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中药凝胶剂的研究进展中药新药与临床药理2020年3月第21卷第2期收稿日期：2020-06-11作者简介：赖宝林1986-，男，硕士研究生，研究方向：中药新剂型、新药研究。Email:baolinlai文档视界2022/836e0ef67c1cfad6195fa782v1ghsqdeqpo.html。通讯王利胜，博士，教授。Email:wlis68文档视界2022/836e0ef67c1cfad6195fa782v1ghsqdeqpo.html。凝胶是一类含有两组分或两组分以上的包含液体的半固体胶冻和其枯燥体系干胶的大分子的网络体系的通称。将药物溶解或均匀分散于凝胶中即为凝胶剂，它能较长时间地与作用部位严密黏附，有较好的生物黏附性，制法简单，使用舒适。（中国药典）2005版一部在附录中规定，凝胶剂系指提取物与适量基质制成的，具有凝胶特性的半固体或稠厚液体制剂，可从口腔、鼻腔、眼黏膜、消化道黏膜、阴道、直肠、皮肤等多种途径给药。目前，中药凝胶剂研究获得了一定的发展，但仍处于待开发阶段。现将中药凝胶剂的研究进展概述如下。1凝胶剂基质的选用凝胶剂是由药物与基质组成的，基质既是药物的载体，又对药物的释放有重要的影响，因而，基质的选择对凝胶剂的制备尤为重要。凝胶剂根据基质的不同可分为水性凝胶剂与油性凝胶剂。水性凝胶剂基质一般由水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、卡波姆Carbopol和海藻酸盐、西黄芪胶、明胶；非纤维素多糖如壳多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等构成。油性凝胶基质由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成，必要时可参加保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等附加剂。胡志方等1选择水溶性凝胶基质卡波姆-940Carbopol-940、羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯醇17-88PVA17-88、聚乙二醇PEG、羧甲基纤维素钠CMC-Na、淀粉等，通过考察其外观、透明性、细腻性、涂展性及体外释药性能等指标进行比拟，发现Carbopol-940所制得的凝胶基质的各项指标均较优于其他类型基质。丹皮酚为脂溶性成分，Carbopol凝胶具有生物亲和性，而皮肤为磷脂双分子层。徐银祥等2研制的丹皮酚凝胶剂中的丹皮酚有良好的经皮浸透性，丹皮酚在24h内能稳定持续的溶出，透过百分率约46.73。宁玉明等3以白头翁素为指标成分考察了不同浓度HPMC对其体外经皮浸透的影响，结果白头翁素经皮浸透速率为1%HPMC>3%HPMC>5%HPMC。沈岚等4采用透析膜扩散法进行体外释药试验，HPLC测定水溶性成分丹参素的累积释放量，比拟了不同浓度的各基质HPMC、Carbopol、PVA对丹参素释放的影响，发现3种药用高分子材料释药速度以Carbopol最慢，而PVA与HPMC释药速度相近，同种材料释药速度为低浓度>中浓度>高浓度。讲明水溶性高分子材料黏度增大，则对亲水性药物扩散溶出的阻碍就越大，使释药速度减慢。徐月红等5考察了不同基质对全缘千里光碱凝胶剂体外释放和透皮特性的影响，结果显示稳态透皮速率为HPMC>CMC-Na>Carbopol。实验结果表明全缘千里光碱不宜选择弱酸性Carbopol作为凝胶基质，可能由于在弱酸性的Carbopol基质中，部分全缘千里光碱以离子形式存在，不利于药物的体外释放和透皮吸收。另洪求兵等6用虎杖、黄柏、冰片与壳聚糖制成的凝胶剂黏附力强，对皮肤无刺激性，易涂展，无油腻感。基质能够单独使用，亦能配合使用。王薇等7以壳聚糖、CMC-Na为凝胶材料制备复方苦参壳聚糖凝胶剂，经临床试用观察具有涂展性好，黏附力强，构成膜状不易脱落，易清洗等优点。