第二章--烃化反应ppt课件.ppt
第二章第二章 烃化反应烃化反应 定义：定义： 用用烃基取代有机分子中的氢原子烃基取代有机分子中的氢原子，包括在，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均碳架上的氢原子，均称称为为烃烃化反应化反应。 此外，此外，有机金属化合物的金属部分有机金属化合物的金属部分被烃基被烃基取代的反应，也属于烃化反应的范畴。取代的反应，也属于烃化反应的范畴。烃基的引入方式烃基的引入方式主要是通过取代反应主要是通过取代反应，也可以通过，也可以通过双键加成实现烃化。双键加成实现烃化。发生烃化反应的化合物称为被烃化物。发生烃化反应的化合物称为被烃化物。引入的烃基包括：引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃饱和的、不饱和的烃基基脂肪的、芳香的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃含有各种取代基的烃基基CH3CH2BrNH3CH3CH2NH2HBr(过量）C2H5OHCH3IC2H5OCH3HINaOHC2H5ClC2H5HClAlCl3举例举例vC-OH（醇或酚羟基）（醇或酚羟基） 变为变为-OR醚：醚：烃化反应发烃化反应发生在羟基氧上生在羟基氧上 vC-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺：变为伯、仲、叔胺：在氨基氮上引入烃在氨基氮上引入烃基基v活性亚甲基：活性亚甲基：在碳原子上引入烃基在碳原子上引入烃基烃化物烃化物+烃化剂烃化剂产物产物分类分类 2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类1. 卤代烷卤代烷 ： RX 最常用最常用2. 硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 3. 醇醇 4. 烯烃烯烃 5. 环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化 6. CH2N2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂 SOOHOOHSOOROORSOOArORO分类分类 3）按反应历程分类）按反应历程分类 v SN1 v SN2 v 亲电取代亲电取代由于反应是亲核试剂进攻正电荷或部分正电荷的由于反应是亲核试剂进攻正电荷或部分正电荷的碳原子，所以称为亲核取代反应，用碳原子，所以称为亲核取代反应，用SN表示。表示。应应 用用 意义：在药物分子中引入烷基可增加其脂溶性，或形意义：在药物分子中引入烷基可增加其脂溶性，或形成新的官能团赋予药物以特殊性能。如丁卡因药效为成新的官能团赋予药物以特殊性能。如丁卡因药效为普鲁卡因的普鲁卡因的10倍。倍。 第一节第一节 烃化反应机理烃化反应机理大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为杂原子杂原子的亲核取代反应和的亲核取代反应和碳负离子碳负离子的亲核的亲核取代反应。取代反应。烃化反应的类型烃化反应的类型n单分子的单分子的SN1亲核取代反应；亲核取代反应；n双分子的双分子的SN2亲核取代反应；亲核取代反应；带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；n催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。理。反应的难易及应用：反应的难易及应用：不仅决定于被烃化物的结构；不仅决定于被烃化物的结构；也决定于烃化剂的结构及其离去基团的性质；也决定于烃化剂的结构及其离去基团的性质；溶剂的影响等。溶剂的影响等。应用：应用： 永久性烃化永久性烃化: :即制备含有某些官能团的化合物即制备含有某些官能团的化合物 （如醚类、胺类）或构建分子骨架；（如醚类、胺类）或构建分子骨架； 充当保护基充当保护基: :即保护性烃化。即保护性烃化。如：如：C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因丁卡因药效为普鲁卡因的丁卡因药效为普鲁卡因的1010倍倍局部浸润麻醉药局部浸润麻醉药1.1.杂原子的亲核取代杂原子的亲核取代(1)(1)氧原子的亲核取代反应氧原子的亲核取代反应主要是指醇类和酚类化合物羟基氧上发生主要是指醇类和酚类化合物羟基氧上发生的烃化反应。的烃化反应。醇羟基和酚羟基的酸性有较大的差别，和醇羟基和酚羟基的酸性有较大的差别，和不同烃化剂反应时，机理和条件不同。不同烃化剂反应时，机理和条件不同。 