酸枣仁对睡眠的影响及作用.docx

酸枣仁对睡眠的影响及作用酸枣仁对睡眠的影响及作用摘要：焦虑失眠等症状不断困扰着当代人的正常生活,对于养心安神药的研究开发日益迫切。酸枣仁是常用的补肝、宁心、安神药，在安神、失眠领域有其独到的作用,且疗效显著,被医生患者美称为“东方睡果。本文对酸枣仁化学成分，药理作用和对睡眠的影响方面做一阐述。关键词：酸枣仁，化学成分，对睡眠的影响酸枣仁,为鼠李科植物酸枣的枯燥成熟种子气微、味淡。具有滋养心肝、养血安树,的功能，为养心安神要药。酸枣仁入药,历史悠久,源远流长,（神农本草经）云:主烦心不得眠被列为上品。酸枣仁性味甘、酸、平,归肝、胆、心经,具有补肝、宁心、敛汗、生津作用,多用于虚烦不眠、惊悸多梦、体虚多汗、津伤口渴等症,是较为常用的镇静催眠的中药1生用酸枣仁用生枣仁与菜叶等份可治神经衰弱,时时入睡者。睡眠：造成失眠的原因虽多，但不外虚实两种。如（景岳全书?不寐）所论：“不寐证虽病由不一，然惟知邪正二字则尽之矣。盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐；其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之缺乏耳。一般而言，由于情志所伤，肝气郁结，心火偏亢，气滞血瘀，或痰火内扰，胃气不和致令脏腑气机升降失调，阴阳不循其道，阳气不得入于阴，心神不安所致者多为实证失眠；若因老年体衰，气血缺乏，或病后气血亏损，阴阳失调，或思虑过度，劳悲伤脾，致令心失所养，神无所主，或血虚害怕，肝失所养，或心肾不交，虚火上扰所致者，多为虚证失眠。但在一定条件下，虚实能够互相转化，相互互相影响，构成顽固性失眠。总之，脏腑功能紊乱、邪气阻滞、气血阴阳平衡失调、神志不宁是发生失眠的基本病机。失眠又与人们的心理、心境、情绪密切相关（灵枢?口问）：“悲忧愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇。悲忧愁忧等情志致病，对内脏的影响各有所应，心为五脏六腑之大主，七情内伤，心为先导，心神损伤而后涉及其他脏腑。所以生理上的心病必然导致心理上的心病。“心动则五脏六腑皆摇，于是，恼怒伤肝，肝失疏泄，气机郁滞，化火伤阴，肝阴亏虚，心失所养。再加上忧愁思虑，肝气郁结，肝气横逆，脾失健运，生化乏源，气血缺乏，心神失养。总之，失眠与肝失条达，心失所养有关。酸枣仁主要化学成分：包括达玛烷型三萜皂苷、黄酮类化合物、生物碱、脂肪油、三萜类化合物、各种维生素和多糖等。早期的酸枣仁药理学研究论证了酸枣仁皂苷和黄酮类化合物是其镇静催眠的主要成分，近年来发现这两类成分对中枢神经系统及其递质、调质、受体和电生理等有着明确的作用。1.1.三萜皂苷类：普遍以为,皂苷是酸枣仁的有效镇静成分,为三萜类化合物,一般可分为两类。1.1.1.羽扁豆烷型三萜类化合物：包括白桦酯酸(betuliacid),白桦酯醇(betutin)等。1.1.2.达玛烷型三萜皂苷类化合物：包括酸枣仁皂苷A、A1、B、B1和C(jujubosidesA、A1、B、B1、C)、乙酰酸枣仁皂苷B(acetyljujubosidesB)、原酸枣仁皂苷A、B和B1(protojujubosidesA、B和B1)。近年又从酸枣叶中分离得到的新皂苷:酸枣仁皂苷I、II、III和酸枣仁皂苷.、V、VI。2003年白焱晶等2运用多种色谱和波谱方法分离鉴定出酸枣仁皂苷E,并证明该化合物为6个糖的三萜皂苷。2004年又有研究学者分离出酸枣仁皂苷D,并证明其为5个糖的三萜皂苷,是酸枣仁皂苷A的异构体3。随后王建忠等4从酸枣仁中分离得到酸枣仁皂苷G,并证明其与其他酸枣仁皂苷不同,为新的酮基达玛烷型三萜皂苷。