马树人等8以Carbopol、HPMC和PVP为基质制备了丹参酮亲水凝胶，发现凝胶剂中参加适量PVP既可增加凝胶的黏结力，又可在一定范围内控制释药率。2促进浸透剂的选用药物通过皮肤或黏膜的吸收而发挥疗效，须具备分子量小、极性低等特点，但大多数药物不具备这些特性，因而常参加浸透促进剂以改善药物的吸收。对于凝中药凝胶剂的研究进展赖宝林，王利胜，张升，田瑶广州中医药大学中药学院药剂教研室，广州510006摘要：中药凝胶剂是近几年来新兴的一种药物制剂。本文阐述中药凝胶剂基质的选用、浸透促进剂的选用、释药性能、质量控制、当代制药技术在凝胶剂中的应用等研究大概情况，建议从中药凝胶基质引进与优选、中药提取、质量控制等方面深化研究，以促进中药凝胶剂研究和应用的发展。关键词：中药凝胶剂；基质；浸透促进剂；释药性能中图分类号：R283.5文献标识码：A文章编号：1003-9783202002-0211-03·211·TraditionalChineseDrugResearchClinicalPharmacology,2020March,Vol21No2胶剂研究的主要考察指标就是其透皮性能的优劣，所以选用理想的能促进药物透皮吸收的药用辅料是凝胶剂研究的重要内容。钟志东9以Carbopol-934为凝胶基质，以芦荟粉为主药，辅以薄荷脑、氮酮及防腐剂制备凝胶剂，结果氮酮的参加可促进凝胶剂中芦荟有效成分的吸收。宁玉明等3通过对小鼠体外的经皮浸透实验，发现白头翁素凝胶中5%氮酮的促渗作用与3%相比无明显差异。代龙等10以汉防己碱为指标对风湿镇痛凝胶进行体外透皮实验，优选氮酮参加的比例，结果，参加4氮酮的凝胶释药量最大，其11h累积释药量比参加6氮酮的凝胶高出l倍多。讲明氮酮的参加量应有适宜浓度，而非浓度越高越好，且存在时滞现象。孟书丹等11发现氮酮使美洛昔康透皮速率提高，但滞后时间延长，在体消炎镇痛效果不佳。实验表明单用乙醇不延长滞后时间，在体起效时间缩短，效果优于没加透皮促进剂的凝胶。这一经历可以应用于中药凝胶剂的制备。马树人等12在丹参酮对裸鼠皮的透皮浸透研究中，将卡必醇、油酸和丙二醇等混合作为复合透皮吸收促进剂，使亲水凝胶中丹参酮的增渗倍数为2.84。讲明此混合体系适用于凝胶剂中丹参酮的促渗作用。江川等13通过对离体鼠皮的透皮释药研究发现，含2%桉叶油和2氮酮的替硝唑凝胶与不含桉叶油和氮酮的替硝唑凝胶相比，其透皮速率增加了291%。桉叶油和氮酮均能渗入角质层，使细胞间脂质排列有序性下降，流动性增加，进而促进药物透过皮肤，能够考虑将这混合浸透促进剂应用到中药凝胶剂的制备中。3药物释药机制的研究释放是药物制剂的一个很关键的行为，凝胶给药系统的释药机制比拟复杂，加上中药组成成分很复杂，因此影响因素较多，但在多数情况下，药物从亲水凝胶骨架中释放符合Fick定律，其动力学经过能够用Higuchi方程描绘。曾祖平等14以盐酸小檗碱释药速率和凝胶稳定性为考察指标，利用正交设计法优选出芩柏凝胶基质配方，并且对稳定性良好的凝胶配方进行体外体外释药实验，结果盐酸小檗碱释药符合Higuchi方程，由此可知药物释放行为可作为处方挑选的重要标准之一。宋成君等15采用桨法对不同浓度2.0，3.0和4.0HPMC制备的葛根素凝胶剂进行体外释药实验，发现凝胶体外释药速率为低浓度>中浓度>高浓度，释药经过符合Higuchi方程。另外沈岚等4研究出不同基质中丹参酮的释药能力虽不一样，但释药经过均符合Higuchi方程。有时药物恒速释放，具有溶出控制的特征，或者符合其他形式而无法用Fick扩散机制解释。管咏梅等16采用Franz扩散池法研究雷公藤内酯在凝胶剂及软膏剂中的透皮均符合Fick定律，透皮速率为零级经过，即药物以恒速浸透。但雷公藤内酯在凝胶剂中的透过速率远大于软膏剂，证实了凝胶剂较传统剂型的优势。马树人8以Carbopol、PVP等为基质，制备了丹参亲水凝胶，使用改进Franz扩散池，进行体外释药研究，发现5种凝胶剂的释药经过均表现为零级释放，情况与储库型外用贴剂类似。郑红等17以Carbopol-980为辅料制备青藤碱凝胶剂，并用HPLC法测定了离体大鼠皮肤青藤碱的累积浸透量，结果青藤碱凝胶剂体外透皮释药方程为Q=65.852t-55.677r=0.9919，10h累积浸透量为638g/cm2，讲明凝胶剂中的青藤碱以一级动力学经皮浸透。