醇的醇的O- -烃化反应烃化反应根据烃化剂结构的不同，醇羟基的根据烃化剂结构的不同，醇羟基的烃化可以发生单分子和双分子两种烃化可以发生单分子和双分子两种亲核取代反应亲核取代反应(SN1和和SN2)SN2反应机理反应机理当烃化剂烷基为伯烷基时，在碱性条件当烃化剂烷基为伯烷基时，在碱性条件下，一般通过双分子机理反应下，一般通过双分子机理反应构型反转产物构型反转产物SN1反应历程反应历程在中性或碱性条件下，烃化剂也可以进在中性或碱性条件下，烃化剂也可以进行单分子的亲核取代反应行单分子的亲核取代反应R-XRX慢+决定反应速率R+ ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程酚的酚的O- -烃化反应烃化反应由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。反应通常是通过反应通常是通过SN2机理完成机理完成2.2.碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂发生取代反应，延长碳链。发生取代反应，延长碳链。n其中碳负离子可以是炔基负离子，格氏其中碳负离子可以是炔基负离子，格氏试剂中的烷基负离子及活泼亚甲基在碱试剂中的烷基负离子及活泼亚甲基在碱作用形成次甲基负离子。作用形成次甲基负离子。二、亲电取代反应二、亲电取代反应通过亲电取代进行通过亲电取代进行C-烃化的主要是芳烃烃化的主要是芳烃亲电取代反应，亲电取代反应，Friedel-Crafts烃化反应烃化反应（简称（简称F-C烃化反应）。烃化反应）。在在Lewis酸的催化下，卤代烃与芳香化合酸的催化下，卤代烃与芳香化合物反应，在环上引入烃基。物反应，在环上引入烃基。碳正离子来自卤代烃与碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、酸的络合物、质子化的醇以及质子化的烯等质子化的醇以及质子化的烯等学学 习习 重重 点点p氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围p氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围p伯胺的制备方法伯胺的制备方法p芳烃的芳烃的C-烃化（烃化（F-C反应反应)历程、特点及影响因素历程、特点及影响因素 p烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反烃化的反应历程及影响因素应历程及影响因素第二节第二节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一 、醇的、醇的O-烃化烃化 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯作烃化剂磺酸酯作烃化剂 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 、酚的、酚的O-烃化烃化 1 烃化剂烃化剂 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂：通式通式结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚ROH + B+ HBR X +R OR +(Williamson 1850)ROORX一、醇的一、醇的O-烃化烃化 在醇的氧原子上进行烃化反应可得在醇的氧原子上进行烃化反应可得醚醚。 通常简单醚采用醇脱水的方法制备。通常简单醚采用醇脱水的方法制备。 * *本节主要讨论通过醇与烃化剂的反应本节主要讨论通过醇与烃化剂的反应 制备制备混合醚混合醚的方法。的方法。1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂：通式通式结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚ROH+R XR-O-R+HXBROH+B+R XR-O-R+HRORO反应机理：反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程 反应机理反应机理：SN2ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻 伯卤代烷伯卤代烷RCH2X按按SN2历程历程 随着与随着与X相连的相连的C的取代基数目的增加越的取代基数目的增加越趋向趋向SN1说明：说明：反应为亲核取代反应，可以是单分子，也反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以是双分子；可以是双分子；取决于卤代烃的结构取决于卤代烃的结构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。影响因素影响因素. 醇醇 (ROH) 的影响的影响 醇的活性一般较弱，醇的活性一般较弱，不易与卤代烃反应。不易与卤代烃反应。需在反应中加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化需在反应中加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂钾以生成亲核试剂RO-。