1.2.黄酮类：早期有关资料证明了在酸枣仁的乙醇提取物中,可得总黄酮及总皂苷两部分,对总黄酮进行分离得两种黄酮苷,经鉴定为斯皮诺素(spinosin)和酸枣黄素(zivulgarin)。随后王少敏等5从酸枣仁中分离得到一个新的角型呋喃黄酮苷类化合物,经水解分析,其构造确以为一个新的角型呋喃黄酮鼠李糖苷,命名为Spinorhamnoside5。近年国内研究人员对河北、山东两省七地区的酸枣仁中两种黄酮炭苷成分斯皮诺素及6-'阿魏酰斯皮诺素(6'-Ferulosylspinosin)进行了测定,结果显示酸枣仁中黄酮类成分均为芹菜素型黄酮炭苷类化合物6。1.3.生物碱类：包括酸枣仁碱(sanjoinine)A、B、D、E、F、G0、G、I、K。上个世纪有研究学者对酸枣仁生物碱类进行了系统研究,共分离鉴别了7个环肽类生物碱和7个阿朴菲类生物碱。而后尹升镇等7从酸枣仁中分离出2种生物碱,经分析鉴定为Lysicamine和Juzinlne。1.4.脂肪酸类:有关实验研究证实了酸枣仁中含大约32%的脂肪油,油中含有8种脂肪酸,其中油酸和亚油酸的含量最高,另外还有少量的棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、花生酸、花生烯酸和山芋酸等8酸枣仁对睡眠的药理作用：酸枣仁总皂苷是酸枣仁的主要有效成分,其中主要含有酸枣仁皂苷A、B。有关动物实验发现:酸枣仁总皂苷能够减少小鼠自发活动,协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用,拮抗苯丙胺的中枢兴奋作用,有阈下催眠镇静作用9。陈百泉10的药理研究也表明酸枣仁皂苷能明显抑制正常小鼠的活动次数,抑制苯丙胺的中枢兴奋作用,降低大鼠的协调运动,明显延长戊巴比妥钠阈剂量的小鼠睡眠时间,显著降低戊四氮引起的惊厥率。酸枣仁总黄酮可以明显抑制小鼠的自发活动,加强戊巴比妥钠、硫喷妥钠及水合氯醛对中枢神经系统的抑制作用,所以黄酮类成分也是镇静催眠的有效成分之一11给小鼠酸枣仁总生物碱(25100mg/kg)灌胃可减少小鼠自发活动,可见酸枣仁总生物碱具有明显的镇静作用;还发现酸枣仁可延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间,增加阈下剂量戊巴比妥钠睡眠动物数和睡眠时间,讲明酸枣仁总生物碱与戊巴比妥钠具有协同作用,并能对抗士的宁引起的小鼠惊厥作用,提示生物碱可能为酸枣仁中枢抑制作用的有效部位12此外,有关药理实验还证实了酸枣仁中不饱和脂肪酸部分有明显的镇静和催眠作用,可使小鼠的自主活动次数减少,缩短小鼠睡眠潜伏期,延长睡眠持续期,增加小鼠入睡次数,并且随着用药时间延长其作用越明显;酸枣仁还可延长戊巴比妥钠引起的睡眠时间,并且随着用药时间的延长其作用越明显,并未出现耐受现象13、14。由上可见,酸枣仁镇静催眠的作用与酸枣仁的主要化学成分如皂苷A、B,总黄酮、总生物碱还有不饱和脂肪酸等密切相关酸枣仁对神经细胞的影响：Park等15研究了酸枣仁甲醇提取物对N-甲基-D-天冬氨酸N-methyl-D-aspartate，NMDA所诱导的神经细胞损伤的保护作用。NMDA对体外培养的大鼠小脑颗粒神经元细胞具有神经毒性。通过锥虫蓝不相容实验和噻唑蓝实验，发现当酸枣仁甲醇提取物浓度为0.055g/L时，能抑制NMDA诱导谷氨酸进入细胞培养液，进而阻止NMDA诱导的体外神经细胞损伤或死亡对神经递质的影响：Zhang等16运用微透析技术microdialysis研究了酸枣仁皂苷A对大鼠海马谷氨酸水平的影响。