原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识 (2015).docx

【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识 (2015).精品文档.原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆 管炎)的诊断和治疗共识 (2015)中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会 中华医学会感染病学分会 20 15 年 10 月 目录 一、概述 二、流行病学 三、自然病史 四、临床表现 五、实验室、影像学及病理学检查 六、诊断 七、PBC 的治疗 八、特殊情况 九、筛查及随访 十、问题和展望 十一、参考文献一、概述 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导 致的异常自身免疫有关。PBC 多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和 皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展 至肝硬化。而血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody， AMA）阳性，特别 是 AMA-M2 亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病 安全有效的药物。 为进一步规范我国 PBC 的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学 分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了原发性胆汁性肝硬化(又名 原发性胆汁性胆管炎)诊治共识 。本共识旨在帮助医生认识 PBC 的临床特点， 以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。 本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐 意见的证据质量(见表 1)和推荐强度(见表 2)进行分级。表 1 GRADE 系统证据质量及其定义 证据级别 定义高质量(A) 非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度。中等质量(B) 对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。 低质量（C） 对估计的效应值的确信程度有限： 估计值与真买值可能大不相同。 进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量(D) 对估计的效应值几乎没有信心： 估计值与真实值很可能 完全不同。对效应值的任何估计都很不确定。表 2 GRADE 系统推荐强度等级 推荐强度 具体描述强推荐（C1 级) 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐(2 级) 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过熊去氧胆酸的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名 称中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、 生活和社交等方面的困 扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”(primary biliary cholangitis， PBC)1；由于目前原发性胆汁性胆管炎这一名称尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性胆汁性肝硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊断。二、流行病学 PBC 呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道的本病的年发 病率为(0.33-5.8/10 万） ，患病率为(1.91-40.2 /10 万)，其中发病率最高的是北美和北欧国家2。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族、研究方法学、流调时间及医疗水平等多种因素有关。 以住认为 PBC 在我国极为少见，然而随着对本病认识的逐渐加深以及抗线粒体抗体检测的普及，文献报道 PBC 病例数呈快速上升趋势。2003 年上海学者报道3，在 5011 例体检人群中，8 例 AMA-M2 阳性(0.16%)，最终 3 例患者确诊为 PBC。 