活性小的醇：活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；用制成醇钠，再烃化；活性大的醇：活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。等碱作为去酸剂。b. 卤代烃的影响卤代烃的影响 卤代烃中随着烷基与卤素相连碳原子上卤代烃中随着烷基与卤素相连碳原子上取取代基的增加代基的增加，反应逐渐，反应逐渐按按SN1机理进行机理进行。不同的卤素影响不同的卤素影响CX键之间的极化度，键之间的极化度，极化度大，反应速度快。极化度大，反应速度快。卤代烃的活性卤代烃的活性 烃基相同时：烃基相同时：RFRClRBrRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性CH3-CCH2CH3NO2ClEtOH+NaOHOEtNO2CCH3CH3+CH3B当X相同时ii）卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃ArX非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。芳香卤代物芳香卤代物芳香卤代物也可作为烃化剂，生成芳基芳香卤代物也可作为烃化剂，生成芳基- -烷烷基混合醚。基混合醚。一般情况下，芳卤化物上的卤素与芳环共一般情况下，芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，不易反应；轭不够活泼，不易反应；如芳环上在卤素的邻对位有吸电子基存在如芳环上在卤素的邻对位有吸电子基存在时，增强卤原子的活性，能顺利与醇羟基时，增强卤原子的活性，能顺利与醇羟基进行亲核取代反应得到烃化产物。进行亲核取代反应得到烃化产物。CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强非那西丁：非那西丁：原料药、解热镇痛类原料药原料药、解热镇痛类原料药 醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）、影响因素影响因素 c. 催化剂催化剂 溶剂溶剂: 过量醇过量醇 （即是反应物又是溶剂）（即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：非质子溶剂： 苯、苯、 甲苯（甲苯（Tol）、）、 二甲苯二甲苯（xylene）、）、 DMF 、 DMSO 无水条件下无水条件下质子性溶剂：质子性溶剂： 有助于有助于R-CH2X 解离，但是与解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂. 影响因素影响因素 d 溶剂的影响溶剂的影响有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（）或（ 4 ）代表性反应：代表性反应：用用ROTlROTl作试剂作试剂( (改进的改进的williamsonwilliamson合成法合成法) ) RORRXROHEtOTlC6H6ROTlCH3CNR=Me , n-C6H13COOEtRI/CH3CNROOR600C,20hCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtC OHHOTlHOTlOC HCHC HCHC HEtOTl卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反反应应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法应用特点应用特点由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式一种方式。糖环糖环6-伯羟基的保护伯羟基的保护 在极性溶剂中，在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正可形成非常稳定的碳正离子离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正离子历程离子历程(SN1)。 芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。到烃化产物。对硝基苯乙醚对硝基苯乙醚(非那西丁中间体非那西丁中间体)的合成的合成 CH OC2H5H3CBA欲制备从从A、B哪一处切断好？哪一处切断好？C6H5CCH3+ C2H5O-A:HCH O-CH3+ C2H5BrB:Cl应用应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基范围广，常用于引入分子量较大的烃基2.