抗菌药合理应用的难点和对策.ppt

抗菌药合理应用的难点和点评,复旦大学华山医院传染病科抗生素研究所,张永信,不规范应用抗菌药危害,浪费卫生资源，影响疗效增加不良反应发生加快细菌耐药性产生,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件卫生部办公厅发布200848号200938号通知，进一步加强抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。2011年加强对抗菌药物合理应用严格管理力度,1.1.治疗性应用抗菌药适应证,细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染,排除非感染的发热性疾病,非感染性疾病特点血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效;经实验室辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等,细菌感染性疾病特点,细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点:有相应感染部位的感染表现毒性症状常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效,1.2.内科预防用药适应证,一或二种特定菌引起的感染，可能有效一段时间内发生的感染，可能有效原发病可治愈或可缓解，可能有效免疫缺陷者一旦出现感染征兆，留相关标本送培养同时经验治疗,预防用药,上海实施细则,1.3.外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,围手术期预防用药,大系列的临床验证证实:术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4而术前2小时内给药的感染率仅为0.6反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范,严格控制氟喹诺酮类临床应用,进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题,2.尽早确立致病原针对用药,规范培养，测药敏，结合临床评价根据临床特点判断病原种类危重感染先经验用药,病原诊断1,2.1.收集标本送培养测药敏规范必要时涂片染色标准化微生物实验室,痰培养,清洁漱口后取清晨深部痰以清洁无菌器皿收痰涂片见炎症细胞为主，方做培养痰经生理盐水冲洗等处理及时作定量培养取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1-2天后发现培养液混浊，可先涂片染色,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,药敏测定的原理,测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用的方法，称为药物敏感试验（药敏）MIC最低抑菌浓度：在体外抑制一定比例细菌生长所需要的最小的抗菌药物浓度，通常以MIC,MIC50和MIC90来表示MBC最低杀菌浓度：在体外杀灭一定比例细菌所需要的最小的抗生素浓度，通常以MBC,MBC50和MBC90来表示,药敏测定的意义,目的帮助临床医师选择最合适的抗菌药物进行细菌耐药性监测为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考以下情况不需要做药敏测定已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌可能是污染菌而不是引起发病的真正病原菌对一些营养要求较高，不易生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例如淋球菌和流感杆菌临床实验室标准化协会（CLSI，以前称NCCLS）国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI实施了它所特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可现国内的药敏检测也采用此标准,常用的药敏测定方法,稀释法优点：可以精确测得药物最低抑菌浓度MIC扩散法（纸片法）操作较简单，所费材料、人力和时间都较少，临床使用最广泛Etest在琼脂扩散法的基础上改良而成主要用于营养要求高、生长缓慢或需特殊培养条件的病原菌的药敏检测，但价格较高为其缺点自动化药敏测定仪快速，重复性好，节省人力，价格昂贵,纸片法药敏试验,通常临床上测定某细菌对某抗菌药物的敏感状况（即药敏试验）采用纸片法。将含有规定量的某抗菌药物纸片贴在涂布规定浓度的某细菌的琼脂平皿上，过夜培养后，依据纸片外周的抑菌圈大小判定某细菌对某抗菌药物的敏感性（敏感、中度敏感、耐药）。纸片法药敏必须设立标准菌株作对照，以判断试验结果的可靠性，该法得不到最低抑菌浓度MIC数据,纸片法药敏,含有抗菌药物的纸片,纸片周围出现抑菌圈,平板表面涂布测试菌,E-试验,原理：基本同扩散法，浓度呈连续梯度的抗菌药物从塑料纸条中向药敏琼脂中扩散，在试条周围检测菌的生长被抑制，从而形成透明的抑菌圈E-test综合了稀释法和扩散法的原理和特点，直接定量测出药物对测试菌的最低抑菌浓度（MIC）,E-试验,E-试验,菌液，药敏平板同K-B法E-Test条宽5mm，长60mm150mm平皿贴6条90mm平皿贴1条,药敏判断标准及临床意义,高度敏感(S)常规剂量用药时达到的平均血药浓度超过对细菌MIC的5倍以上中度敏感(I)常规用药时达到的平均血药浓度相当于或略高于对细菌的MIC。