4新技术在凝胶剂中的应用4.1环境敏感性凝胶在中药凝胶剂中的应用即利用凝胶所具有的一些性质，如对pH、磁、电、热敏感等，制备一些释药可控较理想的凝胶，作为理想的自调式给药系统，广泛应用于智能型给药系统中。宋成君等18利用20%的泊洛沙姆407和10的泊洛沙姆188作为基质制备了黄芩温度敏感凝胶剂，实验表明，该凝胶剂对兔眼无刺激，凝胶的眼部滞留时间是150±8min，到达了在室温下为液体，滴入眼内转变为凝胶，延长滞留时间的目的。4.2-环糊精包合物在中药凝胶剂中的应用冰片易升华损耗，使成品质量不稳定，进而影响疗效。林雄等19以天然冰片的收得率和包合率为指标，采用正交试验方法优选出醒鼻凝胶剂中天然冰片的-环糊精最佳包合工艺，验证试验结果表明，该包合工艺稳定可靠，切实可行。杨明霞等20采用饱和水溶液法，通过正交试验优选出辛蒿凝胶剂中挥发油的-环糊精包合工艺，也取的良好效果。4.3乳剂在中药凝胶剂中的应用姜洪芳等21采用司盘-80和三乙醇胺皂为复乳的乳化剂，CMC-Na和PVA-124作为混合型亲水性凝胶基质制得丹皮酚W/O/W型复乳凝胶，具有药物浓度高，不易挥发，作用持久，成膜性好的优点，并具有缓释作用。徐凌云等22进行了雷公藤内酯微乳凝胶对小鼠的抗炎镇痛作用的实验研究，发现雷公藤内酯微乳凝胶具有良好的抗炎和镇痛作用。4.4脂质体在中药凝胶剂中的应用徐白等23以薄膜分散法制备脂质体，通过正交实验设计优化出三七总皂苷复方脂质体的处方，再以Carbopol为基质制成凝胶剂，进行皮肤给药研究，结果表明其能够增加药物的皮肤滞留量，提高药物在皮肤局部的生物利用度。杨淑清等24以补骨脂素凝胶和补骨脂素酊剂为对照，将补骨脂素脂质体凝胶应用于离体及在体大鼠皮肤，结果在离体和在体的条件下补骨脂素脂质体凝胶均具有最大的皮内滞留量，具有显著的局部皮肤靶向性。另外吴亚妮等25进行了茶树油脂质体凝胶剂的体外透皮扩散研究，结果获得了满意的效果。实验表明脂质体给药系统和凝胶剂的结合具有凝胶剂本身不具有的优势，并得到了广泛的应用，而且有望研制成一种新制剂。·212·中药新药与临床药理2020年3月第21卷第2期5质量控制凝胶剂的质量标准项目包括性状、鉴别、黏度检查、pH值检查、含量测定、稳定性试验、刺激性试验及卫生学检查等。中药组成复杂，常以复方入药，故其质量控制的难点是鉴别、含量测定及稳定性试验。可根据处方特性，选定指标成分或有效成分，确定提取分离方法，并进行鉴别和含量测定。在不同温度下进行稳定性试验，温度范围根据品种而定，重点观察凝胶能否均匀、能否分层。近年来，高效液相普遍应用于凝胶剂的含量测定，促进了凝胶剂质量标准的研究。洪求兵等6通过对复方虎杖凝胶剂的性状、PH值、鉴别、HPLC法含量测定的研究，确立了其质量控制的方法。张先州等26研究了盐酸青藤碱凝胶的稳定性。张兴德等27利用HPLC法测定了癌痛宁凝胶剂中乌头碱含量，结果准确可靠、快速、重现性好，可用于制剂的质量控制。6瞻望中药凝胶剂是一种新型的外用制剂，适用于皮肤、黏膜及腔道，不仅避免了口服给药存在的胃肠道内的酶、酸等首过作用，而且可减轻药物的不良反响，符合中医的“内病外治的理念。同时具有使用方便、舒适、生物相容性好等多种优点，可包容中药复方的极细药粉、提取药等，工艺条件不苛刻，合适中药复方制剂的生产现状，便于推广应用，可作为中药传统外用制剂改良的一种选择。近年来，新制药技术如-环糊精包合物、脂质体等在凝胶剂中的应用，不仅扩大了中药凝胶剂的应用范围，而且多种新技术的结合使中药凝胶剂质量更稳定、作用更持久、提高药物生物利用度，并具有皮肤靶向性功能。因而凝胶剂作为一种可制成不同给药类型的新剂型，正得到日益广泛的重视和应用。目前，中药凝胶剂的研究与应用还存在不少问题，如凝胶基质材料还很少，无法知足日益多样化的需求；由于中药所含成分复杂，中药成分和基质相容性的考察以及透皮吸收机理研究不充分，给分析检测及制剂微生物限度的测定带来较大难度。