芳磺酸酯类为烃化剂芳磺酸酯类为烃化剂(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很好的离去基团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO2ClCH3SO3CH3CH3+,：O例如：鲨肝醇的合成例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药促进白细胞增生药 以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；用用对甲苯磺酸十八烷酯对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行对未保护的羟基进行 O- -烃化反应；烃化反应；再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。3. 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷属于小环化合物，环氧乙烷属于小环化合物，三元环的张力很大三元环的张力很大，非常活泼，非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应开环是环氧乙烷的主要反应。环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上氧原子上引入羟乙基引入羟乙基，称为，称为羟乙基化反应羟乙基化反应。反应一般用酸或碱催化，条件温和，速度快。反应一般用酸或碱催化，条件温和，速度快。碱催化属于双分子亲核取代反应；碱催化属于双分子亲核取代反应；酸催化属于单分子亲核取代反应；酸催化属于单分子亲核取代反应；p 反应机理：反应机理：a 酸催化酸催化CHHCRHOCHHCRHHOCRHCH2-OH+H+CHHCRHHORCH-CH2OH+bNuaabn R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂n R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物3.环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂CHHCRHOROH+ROCHRCH2OH酸催化机理酸催化机理酸性开环的方向比较复杂：酸性开环的方向比较复杂：质子化的环氧化合物的活性比较高，离去基团质子化的环氧化合物的活性比较高，离去基团较好，而亲核试剂比较弱时，反应从较好，而亲核试剂比较弱时，反应从C-O键断键断裂开始。裂开始。 在断裂过程中，亲核试剂逐渐与中心环碳原在断裂过程中，亲核试剂逐渐与中心环碳原子接近。子接近。 键的断裂优于键的形成键的断裂优于键的形成，所以环碳原子显示，所以环碳原子显示部分正电荷，反应带有一定的部分正电荷，反应带有一定的SN1性质。性质。酸催化机理酸催化机理开环的方向主要取决于电子因素开环的方向主要取决于电子因素 因此因此C-O键将优先从比较能容纳正电荷的键将优先从比较能容纳正电荷的那个环碳原子一边断裂，所呈现的正电荷集那个环碳原子一边断裂，所呈现的正电荷集中在这个碳原子上，亲核试剂优先接近该碳中在这个碳原子上，亲核试剂优先接近该碳原子（一般取代较多的碳原子）。原子（一般取代较多的碳原子）。n 反应机理：反应机理：b 碱催化碱催化p SN2 双分子亲核取代，立体位阻原因为双分子亲核取代，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。主，反应发生在取代较少的碳原子上。碱催化的机理：碱催化的机理： SN2双分子亲核取代，双分子亲核取代， 由于位阻原因，由于位阻原因， RO-通常进攻环氧取代较少的碳原子上，通常进攻环氧取代较少的碳原子上， 开环单一。开环单一。反应机理：反应机理：实例实例副反应及其利用副反应及其利用副反应副反应 生成的产物仍有羟基，如环氧乙烷过量，易与生成的产物仍有羟基，如环氧乙烷过量，易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物；环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物；副反应的避免办法；使用大大过量的醇副反应的避免办法；使用大大过量的醇副反应的应用副反应的应用 制备相应的聚醚类产物，如吐制备相应的聚醚类产物，如吐温温-80。(m、n、p均约为均约为20)醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应不易进行。不易进行。只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。在时，才较易发生烃化反应。CH3OHCH2CHCNCH3ONa90 CH3OCH2CH2CN,1h4. 