(UBP714)则能加强对CA1区海马体中磷酸合酶NMDAR的调控作用，同时还是亚基选择性NMDAR增效剂的模板，用于治疗认知缺陷或精神分裂症。尚有研究表明香豆素具有抗惊厥和神经毒性作用，也有报道称以香豆素为骨架的氧杂环化合物可作为单胺氧化酶抑制剂，用于治疗帕金森综合征。14抗炎作用花生四烯酸是炎症介质的主要来源，通过脂氧合酶和环氧合酶调节炎症介质的生成。香豆素类化合物能够通过抑制脂氧合酶和环氧合酶影响花生四烯酸的代谢途径，进而发挥抗炎作用。以7-偶氮甲碱键连接的香豆素类化合物能够明显地抑制角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀。炎症反响时巨噬细胞产生大量的自由基，因而，炎症反响和抗氧化作用关系密切。有文献报道活性氧族涉及环氧合酶和脂氧合酶介导的花生四烯酸向促炎性反响介质的转化经过，因而一些天然或合成的香豆素类抗氧化剂都具有抗炎作用。15抗HIV作用Shikishima等从Prangostschimgnica地上部分的甲醇提取物中分离得到33个香豆素类化合物,通过改进莫舍(Mosher)方法对所得到的化合物进行挑选,结果发现其中独活素(heraclenin,6),pabulenol(7),saxalin(8),补骨脂素(psoralen,9)和狒手内酯(bergapten,10)均具有抗HIV活性,IC50值分别为19.1,19.8,16.7,26.3和24.8mg#L-1。Sancho等通过研究发现化合物王草因(imperatorin,11)对HIV的复制具有抑制作用。Zhou等从五福花阿魏(Ferulasumbul)根的甲醇提取物中分离得到27个香豆素类化合物,其中有些呋喃型类(化合物1215)具有抗HIV作用。16免疫调节作用细胞因子有广泛的生物学效应，是维持内环境稳态的必需成分，在免疫调节中发挥着重要的作用。从Prangospabularia分离出的一些香豆素类化合物能抑制IL-2/IL-4/IL-1和TNF-的释放，进而调节免疫功能。胡萝卜、芹菜、茴香等一些伞形科植物中含有的香豆素和黄酮类化合物具有免疫调节活性，能够增加CD8+T细胞和活化的外周血单核细胞的数量进而促进淋巴细胞的增殖。1.7抗菌及抗病原微生物作用香豆素类化合物具有抗菌活性，新生霉素、氯新生霉素及香豆霉素均属于香豆素类化合物抗生素。Guan等在合成的一系列香豆素衍生物中，证实(E)-methyl-2-2-(3-hexyl-4-methyl-coumarin-7-yloxy)methylphenyl-2-(methoxyimino)acetate对黄瓜灰霉菌有抗菌作用，强于丁香菌酯。Methyl-2-(3，4-dimethyl-coumarin-7-yloxy)methylphenyl(methoxy)carbamate对小麦白粉病的抗菌作用，与醚菌酯近似。Chimenti等合成N-substituted-3-carboxamido-coumarin，发现其能杀灭20余种幽门螺旋杆菌，包括5种甲硝唑耐受型，在40种香豆素的抗真菌实验中，对真菌菌株白色念珠菌、烟曲霉菌、镰刀菌素均有抑制作用，实验证实其抗菌作用与C-8位上的烷基有关。1.8光敏作用大多数香豆素对各种波长的光都有强的吸收作用，因而可作为光敏剂引起皮肤光敏感作用。Raek等实验表明从拐芹中提取的香豆素heraclenol3Meether，isosaxalin，heraclenin有黑色素的合成抑制作用。这些化合物固然对蘑菇酪氨酸酶活性没有抑制作用，但比照基尼链霉菌(指示生物)黑色素合成有很强的抑制作用。1.8抗骨质疏松汤群芳等研究表明1，25二羟基维生素D3是诱导BGP产生的唯一刺激物，本实验中蛇床子素能明显提高血清BGP水平，表明蛇床子素有类1，25二羟基维生素D3作用或直接提高1，25二羟基维生素D3水平，进而促进成骨细胞合成和分泌BGP，促进成骨。