青霉素钠能够升高海马的谷氨酸水平，而大剂量的酸枣仁皂苷A0.1g/L能够显著拮抗青霉素钠诱导的谷氨酸水平上升。另外，酸枣仁皂苷A对谷氨酸0.5mmol/L诱使细胞外Ca2+浓度升高的机制呈现显著拮抗，揣测酸枣仁皂苷A可影响海马区由谷氨酸介导的兴奋性信号通路。对神经电生理的影响：Shou等17运用细胞外记录仪检测来自海马切片CA1神经的群信号，发现酸枣仁皂苷A可抑制青霉素钠引起的大鼠海马CA1区的过度兴奋。之后用大鼠脑室内注入酸枣仁皂苷A的方法检测酸枣仁皂苷A对乌拉坦麻醉大鼠齿状回颗粒细胞的配对脉冲反响paired-pulseresponses的影响18。结果显示，酸枣仁皂苷A显著提高颗粒细胞兴奋性突触后电位EPSP和群峰电位PS的振幅，同时显著降低CA1锥体细胞的EPSP和PS的振幅。在进一步监测大鼠皮质脑电图的同时，运用脑部微透析技术监测了海马谷氨酸浓度，发现浓度为0.05和0.1g/L的酸枣仁皂苷A不仅能够抑制青霉素钠引起的脑电波兴奋，而且能够显著降低青霉素钠诱发的谷氨酸浓度增高19酸枣仁皂苷A与GABAA受体的关系：酸枣仁皂苷A有较多的糖配体，不仅在体内不能通过血脑屏障BBB，且在体外很难与GABAA受体有相应的结合位点。但酸枣仁皂苷A易水解，其水解产物酸枣仁皂苷元能够透过BBB并与GABAA受体结合位点上的关键残基2-Thr266和2-Tyr229构成氢键结合而发挥镇静催眠的作用20。酸枣仁总皂苷对睡眠参数的影响：Cao等21通过脑电图来测定正常大鼠的睡眠参数，根据翻正反射消失来评价酸枣仁总皂苷对戊巴比妥诱导的睡眠所起的作用。结果显示酸枣仁总皂苷在白天9001500可显著延长总睡眠时间和REM，对NREM没有显著影响，在夜间2100300可显著延长总睡眠时间和NREM。而对于REM和SWS没有显著影响。讲明酸枣仁总皂苷可显著影响戊巴比妥对5-HT诱导大鼠的睡眠参数。小结：斯皮诺素和酸枣仁皂苷A是酸枣仁镇静催眠活性的主要成分。与化学类镇静催眠药相比，酸枣仁活性成分有多靶点、多效应器官、作用温和等特点。酸枣仁皂苷A或其代谢产物透过BBB后不仅增加GABAA受体的表达，还可影响钙调蛋白对Ca2+的转换，拮抗大脑中的兴奋性神经递质谷氨酸，进而影响动物的脑电波和睡眠行为。斯皮诺素进入中枢后，对突触后5-HT1A受体起拮抗作用。酸枣仁镇静催眠的同时对神经细胞有保护作用。酸枣仁汤，最早叫做“酸枣汤，见于东汉张仲景所著（金匮要略）一书。其中记载：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。也就是讲，本方是治疗因虚烦所致失眠。中医理论以为，“心藏神，“肝藏魂，失眠与心肝二脏关系最为密切。“肝主藏血，血虚生内热，虚热内扰，加之血虚不能养心，则神魂不宁所以心烦不得眠。因而，酸枣仁汤主治的失眠属于肝血缺乏，虚热内扰，血不养心而致，失眠者常伴有心悸盗汗、头目眩晕、咽干口燥、脉细弦等症状。方中酸枣仁性平，味甘、酸，能补血养肝，益心安神，敛汗；川芎，性温，味辛，既能活血又能行气，能调血疏肝；知母，性寒，味苦，质润，能清热降火，滋阴除烦；茯苓性平，甘淡无味，能宁心安神；甘草清热，调和诸药。诸药相配，滋阴养血，清热降火，调血疏肝，安神除烦，以治疗肝血缺乏，虚热内扰，肝阳上旋而致虚烦不得眠等症。酸枣仁汤不仅为治疗肝血缺乏引起的失眠提供了有效的方剂，而且创始了“养血调肝安神法治疗肝血缺乏失眠的治疗原则，用之收效明显，如响斯应。【1】中国药典.一部.2020:343-344【2】白焱晶,程功,陶晶,等.酸枣仁皂苷E的构造鉴定.药学学报,2003,38(12):934【3】刘沁舡,王邻,梁鸿,等.酸枣仁皂苷D的分离及构造鉴定.药学学报,2004,39(8):601【4】王建忠.