烯烃为烃化剂烯烃为烃化剂C3H7OCHCH2CHOCH3C3H7OH +NaOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHONaOCH390 1hCH3OH+CH2=CHCNCH3OCH2CH2CNCO-CN-CO O R-CO O H通常加酸作为催化剂，如通常加酸作为催化剂，如 H H2 2SOSO4 4、H H3 3POPO4 4 、TsOHTsOH、 HClHCl气体。气体。5 5、 醇作为烃化剂醇作为烃化剂ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲 苯 回 流COClCCC2H5OC4H9CN6 6、其他烃化剂、其他烃化剂三氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸三烷基钅R3OBF4用来烃化位阻醇羊HPhEtOHEt3OBF4i-Pr2NEt/CH2Cl2HPhEtOEtRR酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂试剂均可做酚的氧烃化试剂 1卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂 的反应通式的反应通式卤代烃卤代烃OHCONH2EtBr/NaOHOHH3COCHOMe2SO4NaOH硫酸酯硫酸酯OEtCONH2H3COMeOCHO 硫酸二甲酯沸点比相应卤代烃高，反应可加热硫酸二甲酯沸点比相应卤代烃高，反应可加热至较高温度。至较高温度。芳香脂肪醚的制备芳香脂肪醚的制备镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成CONH2OHEtBr/NaOH80100CONH2OEt(75%)NNOCH2C6H5NaCl(CH2)3N(CH3)2125128,7hNNOCH2C6H5(CH2)3N(CH3)2(57%)/Xyl应用应用镇痛药苄达明的合成镇痛药苄达明的合成 BrOHHOPhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3BrOCH2PhPhCH2O酚羟基易于苄基化，将酚置于干燥的丙酮酚羟基易于苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，可中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，可得相应的苄醚。得相应的苄醚。如：如： 位阻及螯合对烃化的影响位阻及螯合对烃化的影响有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。应结果不理想。MeI/NaOHOCOHCHOOMeOHO酚的螯合及其对烃化的影响酚的螯合及其对烃化的影响MeI/NaOHOCOHCHOOMeOHOMeI/NaOHMeOOMeOHOOOMeOOHOHO(100%)180, 20minTsOMe/MeOHOOMeOOOOH螯合酚的烃化螯合酚的烃化 硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或或对甲苯磺对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基化有螯合作用都可以甲基化有螯合作用的酚。的酚。多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化HOOHOHH3CCH3CH3CH3ICH3ONaOOOHOOHOHMeI/NaOHMeOOMeOHOOOMeOOHOHO选择性烃化选择性烃化多元酚的烃化多元酚的烃化（1）CH2N2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处气，无其它副反应，后处理简单理简单 , 室温或低于室温反应，加热易爆炸室温或低于室温反应，加热易爆炸。OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过 量 CH2N22其它烃化剂其它烃化剂2.2.硫酸二甲酯为烃化剂硫酸二甲酯为烃化剂（1）反应通式）反应通式水溶性酚的碱金属盐可用硫酸二甲酯甲水溶性酚的碱金属盐可用硫酸二甲酯甲基化。基化。硫酸二甲酯为中性化合物，在水中溶解度较小，硫酸二甲酯为中性化合物，在水中溶解度较小，且易水解，生成甲醇和硫酸氢甲酯而失效。且易水解，生成甲醇和硫酸氢甲酯而失效。硫酸二甲酯的沸点比相应的卤代烃高，故与酚反硫酸二甲酯的沸点比相应的卤代烃高，故与酚反应时可应时可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热至在碱性水溶液中或无水条件下直接加热至较高温度反应较高温度反应，两个甲基只有一个参与反应。，两个甲基只有一个参与反应。降压药甲基多巴的中间体降压药甲基多巴的中间体（2 2）应用特点）应用特点实验室常用的甲基化试剂：实验室常用的甲基化试剂：重氮甲烷重氮甲烷优点：反应过程中除放出氮气，无其他优点：反应过程中除放出氮气，无其他副产物。