蛇床子总香豆素还可降低维A酸所致实验性骨质疏松大鼠的血清碱性磷酸酶活性，升高骨生物力学参数，对维A酸所致大鼠骨质疏松具有防治作用。蛇床子素、蛇床子总香素的抗骨质疏松作用还与其抑制成骨细胞产生NO、IL1及IL6的分泌而调节成骨细胞的功能有关。2.毒理作用2.1化装品中毒性二氢香豆素能够起过敏反响;双香豆素不仅具有光毒性,双香豆素还会影响生物体NAD(P)H醌氧化复原酶,进而影响细胞间信息传递;7-乙氧基-4-甲基香豆素有光敏毒性。因而,我国卫生部公布的（化装品卫生规范）(2007)中,明确规定二氢香豆素、双香豆素、7-甲氧基香豆素、醋硝香豆素、7-甲基香豆素和7-乙氧基-4-甲基香豆素为禁用物质。目前,化装品中香豆素类物质的检测主要有高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、气相色谱-质谱(GC-MS)法。22肝脏毒性香豆素对大鼠具有肝毒性已经被人们所了解，日常服用高剂量能够增加大鼠的胆管癌和肝本质细胞肿瘤的发生率，并具有种属特异性。Lake等在SD大鼠和叙利亚仓鼠上的实验中发现，给与0.2%和0.5%的香豆素能够导致大鼠肝毒性和肝重量的增加，P450及其依靠性的酶减少，而叙利亚仓鼠仅有较小的肝脏改变，其进一步的实验以为这种种属差异性可能与香豆素在体内的分布和代谢有关。Carlton等发现SD大鼠天天分别摄入香豆素0、13、42、87、130、234mg·kg1，大鼠天天分别摄入0、16、50、107、156、283mg·kg1两年后胆管纤维化，胆管癌和本质细胞肿瘤的发生率在高剂量组大鼠中均增加，对肝脏重量和形态未观测到的毒性反响水平在大鼠中是42mg·kg1，大鼠中是16mg·kg1。而F344大鼠天天分别摄入香豆素0、25、50、100mg·kg1两年后，所有剂量组的肝脏肿瘤发生率都没有增加，但是非肿瘤肝脏反响包括肝细胞凋亡，纤维化，细胞学改变和胆管增生在大鼠的各个剂量组都可出现，而大鼠在50和100mg·kg1组出现。CD-1小鼠天天分别口服香豆素0、26.2、85.8、180mg·kg1，小鼠分别口服0、28、91.3、271mg·kg1两年没有发现肝脏毒性有剂量相关性，小鼠的肝重量固然有所增加，但差异没有显著性，病理观察也未发现剂量相关性。在B6C3F1小鼠口服0、50、100、200mg·kg1香豆素两年，小鼠肝脏毒性在大于50mg·kg1的各组中均可出现，但肝脏肿瘤的发生率没有增加，而小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。香豆素诱导的肝脏损伤的种属特异性与相的两条主要代谢途径有关。在人体中，7-羟基化是香豆素主要的代谢途径，7-羟基香豆素以及与葡糖苷酸和硫酸盐的复合物是无毒的。口服200mg·kg1香豆素，7-羟基香豆素在人尿中约占40%97%，在B6C3F1小鼠尿中约占7%，在F344大鼠中未检测到。与此对应的是在人和小鼠的肝脏线粒体很容易就能检测到香豆素7-羟化酶的活性，而在大鼠中很难检测到。这种低活性主要取决于CYP2A酶，优先催化睾丸酮的7-羟基化，而非香豆素的7-羟基化。因而，7-羟基化途径与肝毒性的种属特异性呈负相关，即7-羟基化的程度越高，毒性越小。Lake通过在不同动物种属的实验发现，香豆素对小鼠、大鼠和狗具有肝毒性，而对狒狒和人没有肝毒性，并以为这是由于7-羟基化的解毒作用在后者中占有主要地位，但是并不是唯一的决定因素。香豆素代谢的第2条途径是3，4-环氧化物的构成，这与大鼠的肝毒性密切相关。由于3，4-环氧化物能够迅速重构成-HPA，所以其毒性效应并不能被直接观察到。3，4-环氧化物和-HPA能够在所有种属中生成，但是由于对其去除速率小鼠比大鼠快5倍，因而在香豆素治疗经过中，小鼠表现出较小的毒性或者无毒。而在人肝脏线粒体中，环氧化的Km值与浓度有关，在低浓度时不易构成o-HPA。