2010 年广州学者报道4，在健康体检人群中 PBC 的患病率为 49.2/10 万，其中 40 岁以上女性的患病率为 155.8/10 万，并不低于国外文报道；这些研究均提示，PBC 在我国并不是少见疾病，需要引起广大临床医师的重视。三、自然病史PBC 的自然史大致分为四个阶段5。第一阶段为临床前期：AMA 阳性，但 生化指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现生化指标异常，但没有明 显的临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症 状出现起，平均生存时间为 5-8 年6。有症状患者的门脉高压相关并发症 10 年 内发生率为 10- 20%，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张时，预后较差，3 年的生存率仅为 59%，第一次出血后 3 年生存率约 46%7。第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。此阶段以胆红素 进行性升高为特点， 当胆红素达到 2mg/dl 时， 平均生存时间为 4 年， 达到 6 mg/dL， 时，标志着患者进入终末阶段，平均生存时间为 2 年。 UDCA 的应用可显著改变 PBC 的自然病史，尤其是对 UDCA 生化应答较好的患者，与年龄、性别相匹配的健康人群的寿命相似。Pares 等8对 192 例经 UDCA 治疗的患者随访 1.5-14.3 年(中位随访时间 7.5 年)，其中 117 例生化应答的患者生存率与健康对照人群的生存率无明显差异； 而应答欠佳者的远期生存率 则低于健康对照人群。 随后法国 Chopechot 等9通过对 292 例 PBC 患者长期随访 也发现，对 UDCA 有生化应答的患者生存率与健康对照人群无明显差异。此外， 一项包含了 7 个随机临床研究 1038 例患者的荟萃分析也表明10， UDCA 可降低死亡或肝移植的发生率。四.临床表现 PBC 早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约 1/3 的患者可长期无任何临床症状， 但是大多数无症状患者会在 5 年内出现症状。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状。此外，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。114.1 常见临床表现 4.1.1 乏力 乏力是 PBC 最常见的症状，可见于 40-80%的患者。乏力可发生在 PBC 的 任何阶段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、 社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致了生活质量的 降低。另有研究表明乏力是 PBC 患者死亡的独立预测因素12。 4.1.2 瘙痒 瘙痒可见于 20-70%的 PBC 患者，约 75%的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。 可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其它纤维制 品、热或怀孕而加重。 4.1.3 门脉高压 疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静 脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高压也可见于疾病早期，即在肝硬化发生 之前就出现门脉高压症。 其发病机制可能与门脉末枝静脉闭塞消失，导致结节再 生性增生有关13。 4.2 胆汁淤积症相关表现4.2.1 骨病 PBC 患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补 充钙和维生素 D 而纠正。PBC 患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配 的健康人群。文献报道 PBC 患者骨质疏松的发生率在 14-52%，骨量减少发生率 在 30-50% 14。绝经后老年女性、体重指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病 情重的患者骨质疏松发生率更高。 4.2.2 脂溶性维生素缺乏 虽然 PBC 患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上脂溶性维 生素 A， D， E 和 K 的明显缺乏并不常见。维生素 A、 D、B 和 K 水平的降 低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。 4.2.3 高脂血症 PBC 患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三-酯均可升高，典型表现为高密 度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性15, 16。 