毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身.docx

毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身S3A人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则毒物代谢动力学毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露的评价现行ICH进程第四阶段1994年10月27日本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身内容1前言2毒代动力学的目的和检测参数3一般原则3.1引言3.2对暴露水平的定量3.3采样时间点确实定3.4到达适当暴露浓度的给药剂量设置3.4.1低剂量3.4.2中剂量3.4.3高剂量3.5毒性研究中暴露评价的范围3.6对暴露水平解释中的复杂因素3.7给药途径3.8代谢产物的测定3.9数据的统计学处理3.10分析方法3.11报告4不同毒性试验中的毒代动力学4.1引言4.2单次给药毒性研究4.3重复给药毒性研究4.4遗传毒性研究4.5致癌性致瘤性研究4.5.1指标或剂量范围的研究4.5.2主研究毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身4.6生殖毒性研究4.6.1引言4.6.2生育力研究4.6.3妊娠期和哺乳期研究5附注6参考文献其他ICH指导原则毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学毒代动力学仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的有机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物的系统暴露情况。研究结果可用于说明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性文中其它术语的定义见注释11。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学1。有时，模拟毒性试验的支持研究可以获得相应的毒代动力学数据。毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物屡次重复给药的药代动力学数据。假如在试验中测定了适宜的指标或参数，可避免重复的毒代动力学研究。获取数据的优化设计能够减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢经过的研究，对解释毒理学的发现可能有价值。但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因而，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和与临床数据比拟用于评估人体用药获益风险时可提高毒理学数据的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描绘受试物的基本药代动力学参数特征。由于药品开发是在非临床和临床间反应的动态经过，因而毒代动力学研究无严格的、具体的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判定什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验能否需要获取毒代动力学数毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身据和评估暴露量时，应灵敏地、逐步地和逐例地作出判定，以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。2毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：描绘化合物在动物的全身暴露和其与毒性研究剂量水平的关系，以及与毒性研究周期的关系。次要目的是：了解毒性研究中到达的药物暴露量与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之间的相关性。支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要到达这些目的，可在某一项研究经过中通过选择适宜的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括血浆全血或血清的原形化合物和或代谢产物的浓度，应根据情况选择。血浆或全血或血清AUC，max和(time)2是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋白结合游离型的药物浓度来评价暴露更为适宜。毒代动力学数据能够从毒性研究的全部动物获得，可以从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得见3.5和注释1。毒代动力学信息可来自单次给药毒性、重复给药毒性、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究，它有助于评价毒理学反响。对拟改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。3一般原则3.1引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的毒性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，回首性地设计毒代动力学研究以获得毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身系列特定必要数据用于安全性评价时，也应执行GLP。3.2暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量，并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性类似性和差异性。暴露程度可用原形化合物或其代谢产物的血浆血清或全血浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能到达相应的暴露水平，应考虑人体治疗剂量预期的或已采用的的整体暴露和剂量依靠性，考虑受试物的药效学定性或定量的可能存在的种属差异性。药效作用或毒性可以为暴露提供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定到达何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究，应警觉引起非线性且剂量相关的动力学改变3。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比拟，这优于简单以剂量体重或体外表积进行的比拟。3.3采样时间点确实定伴随毒代动力学研究中，收集体液的时间点应尽量到达所需的频度，但不可过于频繁以致于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反响4。在每项研究中，时间点的数量应知足暴露评价的要求见3.2。时间点确实定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在一样动物模型或能够合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。3.4到达适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂量设置主要根据受试动物的毒理学发现和药效反响确定。但下面列举的毒代动力学原则可能有助于剂量水平的设置。3.4.1低剂量低剂量最好是无毒性反响剂量5。任何毒性研究中的动物暴露水平，在理论上应等同于或刚刚超过病人拟用的或已知的最高剂量，但这种理想状态并非总是能够到达。低剂量通常依毒理学的考虑而定，但应测定全身暴露量。毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身3.4.2中剂量根据毒性研究目的，中等剂量的暴露通常是低剂量暴露的适宜倍数和高剂量暴露的适宜分数。3.4.3高剂量在毒性研究中，高剂量通常依毒理学的要求而定，但所用剂量应到达可评价的暴露。当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和或代谢产物暴露时6，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能到达最大暴露的最低剂量将被以为是可采用的最高剂量7。中选择的剂量引起非线性动力学时3，应十分注意其与所有毒性研究中毒理学发现的关联性。但是，非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效。此种情况下，毒代动力学研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性。3.5毒性研究中暴露评估的范围在毒性研究中，全身暴露应通过适当数量的动物和剂量组8进行测定，为风险评价提供根据。伴随毒代动力学既可在主研究可以在特殊卫星组研究的所有动物或有代表性的部分动物上进行1,5。毒代动力学数据的样本通常来自主研究所用的动物，由于主研究中的动物包括大动物，而卫星组常为较小的啮齿类动物。所用动物数量至少应能获得足够的毒代动力学数据。在主研究中，应采用雄性和雌性动物。暴露的测定通常应包括两种性别的动物，除非有特殊的理由。假如剂量方案基本不变见.3，则不必在不同研究中获取毒代动力学数据。3.6暴露分析中的复杂因素如上所述，暴露评估有助于分析毒性发现和比照人体暴露，但应注意下面几点：暴露评估应考虑蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特点上的种属差异。