对于毒性较小的药物，可适当加大剂量仍可望获得临床疗效耐药(R)药物对某一细菌的MIC高于治疗剂量药物在血或体液内可能达到的浓度；或细菌能产生灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药（如产青霉素酶的金葡菌对青霉素耐药）,药敏判断标准及临床意义,药敏试验主要反映常规剂量下达到的血药浓度能否抑制/杀灭致病菌(测试菌),并不能反映对所有器官、组织感染的疗效药敏结果与临床疗效的符合率约80%联合用药还需考虑达到协同、相加、无关或拮抗的结果,病原诊断2,2.2.依据感染临床表现特点判断病原痰、脓、分泌物、二便性状迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌特殊症候群,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪大、兴奋等）*血象：WBC增高，中性*特殊性表现不同于革兰阴性杆菌内毒素反应:神萎、面色青灰、四肢厥冷、皮肤虎豹纹、脉细速、血压下降甚休克、WBC与中性增高不明显,外毒素的特殊表现,白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮,病原诊断3,2.3.求助于经验疗法感染部位病史特点临床特点可能致病原当地耐药状态首选次选方案,常见泌尿系统感染的经验治疗,尿常规与中段尿培养,送晨尿作尿常规检查规范送中段尿培养：外阴清洁消毒；取中段尿，防污染；消毒导尿管，无菌注射器穿刺抽尿；菌落计数尽量在投用抗菌药前送尿检和培养,相关检查,对疗效不佳或反复发作者更需重视尿路结石、畸形、肾下垂等邻近组织器官疾患：便秘或腹泻、慢性阑尾炎、慢性盆腔炎、尿瘘等全身因素：糖尿病、免疫功能不全、盆浴、房事等,区分上下尿路感染,肾区疼痛、叩痛明否发热程度、有无明显畏寒特别寒战明显等毒血症膀胱刺激症结石或畸形、梗阻部位以往发作的诊断抗菌治疗疗效及反复发作对肾功能的影响等,区分社区和医院获得性,涉及细菌品种及其耐药性不同,常见致病菌,大肠杆菌：占单纯性尿感80以上，占复杂性尿感3050肠球菌属变形杆菌属铜绿假单胞菌葡萄球菌、念珠菌属等,大肠杆菌,膀胱炎肾盂肾炎宜选：呋喃妥因、氨苄-舒巴坦磷（氨丁三醇）阿莫-克拉维酸可选：头孢4、6氟喹诺酮类复方磺胺二代、三代头孢氟喹诺酮类,腐生葡萄球菌,膀胱炎肾盂肾炎宜选：头孢4、6头孢5、6可选：磷（氨丁三醇）头孢呋辛呋喃妥因,肠球菌,膀胱炎肾盂肾炎宜选：阿莫西林氨苄西林可选：呋喃妥因万古、去甲万古霉素,肾盂肾炎,宜选可选克雷伯菌属二、三代头孢氟喹诺酮类铜绿假单胞菌环丙哌拉西林他定或哌酮氨基糖苷类氨基糖苷类念珠菌属氟康唑两性B,疗程,单纯性下尿路感染一般3-5天肾盂肾炎急性发作大多2周以上4周肾盂肾炎反复发作4-6周,CAP与HAP,CAP：一般指入院前或入院48小时以内发生的肺部炎症HAP：住院48小时以后出现的肺部炎症CAP与HAP的发生率：78：1,CAP,CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%)许多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键,NationalCenterforHealthStatistics(NCHS)VitalStatisticsSystem,社区获得性下呼吸道感染致病菌,CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发感染、慢阻肺急性发作、肺炎等,其他致病菌包括:卡他莫拉菌,A组链球菌,奈瑟氏脑膜炎球菌,不动杆菌,中国CAP病原学,根据我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测,主要致病菌为：肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌中华医学会呼吸病学分会在2004年2005年最新流调显示:北京牵头的CAP主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7%上海牵头的CAP主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%),流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,CAP的抗菌治疗,对CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素类为首选，但美国等则以红霉素类为首选中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%15%），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大环内酯类,医院获得性肺炎,医院获得性肺炎是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院内发生的肺炎，是医院获得性感染的重要组成部分（23%42%）危重、免疫抑制状态及免疫力衰弱等病人，肺部感染病死率达30%50%,穆魁津、何权瀛主编肺部感染北医大协和医大联合出版社第一版P118,中华医学会呼吸病学分会HAP分类,轻中度HAP：一般状态较好，早发性发病(入院5天、机械通气4天)，无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常严重HAP：1.意识障碍2.