副产物。缺点：重氮甲烷及制备它的中间体均有缺点：重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备。毒，不宜大量制备。3.3.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷为烃化剂三、醇、酚羟基的保护三、醇、酚羟基的保护保护的定义：保护的定义：当一个化合物不止一个官能团，当一个化合物不止一个官能团，想在官能团想在官能团A处进行交换，又不希望影响分子中处进行交换，又不希望影响分子中其他官能团其他官能团B、C等时，常先使官能团等时，常先使官能团B、C与某与某些试剂反应，生成衍生物，待达到目的之后，些试剂反应，生成衍生物，待达到目的之后，再恢复原来的功能团，此衍生物在下一步官能再恢复原来的功能团，此衍生物在下一步官能团团A的转换时是稳定的。的转换时是稳定的。引入的基团称为保护基。引入的基团称为保护基。4. O-烃化与烃化与C-烃化烃化溶剂溶剂对烃化的位置有很大的影响：对烃化的位置有很大的影响：在在DMSO、DMF、醚类醇类中烃化时，主要得到、醚类醇类中烃化时，主要得到酚醚酚醚(O-烃化产物）烃化产物）在水、酚或三氟乙醇中，主要得到在水、酚或三氟乙醇中，主要得到C-烃化产物。烃化产物。97%85%酚与醇的直接醚化：酚与醇的直接醚化：DCCDCC缩合法缩合法 一般条件下，酚与醇很难直接醚化，即便是在强酸一般条件下，酚与醇很难直接醚化，即便是在强酸催化下亦是如此，所以芳醚一般用催化下亦是如此，所以芳醚一般用Williamson法合法合成。但在二环己基碳二亚胺成。但在二环己基碳二亚胺(DCC)的催化下，酚与的催化下，酚与醇可直接反应生成醚。醇可直接反应生成醚。成醚的反应为成醚的反应为SN2机理。机理。 (3)(3)烷氧鏻盐为烃化剂烷氧鏻盐为烃化剂醇（伯醇、仲醇）醇（伯醇、仲醇）+ +三苯基膦三苯基膦+ +偶氮二羧酸酯偶氮二羧酸酯烷氧鏻盐烷氧鏻盐( (R3P+ORX-)ArOH+ ROHPh3P/EtOOCN=NCOOEtArOREtOOCNHNHCOOEt+Ph3PO思考题思考题1、DCC缩合法用于用于酚醚合成的机理？缩合法用于用于酚醚合成的机理？2、DCC常用于那些反应类型？反应机理？常用于那些反应类型？反应机理？第三节第三节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烃化烃化二、芳香胺及杂环胺的二、芳香胺及杂环胺的N-烃化烃化三、氨基的保护三、氨基的保护学习内容：学习内容： 伯胺的制备方法，芳香胺的伯胺的制备方法，芳香胺的N-N-烃化烃化和和N-N-芳烃化。芳烃化。基本要求：基本要求： 掌握掌握GabrielGabriel合成法合成法、DelepineDelepine合合成法成法 和和UllmannUllmann反应反应，以及在精细化工中，以及在精细化工中的应用。的应用。卤代烃与氨的反应又称为氨基化反应。卤代烃与氨的反应又称为氨基化反应。由于氨由于氨（NH3）的三个氢原子都可被烃的三个氢原子都可被烃基取代，生成的产物为伯、仲、叔及季基取代，生成的产物为伯、仲、叔及季铵盐的混合物。铵盐的混合物。在卤代烃中，不同卤素的反应活性不同，在卤代烃中，不同卤素的反应活性不同，活性顺序：活性顺序：IBrClF一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烃化烃化一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烃化烃化RX+NH3H3NCXRNH3XNH3RX+RNH2R2NH2XNH3RX+R2NHR3NHXNH3RX+R3NR4NXRNH2+NH4XR2NH+NH4XR3N+NH4X应用应用(1)(1)仲胺与叔胺的制备仲胺与叔胺的制备仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，仲卤代烷与氨或伯胺反应，由于立体位阻，主要得到仲胺，及少量的叔胺。主要得到仲胺，及少量的叔胺。叔胺的制备叔胺的制备卤代烃与仲胺反应卤代烃与仲胺反应 是制备叔胺常用的方法是制备叔胺常用的方法 降压药优降宁的中间体降压药优降宁的中间体影响因素：影响因素： a) a) 物料配比物料配比Cl+2NH3NH2+NH4Cl理论上 1:2 (实际 1: 56)b) b) 溶剂溶剂 水、水、 醇、醇、 苯、苯、 甲苯、甲苯、 环己烷、环己烷、 DMFDMF、 NHNH4 4ClCl、NHNH4 4NONO3 3 、NHNH4 4AcAcc) RXc) RX R R相同时相同时 RIRIRBrRBrRClRClRFRF 一般一般RBrRBr、RClRCl加入加入RIRI发生分子的卤素置换发生分子的卤素置换溶剂的影响溶剂的影响杂环卤代烃与胺类反应，在一般溶剂中，杂环卤代烃与胺类反应，在一般溶剂中，反应速率慢，产物不纯。反应速率慢，产物不纯。将溶剂改为苯酚、苄醇、乙二醇等，可使将溶剂改为苯酚、苄醇、乙二醇等，可使反应速度加快，收率和产品质量均好。