通常并不需要降脂治疗， 但当患者存在其他心血管危险因素时， 在适当的监测下， 应用他汀及贝特类药物也是安全的。 4.3 合并其他自身免疫性疾病的表现 PBC 可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合症最常见。此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出相关的症状。五、实验室、影像学及病理学检查 5.1 生化检查 胆汁淤积为 PBC 典型的生化表现。ALP 是本病最突出的生化异常，96%的 患者可有 ALP 升高，通常较正常水平升高 2-10 倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清 -谷氨酞转肽酶（-GT)亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素影响。ALT 和 AST 通常为正常或轻至中度升高，一般不超过正常上限值的 5 倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。 5.2 自身抗体 血清 AMA 是诊断 PBC 的特异性指标，尤其是 AMA-M2 亚型的阳性率为 90-95%。但 AMA 阳性也可见于其他疾病，如 AIH 患者17或其他病因所致的急 性肝功能衰竭(通常一过性阳性)18。此外，AMA 阳性还可见于慢性丙型肝炎、 系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。 除 AMA 外， 有研究证实抗核抗体(antinuclear antzbodies, ANA)也是诊断 PBC 的重要标志。大约 50%的 PBC 患者 ANA 阳性，尤其是在 AMA 呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对 PBC 较特异的抗核抗体包括：抗 Sp100、抗 Gp210、 抗 P62、抗核板素 B 受体；在 ANA 阴性的 PBC 患者中，约 85%有一种或一种以上的抗体阳性19。此外，关于抗 SOX13 抗体、抗 SUMO-1 抗体、SUMO-2 抗 体等抗体在 PBC 诊断中的价值也有报道20，但诊断价值仍需进一步验证。ANA 不仅在诊断中具有价值， 对疾病进展的预测也有一定帮助。 有研究表明抗 GP210 抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素， 而抗着丝点抗体与门脉高压的发生相关21,22。 5.3 血清免疫球蛋白 M(IgM)升高 血清免疫球蛋白 M 升高是 PBC 的实验室特征之一。 IgM 可有 2-5 倍的升高，甚至更高；但是 IgM 升高可见于多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病 等，因此缺乏诊断特异性。 5.4 影像学检查 有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确 定，尤其是 AMA 阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估 PBC 肝纤化程度的无创性检查手段。 5.5 肝组织学 AMA 阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织活检对诊断并非必须。但是，对于 AMA 阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活检病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外， 肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。 PBC 的基本病理改变为肝内<100m 的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、 肝纤维化， 最终可发展至肝硬化。 Ludwig23将 PBC 分为 4 期： 期： 胆管炎期。 汇管区炎症， 淋巴细胞及浆细胞浸润， 或有淋巴滤泡形成， 导致直径 100m 以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变(Florid duct lesion)，是 PBC 的特征性病变。可见于各期，但以期、期多见。 期：汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少，汇管区周围带细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生， 常伸入临近肝实质破坏肝细胞， 形成细胆管性界面炎， 这些改变使汇管区不断扩大。 