癌症的靶向治疗.pdf

生物性靶向治疗美国“国际肿瘤生物/免疫治疗及基因治疗”2000 年年会总结报告中指出：“生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的时代”，生物免疫治疗技术在近年来越来越受到医学界和广大患者的关注。生物性靶向治疗中，比较成熟的是过继性细胞免疫疗法。这种疗法的理念，是“用人体自身的免疫细胞杀死肿瘤细胞”的原理来治疗肿瘤，利用具有杀伤肿瘤细胞活性的细胞来治疗肿瘤的同时，能够增强人体的免疫功能，抑制肿瘤细胞生长。过继性免疫效应细胞治疗因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：1. 免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。2. 免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而目前基因工程可大量克隆不同的细胞因子， 也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。3. 免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL2、TNF 、IL4、IL 7、IL12 等具有抗肿瘤作用，抗CD3 单克隆抗体 (MabCD3)的体内应用可激活T 淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。4. 目前已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗试验。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL 数量，但到一定时候，体内的CTL 到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL 克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。该技术经历了LAK 细胞治疗、 TIL 细胞治疗、 CIK 细胞治疗、 DC-CIK 细胞治疗、 EAAL细胞治疗等阶段，其临床疗效和特异性逐步提高。细胞免疫治疗名称TILLAKCIKEAAL起始细胞类型 /数量肿 瘤 浸 润 淋 巴 细PBMC，PBMC，PBMC，胞3000-5000ML*3000-5000ML*20-100ML产出细胞主要类型CD8+ T 细胞NK 细胞CD3+CD56+ T细胞（ 50% ）CD8+ T 细胞：63.0 24.6%CD4+CD25+ 调 节性 T 细胞无相关报道无相关报道无相关文字报道，口 头 报 告 数 据 ：20-50%1.7 1.1%扩增倍数无相关报道无相关报道1-10 倍100-1000 倍以上产出细胞特异性肿瘤特异非特异非特异ND临床试验有效性晚 期 恶 性 黑 色 素瘤 消 退 肿 瘤 作 用可达 70%血液肿瘤血液肿瘤降 低 41% 肝 癌术后复发危险率副作用白化病（自身免疫病）无相关报道无相关报道主要为自限性低热，未见II 级以上副作用肿瘤的生物性靶向治疗基础，是机体的免疫系统具有监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于传统的化疗和放射治疗，生物性靶向治疗具有特异性高，副作用小的特点。 理论上来说，每一位肿瘤病人都可从生物性靶向治疗中获得益处，并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对生物性靶向治疗的应答较好，疗效相对也会加强。而目前生物性靶向治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中，生物性靶向治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。EAAL ， 是 扩 增 活 化 的 自 体 淋 巴 细 胞 的 英 文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，EAAL 细胞技术是治疗恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染的生物靶向治疗方法之一。其技术是从患者自体外周血（20-100 毫升）中分离单个核细胞，经过体外刺激扩增培养，使在生理条件下具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤性效应的细胞亚群，主要是 CD8+ 杀伤性T 淋巴细胞（ CTL ，约 70% ）和自然杀伤细胞（NK ，约 20% ）得到大量扩增和活化， 之后经一次或多次回输给患者。作为细胞过继性免疫治疗方法，可有效针对恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染进行治疗。EAAL 疗法主要效应细胞为：CD3+CD8+ 细胞含肿瘤抗原特异性识别和杀伤的效应细胞，可直接特异性杀伤肿瘤。在一些条件下还可破坏肿瘤基质，抑制肿瘤血管生成。NK 细胞可直接杀伤肿瘤细胞，为非MHC 限制性，通过识别肿瘤细胞表面的NK 受体而活化，通过释放杀伤效应分子而发挥抗肿瘤作用。