香豆素通过环氧化途径去除的程度是由反响速率和香豆素的量所决定的，因而，人体摄入低剂量的香豆素并不会产生肝脏毒性。另外，香豆素的羟基化又与CYP2A6酶的多态性有关。人体内，CYP2A6将香豆素转化为无毒的7-羟基香豆素，而在小鼠和大鼠体内，香豆素通过CYP3A4转化为3-羟基香豆素，进一步生成毒性代谢产物o-HPA。缺少CYP2A6酶的人群可能通过这种毒性方式代谢，进而产生毒性作用。因而，CYP2A6的多态性是香豆素介导的肝脏毒性的潜在危险因子。此外，潜在的肝脏疾病也能够降低7-羟基香豆素的生成，增加对肝脏的毒性作用。3总结综上所述，香豆素类化合物的药理活性具有多样性，且在自然界中广泛分布，目前已经成为药物研发中重要的先导化合物。很多作用机制及生物活性尚需进一步研究开发，但随着香豆素类化学、分子药理学的发展，可望有更多的香豆素衍生物的生理和生物活性被人类所认识和发现，对中国医药行业的自主创新和发展具有一定的指导作用。参考文献：1杨秀伟，徐波，吴军，等40种香豆素类化合物对人鼻咽癌细胞株KB和人白血病细胞株HL60细胞生长抑制活性的挑选J中国当代中药，2006，8(10):8132周则卫，沈秀，吴小霞，等天然蛇床子素的抗肿瘤活性实验研究J癌变·畸变·突变，2007，19(2):8133夏令先，王玉斌，黄文龙，钱海.香豆素类化合物的抗肿瘤作用研究进展J.中国新药杂志202122(20):2392-24044孔令雷，胡金凤，陈乃宏.香豆素类化合物药理和毒理作用的研究进展J.中国药理学通报2021，28(2)5程果，徐国兵.香豆素类化合物的药理作用研究进展J.中成药，2021，3566罗晓茹，董俊兴.抗HIV活性香豆素类化合物的研究进展J.国外医学药学分册2005，324：2412467ShikishimaY,TakaishiY,HondaG,etal.ChemicalconstituentsofPrangostschimganica,structureelucidationandabsoluteconfigura-tionofcoumarinandfuranocoumarinderivativeswithant-iHIVactivityJ.ChemPharmBull,2001,49(7):877-880.8SanchoR,MarquezN,Gomez-GonzaloM,etal.Imperatorinin-hibitsHIV-1replicationthroughanSp1-dependentpathwayJ.JBiolChem,2004,279(36):37349-37359.9ZhouP,TakaishiY,DuanH,etal.CoumarinsandbicoumarinfromFerulasumbul:ant-iHIVactivityandinhibitionofcytokinereleaseJ.Phytochemistry,2000,53(6):689-697.10杨劲松.抗HIV活性香豆素类化合物的研究进展J.华西药学杂志2001.164：285-28811刘霞，于红梅，李东花.关于抗HIV活性香豆素类化合物进展的探究J.中国伤残医学2021，226：326-32712赵晓亚,付晓芳等.高效液相色谱法测定化装品中香豆素类化合物J.分析科学学报2020，271：49-5213BornSL，ApiAM，FordRA，etalComparativemetabolismandkineticsofcoumarininmiceandratsJFoodChemToxi-col，2003，41(2):2475814LakeBGCoumarinmetabolism，toxicityandcarcinogenicity:rel-evanceforhumanriskassessmentJFoodChemToxicol，1999，37(4):4235315薛俊超.白花前胡化学成分及相关药理作用的研究进展J.海峡药学2021，242：34-38