期：进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大， 形成纤维间隔并不断增宽， 此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。 期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围带肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。24六、诊断诊断要点：(1)以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤疹痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏， 可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者没 有明显的临床症状。 （2）生化检查：ALP， GGT 升高最常见：ALT， AST 可 轻度上升，通常为正常值上限的 2-4 倍。 （3）免疫学检查：免疫球蛋白的升高以 IgM 为主。AMA 阳性是最具诊断价值的实验室检查。AMA 有九种类型，其中 以第 2 型(M2)最具特异性。 (4)影像学检查： 对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的超声检查。超声提示胆管系统正常且 AMA 阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断 PBC。(5)肝组织活检：AMA 阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织活检对诊断并非必须检查。推荐意见 1.病因不明的 ALP 和/或 GGT 升高，建议常规检测 AMA 或 AMA-M2 （A1） 。 2.对于 AMA 或 AMA-M2 阳性的患者，肝穿刺活检并非诊断所必须的检查。但 是 AMA/AMA-M2 阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活检协助诊断(C1)。 3.如果符合下列三个标准中的两项则可诊断 PBC (Al) (1)反映胆汁淤积的生化指标如 ALP 升高。 (2) AMA 或 AMA-M2 阳性。 (3)血清 AMA/ AMA-M2 阴性，但肝穿刺病理符合 PBC。 4.肝脏酶学正常的 AMA 阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)。七、PBC 的治疗7.1 基础治疗 目前熊去氧胆酸 （Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推荐的治疗 PBC 的药物25 。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸诱导的细胞毒作 用及细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为 13-15 mg /kg /d，分次 或一次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间隔 4 小时以上。研究表明小剂量 UDCA(10 mg /kg /d)对 PBC 疗效较差， 而大剂量 UDCA(20 mg /kg /d)并未显示出更好的疗效26, 27 。 UDCA 治疗可改善 PBC 患者的生化指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析结果表明，UDCA 可以有效地降低血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酞转肤酶、 丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及胆固醇等水平28-30。 UDCA 能改善对治疗有应答的 PBC 患者疾病进展。 国外研究发现， 对 UDCA 治疗有应答的 PBC 患者的生存率与健康对照组相似8，9。 UDCA 药物副作用较少，主要包括腹泻、胃肠道不适、体重增加、皮疹和瘙 痒加重等。皮瘙痒的加重通常是一过性的，且发生率较低。虽然没有证据显示 UDCA 有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推荐使用。 7.2 对 UDCA 生化应答欠佳的 PBC 的治疗 目前国际上有多种评价 UDCA 治疗后生化应答的标准。 例如， 2006 年 Pares8 等提出的巴塞罗那标准：经 UDCA 治疗一年后，ALP 较基线水平下降>40%或恢 复至正常水平。2008 年 Chopechot 等9提出巴黎标准：UDCA 治疗一年后， ALP3ULN <正常值上限)，AST2ULN ，胆红素1mg/dl。2011 年31提出的针 对早期 PBC(病理学分期为-期)的巴黎标准：UDCA 治疗 1 年后，ALP 及 AST1.5 ULN，总胆红素正常。