癌症的免疫治疗.pdf

。-可编辑修改 - 癌症的免疫治疗摘要 癌症的免疫治疗作为一种新兴的癌症疗法，在经过了三十多年的研究和临床试验后，已经成为如今癌症治疗中十分高效的一种手段，并逐渐形成了几种积累特定的发展方向。本文将对其中的四种比较重要的方法：单克隆抗体疗法（monoclonal antibodies ）、癌症疫苗（ cancer vaccines ）和 T 淋巴细胞过继疗法（adoptive T cells ），以及人体的免疫系统在癌症发病过程中所扮演的角色做一些简单的介绍。前言人类工业革命以来，地球环境不断恶化，人口结构的老龄化日益加剧，人们的生活习惯也发生了据大的改变， 这导致了癌症的发病率在世界范围内产生了快速的增长1。如今，癌症已经成为了人们最恐惧的“杀手”之一。迄今为止，对于大多数的癌症人们还没有找到完美的治疗手段，这也是人们如此害怕癌症的一个重要原因。传统的癌症疗法主要有：手术、化疗以及放疗，但这三种疗法都有一个共同的缺点：选择性较弱， 也正式因此这三种疗法都会给病人的身体带来巨大的伤害，且治疗大多不彻底，有比较高的复发转移概率2。上世纪八十年代，癌症的第四种新疗法免疫疗法被正式提出。经过三十多年的发展， 癌症的免疫治疗已经取得了很大的进展，虽然距离完全治愈癌症还有一段路要走，但到目前为止，免疫治疗无疑是最有希望根治癌症的疗法。-可编辑修改 - 1.免疫系统在癌症发病过程中所扮演的角色经过长期的进化，人体内有着一套完善的免疫系统来对抗外来病原体、清除体内病变细胞以维持人体内环境的稳定。因此在癌症的发病过程中， 免疫系统也对其起着遏制的作用， 一般情况下， 恶变的细胞都会及时被免疫系统清除掉，但在有些情况下， 其中一种重要的情况是当人体内存在某些慢性炎症时，恶变细胞就有可能逃脱免疫系统的清除作用并进一步发展为癌症（如下图所示3）。下以慢性炎症的情况为例，说明癌症发展过程中免疫系统所起的作用。由于慢性炎症的存在， 人体的内环境长期处于受到扰动的状态，这会影响到人体内免疫细胞功能的行使， 如先天性免疫细胞与适应性免疫细胞间的相互作用将会受到干扰。此外，参与慢性炎症的一些免疫细胞与肿瘤细胞形成、发展、免疫逃逸、增殖、浸润、血管生成、转移等环节也有着密切的联系，也就是说这部分免疫细胞在癌症的发展中其实起的是一种“帮凶”的作用，但这写过程中具体的分子与细胞机制目前尚未完全明确4。另据统计， 目前有约 15%的癌症是由于感染、 炎症所引起的。 如由幽门螺杆菌导致的胃溃疡可能进一步促发胃癌；乙肝患者罹患肝癌的风险也较常人更大等5。-可编辑修改 - 总的来说，人体的免疫系统对癌症发展所起的作用具有两面性，一方面一些免疫细胞的确可以消灭恶变细胞，将癌症扼杀在摇篮之中，如自然杀伤细胞等；但在一些特定条件下， 主要指机体内存在慢性炎症时， 若参与炎症反应的某些免疫细胞迁移到恶性细胞周围，它们便会“助纣为虐”成为癌症发展的强大推动力。2.癌症的单克隆抗体疗法癌症的单克隆抗体疗法应当是免疫治疗中最早提出的手段，早在上个世纪八CardnoerisAadiationViralinfKtkHUIntririktuirwriFpreutonunuficer5JChronicinnimmatioriInherileclgenetKrrnmtionsttMMHIItmafMpfeuiijTrafonndEliminanofiimmLinouirwiiEscapeanwpentstHvWdonnarKy?jFN-Tcril*+*GeiwCkinstiblltyandUnmunaulcctjoi)l.IFNj/pFN-TTRAILWC2D1-12ShrankkiAaimutlonPrtyirrunuoogcnkHigHrnmunogenic、-夕trvuJonwdatloNormal11lmnvunasjppr5svetrarstormedCfilProtectionextrinsictumorsuppressor)Cancvrimmunwditlng。-可编辑修改 - 十年代，关于单克隆抗体在治疗癌症方面的研究就已经展开了。最早的时候， 人们希望利用单克隆抗体的专一性，制造一种可以精确地消灭癌细胞的类似于“生物导弹”的抗癌药物以代替专一性较差的化疗和放疗。为实现这一目标，首先需要寻找一系列癌细胞的特异性抗原，并以此获得相应的单克隆抗体。 到目前为止， 人们已经找到了许多此类抗原及相应的抗体，其中至少八种抗体已被美国食品及药品管理局（FDA）批准用于临床治疗6。而单克隆抗体杀灭癌细胞的原理大致有以下四种：1.激活癌细胞的凋亡程序； 2.单克隆抗体中的 IgG 抗体可以通过于 c 片段受体（ FcRs）结合激活人体中先天性免疫系统，从而引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，使得自然杀伤细胞等免疫细胞可以杀灭已于抗体结合的癌细胞；3.使抗体与某些癌细胞生长所必需的生长因子结合，从而一直其生长；4.由抗体携带某些细胞毒性剂或放射性核素，并将其释放到癌细胞中以杀灭之67。