酸枣仁中三萜皂苷的分离和构造研究.有机化学,2020,28(1):69【5】王少敏,毕志明.酸枣仁中一个新的角型呋喃黄酮苷.林产化学与工业,2005,25(1):37【6】李会军.HPLC法测定酸枣仁不同炮制品中两种黄酮炭苷的含量.中国中药杂志,2002,20(4):260【7】尹升镇,洪胜国.酸枣仁生物碱的研究.中国中药杂志,1997,22(5):296【8】卢奎.酸枣仁油的理化性质及成分分析.中国油脂,2006,3l(8):70【9】郭胜民,范晓雯,宋小刚,等.酸枣仁总皂苷中枢抑制作用的研究.西北医学杂志,1996,11(4):166【10】陈百泉,杜钢军,许启泰.酸枣仁皂苷的镇静催眠作用.中药材.2002,25(6):429【11】郭胜民,范晓雯,何建伟.酸枣仁总黄酮的中枢抑制作用.中药材,1998,21(11):578【12】符敬伟,乔卫,陈朝晖.酸枣仁总生物碱镇静催眠作用的实验研究.天津医科大学学报,2005,11(1):52【13】李宝莉,夏传涛.不同提取工艺的酸枣仁油对小鼠镇静催眠作用的影响.西安交通大学学报,2020,29(2):227【14】赵启铎.酸枣仁油中不饱和脂肪酸的药理实验研究.天津中医药,2005,22(4):331【15】ParkJH,LeeHJ,KohSB,etal.ProtectionofNMDA-inducedneuronalcelldamagebymethanolextractofSemenZizyphiSpinosiinculturedratcerebellargranulecellsJ.Ethnopharmacololy，2004,95:39-45.【16】ZhangM,NingG,ShouC,etal.InhibitoryeffectofjujubosideAonglutamate-mediatedexcitatorysignalpathwayinhippocampusJ.PlantaMed，2003,698:692-695.【17】ShouCH,WangJ,ZhengXX,etal.InhibitoryeffectofjujubosideAonpenicillinsodiuminducedhyperactivityinrathippocampalCA1areainvitroJ.ActaPharmacolSin,2001,2211:986-990.【18】ShouC,FengZ,WangJ,etal.TheinhibitoryeffectsofjujubosideAonrathippocampusinvivoandinvitroJ.PlantaMed，2002,689:799-803.【19】LuYJ,ZhouJ,ZhangSM,etal.InhibitoryeffectsofjujubosideAonEEGandhippocampalglutamateinhyperactiveratJ.JZhejiangUnivSciB,2005,64:265-271.【20】ChenCY,ChenYF,TsaiHY.WhatistheeffectivecomponentinSuanzaorenDecoctionforcuringinsomnia?DiscoverybyvirtualscreeningandmoleculardynamicsimulationJ.JBiomolStructDyn,2020,261:57-64.【21】CaoJX,ZhangQY,CuiSY,etal.HypnoticeffectofjujubosidesfromSemenZizyphiSpinosaeJ.JEthmopharmacol,2020,1301:163-166.