呼吸频率>30次/min3.PaO25天、机械通气>4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症,非重症HAP,常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等抗菌药物选择：头孢菌素（二代头孢菌素或三代不针对假单孢菌的头孢菌素)是首选，也可以选择内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或林可霉素联合氨曲南,严重HAP,常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：抗假单胞菌的青霉素:哌拉西林等内酰胺类/内酰胺酶抑制剂头孢他啶或头孢哌酮碳青霉烯类:美罗培南、亚胺培南等必要时联合万古霉素(针对MRSA),术后腹腔感染的抗菌治疗,胆道感染：大肠杆菌等肠杆菌科细菌、肠球菌属类杆菌属、梭菌属宜选：三代头孢甲硝唑氨苄（哌拉）西林氨基糖苷类甲硝唑可选：氟喹诺酮类甲硝唑酶抑制剂复合剂，碳青霉烯类,术后腹腔感染的抗菌治疗,肝脓肿：大肠杆菌等肠杆菌科细菌、肠球菌属、类杆菌属宜选：三代头孢甲硝唑氨苄（哌拉）西林氨基糖苷类甲硝唑可选：氟喹诺酮类甲硝唑甲硝唑酶抑制剂复合剂或碳青霉烯类,术后腹腔感染的抗菌治疗,继发性腹膜炎：大肠杆菌等肠杆菌科细菌、肠球菌属、类杆菌属、铜绿假单胞菌宜选：三代或四代头孢甲硝唑可选：氟喹诺酮类甲硝唑酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类,碳青霉烯类,亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+,碳青霉素类主要适应证,产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染,优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科+绿脓、沙雷+不动杆菌肠球菌+嗜麦芽窄食单胞菌+中枢感染+,氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦,酶抑制剂复合剂,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染国内产ESBLS菌株多,可适当减少青霉素类、头孢类的应用,多些选用酶抑制剂复合剂、头霉素,头霉素,二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox需氧菌与厌氧菌混合感染产ESBLS菌株感染,免疫缺陷者感染常见病原,疾病免疫缺陷病原再障，急性白血病中性粒细胞减低G-：肠杆菌科、绿脓自身免疫病、肿瘤G+：葡化疗、胶原病真菌器官移植、淋巴瘤细胞免疫缺陷李斯德菌肿瘤化疗胞内病原（军团菌、弓形体、结核杆菌与其他分枝杆菌、麻风杆菌等）真菌、病毒（水痘疱疹病毒、巨细胞病毒等）,免疫缺陷者感染常见病原,疾病免疫缺陷病原补体缺乏症，丙球体液免疫缺陷具荚膜细菌（肺炎球菌、流蛋白减低、多发性感杆菌、脑膜炎球菌等）骨髓瘤、脾切除、实体瘤肿瘤致空腔脏器阻塞局部器官感染静脉导管、脑室导管皮肤粘膜屏障破坏葡、邻近器官寄殖菌,治疗原则,*尽早开始经验治疗*根据病原选药，规范送培养*宜选杀菌剂，感染部位达有效浓度、毒性低*足量，静脉给药*免疫缺陷纠正,传统经验疗法,抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类抗绿脓的-内酰胺+-内酰胺抑制剂或其他-内酰胺类单药，非细菌感染（抗病毒、抗真菌等）,现行经验疗法,病情用药中性粒细胞60y，青过敏万古+氨曲南血肌酐异常高哌拉+头孢他定第8颅神经损害中性粒细胞>500106病情稳苯唑（邻氯、头孢）+阿米卡星头孢他定亚胺培南弥漫性肺浸润SMZTMP多发性实变大环内酯导管感染万古严重腹泻、腹部明显症状甲硝唑广谱抗生素正规使用无效加两性B，脂质体,预防措施,严格控制创伤性诊治措施操作前后短期抗菌药环境严密消毒层流室隔离（WBCMICCSF浓度MICCSF浓度MIC氯青链苄星青SD氨苄,阿莫庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙硫异烟胺西丁氟康唑氨曲南5FC美罗培南甲硝唑四氧氟沙星伏立环丙培氟万古，去甲万古,药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种与其他抗菌药、其他药物、食品饮料之间的相互作用,碳青霉烯类,亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+,肾功能减退者抗菌药物应用,肝功能减退者抗菌药应用,3.科学的给药方案,剂量途径次数疗程联合用药,时间依赖性抗菌药（PAE短）,-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZTMP利奈唑胺Linezolid,血药浓度(mg/ml),0246812162024hrs,头孢Tid给药,流感嗜血杆菌(MIC足够长,建议:1、投药时间间隔短些(每日投药三至四次)不足之处:服药依从性差,影响疗效2、制成缓释制剂(每日服药二次)优势在于:减少给药次数,提高服药的依从性,保持平稳而有效的血药浓度,提高了药物的安全性和有效性,浓度依赖性抗菌药,氨基苷类氟喹诺酮类两性B甲硝唑,浓度依赖性抗菌药,C杀菌活性PAE明显,联合用药,病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感染单药不能控制的混合感染，病原菌2种单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染具有协同作用的联合用药方案,结合实际落实指导原则,切实实行抗菌药分医院与职称级别管理制定“实施细则”便于临床用药建章立规严格管理：清洁手术抗菌药预防使用率、病原菌培养率、一品二规为临床合理用药提供信息、血药浓度监测等服务,发挥药事委员会职能,成立专家小组，制定细则抗菌药物分级管理宣传，落实健全微生物检测常规，积累资料临床药学为临床服务，合理用药点评纳入综合质量考核体系,谢谢,