我国的研究表明32，出现临床症状后就诊、肝脏 生化指标明显异常以及自身免疫特征较多者，对 UDCA 的应答欠佳。此外，有 研究发现33，评估 UDCA 生化应答的时间可由 1 年提前到 6 个月，以便及时发 现生化应答欠佳的患者并给予治疗。 有生化应答者其长期预后较好，而生化应答欠佳者长期预后差。对 UDCA 生化应答欠佳的患者， 目前尚无统一治疗方案。已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法，包括甲氨蝶吟、吗替麦考酚酯、他汀类药物、水飞蓟素、大剂量 UDCA 等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药 6-乙基鹅去氧胆酸（OCA）在早前的试验研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长期疗效仍需进一步验证。 7.2.1 布地奈德 布地奈德是第二代皮质类固醇激素， 口服后 90%的药物于肝内首过代谢。 在 肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身副作用。一项多 中心前瞻性随机试验显示，对于组织学分期-的 PBC 患者，给予布地奈德 6 mg /d +UDCA 15 mg/kg/d 及 UDCA 15mg/kg/d，两组患者的肝脏生化指标均有改善，但布地耐德组在生化及组织学的改善上更具优势34。另一项前瞻性 RCT 研究，也发现布地耐德(9mg/d)联合 UDCA 比安慰剂联合 UDCA，能显著改善肝脏 生化指标、血清 IgG、IgM 水平及组织学35。 上述研究表明 UDCA 联合布地奈德治疗可能对尚未发生肝硬化的患者有益， 但尚需要长期随访资料来确认其安全性及其是否能够改善死亡率及肝移植率。 对于接受 UDCA 治疗后病情稳定的患者，如果长期应用糖皮质激素可使糖尿病、 骨质疏松的风险增加， 故不建议使用。 有研究表明，对于组织学分期期的患者， 布地奈德可使血清中激素水平升高并可导致严重副作用如门静脉血栓等， 故也不 推荐用于有肝硬化或门脉高压的患者36。 7.2.2 贝特类药物 日本、美国、欧洲以及我国的学者 37先后报道了非诺贝特在生化应答欠 佳的 PBC 中的应用。一项荟萃分析显示38，UDCA 联合非诺贝特较 UDCA 单药治疗能改善患者 ALP， GGT，IgM 及甘油三酯的水平，但对皮肤瘙痒及 ALT 水平的改善无统计学差异。联合用药与单药相比在副作用的发生上无统计学差 异。 此外，一些小样本量的研究显示，加用苯扎贝特可以改善对 UDCA 生化 应答欠佳患者的生化指标39, 题。 7.2.3 6-乙基鹅去氧胆酸 6-乙基鹅去氧胆酸(OCA)是法尼酯 x 受体(FXR )激动剂。一项多中心随机对 照临床试验41评估了加用 OCA 对 UDCA 应答欠佳的 PBC 患者的疗效，结果显 示加用 OCA 治疗组 ALP、 GGT、 ALT 下降水平较加用安慰剂对照组有显著差异。 随后的开放试验再次证实 OCA 能改善 ALP 水平。但 OCA 可导致皮肤瘙痒和高密度胆固醇降低等副作用，而 HLDH 的降低是否会增加心脑血管事件的风险需进一步验证。 7.3 免疫抑制剂 由于 PBC 的发病机制可能与自身免疫有关，故有多项临床试验探索免疫抑制剂的疗效，如肾上腺皮质激素(泼尼松、泼尼松龙)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、环 孢素 A 等42, 43。但研究结果显示，免疫抑制剂对 PBC 的疗效并不确定，且可能 存在药物副作用。 一些具有较高器官靶向性、较低副作用的新型免疫抑制剂也被40，但这些研究均存在样本量小、随访时间短等问试用于 PBC 的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效44, 45。 7.4 肝移植 肝脏移植是终末期 PBC 患者唯一有效的治疗方式。PBC 患者的肝移植指征 与其他病因肝病相似，即若不施行肝移植预计存活时间少于 1 年者。其主要条件 包括： 顽固性腹水、自发性腹膜炎、 反复食管胃底静脉曲张破裂出血、 肝性脑病、 肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等 46。 一项回顾性的单中心研究发现47，尽管肝移植可改善乏力症状，但是 44%的患 者在肝移植后的两年出现中度到重度的乏力。此外，早期的横断面研究也显示肝 移植并不能改善乏力症状48, 49。因此，乏力是否为肝移植的指征尚存在争议。 有报道显示 Mayo 评分达 7.8 分时最适于行肝脏移植术，若超过此界值，则 术后生存率、长期存活时间下降，且住院时间、住院费用增加。欧洲肝病学会建 议总胆红素水平达到 6 mg/dL(103 mmol/L)， Mayo 评分达到 7.8 ，MELD 评分>12 分应考虑行肝移植评估50。 PBC 患者肝移植术后预后较好， 生存率高。 欧洲肝移植注册网报道51， PBC 患者肝移植后 1、5、10 年生存率分别为 86%、80 %、72%。