为了扩大中药凝胶剂的应用，提高制剂的质量和药效，建议在研制中药凝胶剂时，首先积极引进或开发新型凝胶基质材料，拓宽中药凝胶剂的应用范围，并注重各种基质或混合基质对中药复杂成分相容性的考察，优选出最适宜的基质种类，使制剂具有良好的黏性、透皮性以及稳定性；其次，建立先进合理的提取工艺，最大限度地获取有效成分或部位，除去杂质，减少药物体积和用量，有利于与相关辅料配伍；第三，大力推广制药新技术、新方法与中药凝胶剂的结合应用，增加中药凝胶剂新型功能，开发更多新型制剂；第四，针对主要有效成分建立准确的定性鉴定和含量测定方法，同时广泛运用当代成熟检测技术，完善中药凝胶剂的质量标准。文献参考：1胡志方，郭慧玲，胡律江.几种不同水溶性凝胶基质的实验比拟J.中国医药导刊，2007，95：425-426.2徐银祥，夏红梅，劭小燕，等.丹皮酚凝胶剂体外经皮浸透性研究J.安徽医药，2007，1111：968-969.3宁玉明，粱文权.白头翁素凝胶剂的体外经皮浸透及小鼠抗炎试验J.中国医院药学杂志，2006，2612：1487-1489.4沈岚，朱卫丰，蔡贞贞，等.不同基质丹参凝胶剂的释放比拟实验研究J.中成药，2000，222：118-119.5徐月红，徐莲英，蔡定国，等.不同基质对全缘千里光碱凝胶剂体外释放和透皮特性的影响J.中成药，2004，266：444-446.6洪求兵，梁晓霞，张孟佑，等.复方虎杖凝胶剂的制备及质量控制J.中国药业，2020，1715：54-55.7王薇，余爱荣，刘祖雄.复方苦参壳聚糖凝胶剂的制备与临床应用J.中国药师，2006，96：524-526.8马树人，钟天耕，于筛成，等.丹参酮凝胶剂的释药性研究J.中成药，1999，2112：617-619.9钟志东，陈双璐.芦荟凝胶的制备及质量控制J.中国医院药学杂志，2006，2611：1419-1421.10代龙，刘玉东，张国辉，等.风湿镇痛凝胶体外透皮实验J.中成药，2000，225：324-325.11孟书丹，高丽伟.美洛昔康凝胶剂的研制J.黑龙江医药，2005，183：187-188.12马树人，钟天耕，于筛成，等.复合透皮吸收促进剂对丹参酮透皮作用的研究J.中成药，2000，2211：749-752.13江川，黄玉芳，姚梅坤，等.桉叶油和氮酮对替硝唑凝胶剂体外透皮释药的研究J.海峡药学，2003，151：18-19.14曾祖平，何薇，杜雯，等.正交设计法优选芩柏凝胶基质配方J.中成药，2007，296：833.15宋成君，杨星钢，刘志东，等.葛根素眼用凝胶的体外释放研究J.中国新药杂志，2007，1624：2045-2048.16管咏梅，丁莹，张霄潇，等.雷公藤凝胶与软膏中雷公藤内酯的经皮浸透性比拟研究J.中国药师，2020，114：373-375.17郑红，石力夫，胡晋红.青藤碱凝胶剂的制备及体外浸透性能研究J.数学服务与研究，2006，64：271-272.18宋成君，王莹，王春艳，等.黄芩温度敏感凝胶剂的研究J.中国中药杂志，2020，336：628-631.19林雄，褚克丹.醒鼻凝胶剂中天然冰片的-环糊精包合工艺研究J.海峡药学，2020，204：14-16.20杨明霞，邢建国，毛新民.辛蒿凝胶剂挥发油-环糊精包合物的实验研究J.中成药，2004，2611：951-953.21姜洪芳，汪国华.丹皮酚复乳型凝胶的制备J.中成药，2001，233：173-174.22徐凌云，陈华兵，肖峰，等.雷公藤内酯微乳凝胶抗炎镇痛作用的实验研究J.中国新药杂志，2007，1615：1175.23徐白，沈蕴琪，方晓玲，等.三七总皂苷复方脂质体凝胶剂的制备及皮肤给药研究J.中国临床药学杂志，2007，163：144.24杨淑清，郭咸希.补骨脂素脂质体凝胶的皮肤浸透性研究J.中国药师，2007，109：845.25吴亚妮，徐云龙，王伟，等.茶树油脂质体凝胶剂的体外透皮扩散研究J.上海交通大学学报农业科学版，2007，255：455.26张先州，罗顺德，罗毅，等.盐酸青藤碱凝胶的稳定性研究J.中国中药杂志，2001，263：204-205.27张兴德，郁红礼，崔小兵.HPLC测定癌痛宁凝胶剂中乌头碱含量J.中成药，2007，2912：1862.编辑：梁进权·封三·