反应速度加快，收率和产品质量均好。抗疟药阿的平抗疟药阿的平CHCOOHH3CBrNH3 (70mol)CHCOOHH3CNH2 70%答：答：1 溴化物为仲，活性相对较低。溴化物为仲，活性相对较低。2 一取代后，再取一取代后，再取代空间障碍增大。且有形成内盐的可能，会降低氮代空间障碍增大。且有形成内盐的可能，会降低氮的亲核性。的亲核性。3 氨基处在羧基的氨基处在羧基的alpha位，活性降低。位，活性降低。分析：此反应中得到以伯胺为主的产物还可能与哪些因分析：此反应中得到以伯胺为主的产物还可能与哪些因素有关？素有关？将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行烃化反应，再进行烃化反应，氨中的两个原子已被酰基取代，只能进氨中的两个原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应，再水解得到伯胺。行单烃化反应，再水解得到伯胺。Gabriel合成合成OOONHOON-KOON-ROOCCOHOHOOCCNHNHOONH3+KOH / EtOHRXNH2NH2HCl / H2ORNH2+RNH2+封管加热DMF特点特点: :酸水解一般需要剧烈条件；用水合肼水解效果好；酸水解一般需要剧烈条件；用水合肼水解效果好；卤代烃范围广卤代烃范围广145-150 0C,2h,(75%)+NHOOBrBr(CH2)3CHCH3Na2CO3CH3CH(CH2)3BrNOOMeO140-150 0C,8h,93%+NMeONNH2NHCH3CH(CH2)3NOONa2CO3NH2NH2 H2O (80%) ,6hNaOH,(30%)TOLMeONNHCH3CH(CH2)3NH2在反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等在反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐类，增加了铵离子，氨的浓度增高，利盐类，增加了铵离子，氨的浓度增高，利于反应的进行。于反应的进行。DelepineDelepine反应反应 （狄立宾）（狄立宾）NNNNNNNNRX+ RX环六亚甲基四胺 （乌洛托品）HCl / EtOHRNH2优点：优点： 原料价廉易得原料价廉易得缺点：缺点： 应用范围不如应用范围不如GabrielGabriel合成广泛合成广泛 要求使用的卤代烃有较高的活性要求使用的卤代烃有较高的活性反应式反应式(反应分两步进行反应分两步进行)卤代烃与环六亚甲四胺卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛托品乌洛托品)反应得季铵盐，反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。然后水解可得伯胺。反应示例：氯霉素中间体的合成。反应示例：氯霉素中间体的合成。本例中，直接胺化可能发生多取代，而本例中，直接胺化可能发生多取代，而且氨且氨(以及生成的胺以及生成的胺)还可能与羰基反应生还可能与羰基反应生成希夫碱。成希夫碱。新制备方法：新制备方法：(P57)利用三氟甲磺酸酰化胺，然后与卤代烃利用三氟甲磺酸酰化胺，然后与卤代烃反应，再消除，水解可得伯胺。反应，再消除，水解可得伯胺。或利用封闭剂，两个苯硫基封闭氨中的或利用封闭剂，两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，与卤代氮，然后与丁基锂反应得锂盐，与卤代烃反应，再水解可得伯胺。烃反应，再水解可得伯胺。Et3N/CH2Cl2NaOHPhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O + PhCH2NH2n-C7H15BrPhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH / DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hn-C7H15NH2-78用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺。用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺。(5)胺的制备胺的制备还原烃化反应法还原烃化反应法定义定义 醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称胺反应，在氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。为还原烃化反应。NH3COHNH2HRR-CH-NH2HRHR-CH-NH2H-H2OC=NHR-CHOH2H23 3） HinsbergHinsberg反应反应ArSO2Cl/NaOHRNHSO2ArRXR酸or碱RRNH2NaOHRNSO2ArH2ONHR 亚磷酸二酯法和亚磷酸二酯法和HinsbergHinsberg反应法制仲反应法制仲胺的过程很相似。