这一生存率高于病 毒性肝炎、 其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的 一项研究表明52 ， PBC 活体肝移植后 1 年和 5 年的生存率分别为 80%和 75%。 文献报道肝移植后 PBC 的复发率波动于 10-40%，平均复发时间在 3-5.5 年53。一项回顾性分析包括了 400 例行肝移植的 PBC 患者，5 年及 10 年时的复发率为分别为 18%及 30%54。推荐意见5.有肝脏酶学异常的 PBC 患者， 无论其组织学分期如何均推荐长期口服 UDCA 13-15mg/kg/d （A1） 。6. 建议对中晚期患者 ( 病理学分期为- 期) 使用巴黎标准评估生化应 答：UDCA 治疗一年后，ALP3ULN(正常值上限)，AST2ULN，胆红素lmg/dl。 疾病早期患者(病理学分期为-期)使用巴黎标准：UDCA 治疗 1 年后，ALP 及 AST1.5ULN，总胆红素正常(B1)。 7.如何治疗对 UDCA 应答不完全的患者尚无统一的标准， UDCA 联合布地奈德、贝特类药物、OCA 可能有效，但长期疗效仍需进一步研究(C2)。 8. UDCA 是否用于 AMA 阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的 证据；但如果组织学上有 PBC 证据，可开始 UDCA 治疗(C1)。 9.终末期 PBC 患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发 性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固的 皮肤瘙痒、血清总胆红素超过 6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。7.5 症状和伴发症的治疗 7.5.1 皮肤瘙痒 消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。 其推荐剂量为 4-16 g/d，主要的副作用包括腹胀、便秘、影响其他药物(如 UDCA、地高辛、避孕药、 甲状腺素)的吸收，与其他药物的服用时间需间隔 4 小时。 如果病.人不能耐受消胆胺的副反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。 推荐剂量为 150 mg 每天两次，对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至 600mg/d。 两项荟萃分析55,56显示，利福平可以缓解胆汁淤积导致的皮肤瘙痒。但是，利福平的副作用较多，可导致严重的药物性肝损害、溶血性贫.血、肾功能损害、 引起药物相互作用影响疗效等。 如果使用利福平，在治疗过程中需严密的监测药 物副作用。 阿片类拮抗剂可作为三线用药。 两项随机对照试验发现静脉注射纳洛酮对顽 固性皮肤瘙痒有效，随后的研究表明口服给药同样有效55。其主要副作用为阿 片脱瘾的症状，因此需有经验的医师由小剂量开始，逐渐调整到最佳剂量。 由于 5-羟色胺系统可能与疹痒有关， 因此昂司丹琼(Ondansetron)以及舍曲林 （Sertraline)也被用于皮肤瘙痒的治疗。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植 手术。 7.5.2 乏力 目前对于乏力尚无特异性治疗药物。尽管多种药物被尝试用于乏力的治疗， 包括：UDCA、氟西汀、秋水仙碱、甲氨蝶吟、昂丹司琼，但是仅有莫达非尼可 能有效。 莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的白天嗜眠的药物。2007 年发表的一项研究57证实莫达非尼能改善 PBC 患者因白天过度嗜睡导致的乏力。且可改善 Epworth 嗜睡量表和 PBC-40 生活质量量表。2009 年的一项更大样本量的研究58 也证实了该药对于 PBC 患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、恶心、头疼、 神经紧张。目前尚缺乏大样本量的安慰剂对照试验来验证其疗效。 此外，应注意乏力可由多种因素引起，包括贫血、甲状腺机能减退、抑郁及 睡眠障碍等。 7.5.3 骨质疏松 PBC 患者发生代谢性骨病、骨量减少及骨质疏松的机制复杂，涉及脂溶性 维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。PBC 患者骨折发 生率比普通人群高大约 2 倍。因此，对每位 PBC 患者均需考虑骨质疏松的预防及治疗。 美国肝病学会建议明确 PBC 诊断后即应检测骨密度， 以后每 2 年随访一次。 双能 X 线吸收法(DXA)是目前国际公认的骨密度检查方法， 参照 WHO 推荐的诊 断标准，DXA 测定骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足 1 个标 准差属正常(T 值-1.OSD)； 降低 1-2.5 个标准差为骨量低下或骨量减少(-2.5SD<T 值<-1.OSD=；降低程度等于或大于 2.5 个标准差为骨质疏松(T 值-2.5SD) 。 