然而，单克隆抗体疗法如今也依旧面临着一些问题，比如，大多数抗体虽然可以与癌细胞特异结合， 但只有小部分可以进入癌细胞内部，这也成为了单克隆抗体药物的治疗效率提高的一个重要阻力，如今有尝试让抗体与某些融合蛋白或合成肽结合的方法来解决这一问题6，但尚在研究之中，还不成熟。总体上，经过三十多年的研究及临床试验，单克隆抗体疗法的得到了长足的发展，在对某些特定癌症的治疗中已经取得了较好的疗效，虽然这种治疗方法还有一些缺陷和有待提高之处， 但其成为一种新兴的有效癌症治疗手段已是毋庸置疑的了。-可编辑修改 - 3.癌症疫苗众所周知，疾病的预防在某种程度上比治疗更加重要，而癌症作为一种较难治愈的疾病， 如何有效地对其进行预防也成为了一个非常重要的课题，于是，癌症疫苗的概念就此应运而生。与其他外源性疾病的疫苗类似，癌症疫苗主要也是由一些癌细胞的特异性抗原物质构成，如今的癌症疫苗大致有一下几种：蛋白质或多肽类疫苗、DNA 疫苗，以及相对特殊的DC 疫苗8。这里，我们选择目前研究相对热门且似乎更有前景的DC 疫苗做较为详细的阐述。首先，所谓 DC 细胞（ Dendritic cell ），即树突状细胞是目前发现的人体内能力最强的抗原呈递细胞，这也是DC 疫苗相对于普通疫苗的优势所在。DC 疫苗的原理如下图所示9。DC 疫苗中的特异性抗原物质或直接与DC 细胞表面的MHC 复合体结合、 或在 DC 细胞内经过一系列加工后再呈递至细胞表面；而后，DC 细胞便将这一信息呈递给相应的T 淋巴细胞并将其激活， 从而形成相应的细胞毒性 T 淋巴细胞，一杀灭癌细胞，因此，DC 疫苗其实可以起到预防和治疗的双重功效。然而，相对于单克隆抗体在临床上的广泛使用，癌症疫苗如今大多还处于实验阶段，各方面的研究也并不十分成熟， 而且各种疫苗目前都还有着这样那样的缺陷和不足，如蛋白质或多肽类疫苗的抗原性较弱；DC 疫苗的制备十分繁琐，且因人而异无法普及； DNA 疫苗的临床试验结果也不甚理想。总之，癌症疫苗的研究工作当尚属起步阶段，离大规模投入临床治疗还有一定距离，但它也的确为癌症的防治提供了一种新的思路，且这种方法就目前来看还是有着一定前景的。-可编辑修改 - 4.T 淋巴细胞过继疗法T 淋巴细胞过继疗法是目前在临床治疗中收到较好效果的一种免疫疗法，其主要原理是将人体内的肿瘤特异性自体T 淋巴细胞在体外进行培养与扩增，再通过静脉注射的方法回输至患者体内，以增强患者自身对癌细胞的免疫作用来进行治疗8， 而特异性 T 淋巴细胞的来源也有两种选择： 肿瘤浸润性淋巴细胞 (tumor infiltrating lymphocytes ，TIL)或外周血1（如下图所示9）。IrimuFiMtlimilatcifyagentsirUH：D40厂MaiVelcellTumorantJgensCWOMCTlymphIVAHC0ProliferationCD&6CD2B1iAntigenptocesslngnd|pf松nutlw|，i|dnKWVwVDirsabindingA_MHCTurnwcelllysiiCytokirne1releaseclassIWholepfantlgeJTumorly&atCHINucleicadctVaccinformulations。-可编辑修改 - 之前也已提及：人体的免疫系统在正常情况下是可以清除癌细胞的，但在一些特殊情况下，如慢性炎症，癌细胞可以逃脱免疫系统的遏制，从而进一步发展为癌症。手术治疗可以切除大块的癌变组织，但对于相对微小的病灶无法清除，同样，化疗与放疗虽然可以在一定程度上杀灭残留的癌细胞，但对于人体健康细胞的伤害同样巨大，且其疗效有时也并不彻底。因此，利用人体自身的免疫细胞来清剿（特别是术后残余的）癌细胞就成为了一种不错的选择。但癌症患者大多免疫力低下，自身的免疫系统已经无法对癌细胞做出有效的杀伤， 故需要讲人体内的肿瘤特异性T 淋巴细胞在体外进行扩增后会输。虽然， T 淋巴细胞过继疗法不乏较为成功的例子，但该疗法也有一定局限性：首先，肿瘤浸润性淋巴细胞的获取有时还存在一定困难，且体外扩增T 淋巴细胞的成本较高，而此种疗法又是具有个体特异性的1。不过，随着工程化免疫细胞策略的兴起，T 淋巴细胞过继疗法有望成为代替化疗和放疗PlTOflymptiodepletionaTumor-infiltratirtglymphocytes(TlLslRapidBxpanskinRlrWuslonofexparntedTilsTILeKpansionwtfhIL-2,anti-COJ,andfeedercellsexpwslcnIn1-2bPeripheralbloodmononuclearcells(PBMCsFufihfwpanslofiiiTrjnsductkjnwictilumof丁GRiLTransductkmwtthdhlmwlcantigenneceptor。-可编辑修改 - 的新型术后疗法8。结语癌症的免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，在经过了三十多年的发展后，如今已在癌症的治疗中占有重要的地位。且就发展潜力来看， 免疫疗法的提升空间显然远大于传统的手术、 化疗以及放疗。 相信随着为来生命科学及医学的发展，癌症的免疫治疗会得到进一步的改善，为人类战胜癌症做出贡献。