胺的过程很相似。3 3 叔胺的制备叔胺的制备 1 1） 仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用2 2） 仲胺仲胺+ +醛或酮还原烃醛或酮还原烃化化 NHCONH2NCH3COH2NHCHO/CH3OHNi/H2(81%)CH2NHCH3HCCCH2ClCH2NCH2CCH3CH位阻对反应影响很大位阻对反应影响很大, ,甲醛位阻小甲醛位阻小, ,活性高。活性高。+H2/PtCHN CH 0.02% 21% 73%H2/PtH2/PtCH3NHCHCH3C2H5OCCHNHCHCH3CH3C2H5C2H5CH3NHCHC2H5CH3C2H5OCC2H5C2H5C2H5C2H5HCHOCH3C2H5C2H5C2H53 3） 仲胺转化为锂盐仲胺转化为锂盐位阻大的仲胺与卤代烷反应速率较低，可位阻大的仲胺与卤代烷反应速率较低，可以把仲胺先转化为锂盐，再烷基化，此反以把仲胺先转化为锂盐，再烷基化，此反应可原位应可原位( (一锅法一锅法) )进行。进行。 楼加脱反应楼加脱反应(Leuckart-Wallach)CORR+2HCOONH4CH NHCHORRH2OCH NH2RRCORR+HCOONH4CNHCHRROHCNCHRROOCNRRCOH+OOHHCH NHCHORR机理机理1CORR+H2NCRROHRNHRCNRRRHCO2 , HCNHRRRHCOOCHNHRRR-H2O机理机理2楼加脱反应也可用于仲胺、叔楼加脱反应也可用于仲胺、叔胺的合成胺的合成CORR+HCOOHH2OCH NHRRRRNH2+ CO2CORR+HCOOHH2OCH NRR+ CO2NHRRRR埃谢伟勒埃谢伟勒- -克拉克反应克拉克反应(Eschweiler(Eschweiler-Clarke)-Clarke)NHC6H5+ HCHO + HCO2H10094%NC6H5CH3RNH2 + 2HCHO + 2HCO2HRN(CH3)2 + H2O + CO2 二二 芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的N-N-烃化烃化 1 N-1 N-烷基及烷基及N N，N-N-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备 (1) (1) 苯胺与卤代烃反应苯胺与卤代烃反应 (2) (2) 芳胺与脂肪伯醇反应芳胺与脂肪伯醇反应 (3) (3) 酰胺法酰胺法 (4) (4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应 (1) 苯胺与卤代烃反应NHMeNMe2+NH2MeIMeICH(OEt)3/H2SO4EtNHEt1200C, 8086%6579%ClNCHONH2ClCl水解原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂 (2) (2) 芳胺与脂肪伯醇反应芳胺与脂肪伯醇反应MeOH / H2 / SiO2Al2O31800C,压力,3hNMe2(98%)NH2 .16hROH / Raney NiNHR(82%) R=Et, Pr,BrNH2 (3) (3) 酰胺法酰胺法MeI/TolArNMeCOCH3ArNHCOCH3NaOHArNCOCH3ArNHMe(90%)KOH (4) (4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应CHMeH2/Raney NiNHCH2Me(88%)NH2MeCHON二、芳香胺及杂环胺的二、芳香胺及杂环胺的N-烃化烃化1. N-烷基及烷基及N, N-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应生成叔胺。应生成叔胺。环氧乙烷类烃化剂环氧乙烷类烃化剂n伯胺与环氧乙烷反应伯胺与环氧乙烷反应 制备烃基双制备烃基双- -（-羟乙基）胺的主要方法。羟乙基）胺的主要方法。n常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。2. 芳香胺芳香胺的的N-芳烃化芳烃化由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，不由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，不易与芳香伯胺反应。易与芳香伯胺反应。若加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加热，若加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加热，可得二苯胺及同系物。可得二苯胺及同系物。这叫做这叫做Ullmann反应反应 Ullmann反应反应氯灭酸氯灭酸氟灭酸氟灭酸例：例：