建议患者 补充钙 及维生素 D 预防 骨 质疏松。 国外推荐剂量为元素钙 1500mg/d，维生素 D800IU/ d。我国营养协会推荐成人每日钙摄入量 800mg(元素钙)；绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为 1000mg。目前的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获得钙 400mg ，故平均每日应补充钙剂约 500-600mg。维生素 D 的成年人推荐剂量为 200IU/d；老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍，故推荐剂量为 400-800IU/d。维生素 D 用于治疗骨质疏松时，剂量应该为 800-1200IU / d。59 目前尚无统一的方案用于治疗 PBC 的骨质疏松。一项荟萃分析60回顾了 6 项随机临床试验评估双膦酸盐类(阿仑膦酸钠、依替膦酸钠、伊班膦酸钠)的疗效 和安全性，其结论认为目前尚无足够的证据支持或反对双膦酸盐类用于 PBC 骨 质疏松的治疗。最近有研究探索了依班膦酸钠的疗效61，随机对照试验显示阿 伦磷酸钠 70mg 每周一次与依班膦酸钠 150mg 每月一次，对骨量改善效果相似， 且药物安全性较好。 此外， 目前尚无足够的证据推荐激素替代治疗或降钙素治疗。7.5.4 脂溶性维生素缺乏 脂溶性维生素吸收障碍常见于进展期的 PBC 患者。对于维生素 A、E、K 缺 乏的患者，应根据病情及实验室指标给予适当的补充。 7.5.5 STCCA 综合症 PBC 患者常合并干燥综合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺体的表现，主 要表现为口干燥症、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。对所有 PBC 的患者均应 询问是否有眼干、口干及吞咽困难等症状，女性病人还需询问有无性交困难。治疗措施包括：停止吸烟、饮洒、避免引起口干的药物，勤漱口、避免口腔念珠菌 的感染。对于干眼症的患者首选人工泪液。环孢霉素 A 眼膏是批准用于干眼症 的处方药物，随机对照临床试验显示可明显增加泪液产生量 62。对于药物难治 的病例，可行阻塞鼻泪管并联合应用人工泪液。 7.5.6 甲状腺疾病 约 15-25%的 PBC 的患者合并有甲状腺疾病，且通常在 PBC 起病前即可存 在。建议在诊断 PBC 时，均应检测甲状腺功能并定期监测。 7.5.7 门脉高压症 门脉高压症的处理同其它类型的肝硬化。 建议患者确诊肝硬化时即应筛查有 无食管胃底静脉曲张。如发现存在静脉曲张，应采取措施预防出血。PBC 患者 可在发展为肝硬化前出现窦前性门脉高压， 而且 受体阻滞剂对此种类型的门脉 高压的疗效有待证实。推荐意见 10.对存在皮肤瘙痒的 PBC 患者首选消胆胺，荐剂量为 4-16 g/d；由于本药 影响其他药物(如 UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素)的吸收，故应与其他药物 的服用时间需间隔 4 小时(B1)。 11.对乏力的患者首先除外其他导致乏力的因素，莫达菲尼可以减轻 PBC 患 者的乏力症状，推荐剂量为 100-200mg/d (C2)。 12.合并干燥综合征的患者需注意改变生活习惯和环境。对于干眼症的患者 可使用人工泪液和环孢霉素 A 眼膏。对于药物难治的病例，可行鼻泪管阻塞并联合应用人工泪液(C1) 。13.建议补充钙及维生素 D 预防骨质疏松。成人每日钙摄入量 800mg；绝经 后妇女和老年人每日钙摄入量为 1000mg。维生素 D 的成年人推荐剂量 200IU/d； 老年人推荐剂量为 400-800IU/d(c1)。八、特殊情况8.1 AMA 阴性 PPC AMA 阴性， 但是具有典型的肝内胆汁淤积生化改变且活检符合 PBC 病理学 特征的患者，被称为 AMA 阴性的 PBC。在西方文献报道仅有约 5-10%的患者表 现为 AMA 阴性，而在我国文献报道 AMA 阴性 PBC 患者约占 15-40%，这也为 我国 PBC 诊断的准确率增加了难度。 AMA 阴性的 PBC 患者在临床表现、自然病程、病理学特征、对熊去氧胆酸 的治疗应答，以及预后与 AMA 阳性 PBC 患者无明显差异58。我国学者对比了 两者免疫状态，发现 AMA 阴性 PBC 患者血清免疫球蛋白 M 水平相对较低，而 抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性率较高，这与国外相关研究一致59。 抗 Gp210 抗体及抗 Sp100 抗体对 PBC 诊断同样具有高度特异性，但敏感性 较低。 有研究显示上述两种抗体在 AMA 阴性 PBC 患者的阳性率高于 AMA 阳性 PBC 患者，但其他研究未得到一致结论，在临床中疑诊 PBC 者可行上述两种特 异抗体检测协助诊断。 目前为止，对于临床高度怀疑 PBC 但 AMA 阴性的患者，进一步行肝穿刺 病理活检仍是确诊的唯一手段。 8.2 PBC/AIH 重叠综合征 8.2.1 定义 PBC 和 AIH 均为自身免疫性肝病，两者在临床表现、生化学、血清学、病理学上各有特点，治疗和预后也各不相同。PBC-AIH 重叠综合征被定义为：一个患者同时具有这两种疾病的主要特征。除了 PBC-AIH 重叠综合征，亦有报道指出随着时间的推移典型的 PBC 或 AIH 患者可以转换为 AIH 或 PBC。 8.2.2 诊断 PBC-AIH 重叠综合征是一种独立的疾病还是 PBC 或 AIH 的变异形式仍然存 在争议。文献报道 PBC-AIH 重叠综合征在 PBC 患者中的发生率为 2-20%。不同研究中 PBC-AIH 重叠综合征的发生率波动范围较大，主要与缺乏统一的诊断标 准有关。 目前最常使用的诊断标准来自巴黎研究组和国际自身兔疫性肝炎研究组 (IAIHG)。 根据诊断 AIH-PBC 重叠综合征的巴黎标准65，如果 AIH 和 PBC 三项诊断 标准中的各二项同时或者相继出现，即可做出诊断。AIH 诊断标准包括：血清 谷丙转氨酶>5 倍的正常值上限； 血清 IgG>2 倍的正常上限或者血清 SMA 阳性； 肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。PBC 诊断标准包括：血清 ALP>2 倍的 正常值上限或者血清 -GT>5 倍的正常值上限；血清 AMA 阳性；肝脏组织 学表现为汇管区胆管损伤。 IAIHG 建议对 PBC 患者使用 AIH 评分标准，来判断是否存在重叠综合征。 由于 IAIHG 评分系统中，AMA 阳性或者组织学胆管改变为负分项目用来除外 PBC，因此，IAIHG 评分系统并不适用一于 PBC-AIH 重叠综合征的诊断。2008 年，IAIHG 提出了新的简化标准66，其中并未包含 AMA 和胆管改变，因此可能 更适用于 PBC-AI H 重叠综合征的诊断。 有研究发现巴黎标准对诊断 PBC-AIH 重叠综合征有较好的敏感性和特异性 (分别达到 92%和 97%)；而 AIH 的复杂和简化积分系统的诊断价值相对较差， 其中简化标准优于复杂标准(敏感性 73% vs.60%，特异性 78% vs.83%)67。而同 济医科大学的研究表明68简化标准诊断重叠综合征的特异性和敏感性最高(分别 为 98.2%和 90.0%)，而巴黎标准的特异性为 100%，但敏感性仅为 20%。 我国学者69发现血清 IgG 水平1.3 倍 ULN 诊断对激素应答较好的 PBC(即 PBC-AIH 重叠综合征)的敏感性为 60%， 特异性为 97%； 88%的对激素应答较好 的 PBC 患者满足 AIH 简化积分系统的“确诊”标准(7 分)。 8.2.3 治疗 目前尚无标准治疗方案， 文献报道较多的方案包括： 单用 UDCA 治疗、 UDCA 联合免疫抑制剂(主要为泼尼松、泼尼松龙、硫唑嘌呤)治疗、及 UDCA 单药治疗 无效后加用免疫抑制剂治疗。最近欧洲多中心研究结果显示70，对 UDCA 单剂 治疗无应答的伴有重度界面性肝炎的患者， UDCA 和免疫抑制联合治疗的有效率 为 73%。二线免疫抑制剂(环孢素 A、他克莫司和吗替麦考酚酯)可使 54%的对初 始免疫抑制剂无应答者达到生化缓解。因此，对于伴有重度界面性肝炎的 PBC患者，UDCA 单剂治疗多无效，需加用免疫抑制剂。对糖皮质激素和硫唑嘌呤无应答者，可考虑换用二线免疫抑制剂。推荐意见：14. 重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准中每种疾病至少两条。PBC 的诊断标准如下：(1) ALP>2ULN 或 GGT >5ULN； (2) AMA 或 AMA-M2 阳性；(3)肝组织活检显示汇管区胆管损伤。 AIH 诊断标准如下： (1)IgG>2ULN 或 SMA 阳性；(2)ALT >5ULN ；(3)肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围或小叶间隔 淋巴细胞碎屑样坏死(界面性肝炎)(C2)。15.对于 PBC-AIH 重叠综合征尚无统一治疗方案，以 UDCA 为一线治疗，无应 答者联合免疫抑制剂治疗(C2)。8.3 妊娠 部分 PBC 患者处于育龄期，但是关于妊娠期 PBC 病程的研究较少。早期的 研究以个案报道及小样本量研究为主，近期的两项回顾性研究表明71，72，大多 数 PBC 患者在妊娠期间病情稳定，但是产后常有生化指标恶化。皮肤瘙痒是妊 娠期间最大的问题。UDCA 在妊娠期及哺乳期似乎都有较好的安全性。九、筛查及随访9.1 家庭成员筛查 PBC 患者家庭成员发病的风险增加，其患病率为 4-6%。主要累及一级女性 亲属，最常见的为姐妹和母女。尽管男性较少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄 妹间的患病也有报道。通过检查 ALP 以及 AMA 可协助诊断家庭成员的发病。 但是，筛查这些患者 PBC 的价值尚未确定。 9.2 长期随访 PBC 患者需长期服用 UDCA