NCCN非小细胞肺癌NSCLC指南解读.ppt

2009 NCCN指南在术后NSCLC辅助治疗方面的更改2008版版2009版版术后化疗方案长春瑞滨+顺铂，VP16+顺铂，VDS+顺铂；其余可接受方案包括：健择+顺铂、多西他赛+顺铂未有变化术后化疗方案（对于有合并症、不能耐受顺铂的患者）健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择紫杉醇+卡铂近年非小细胞肺癌辅助化疗的临床随机对照研究研究研究分期分期MSTP5-年生存率年生存率HRIALT1（铂类为基础的化疗 vs 观察）I，II，III50.8 月vs 44.4 月0.0344.5%40.4%HR: 0.86 ；9 5 % C I : 0.76 - 0.98JBR102（长春瑞滨+顺铂 vs观察）IB，II94月vs 73 月0.0469%54%HR: 0.69 ；9 5 % C I : 0.52 - 0.91CALGB 96333（紫杉醇+卡铂 vs观察）IB95月vs 78 月0.3759%57%HR: 0.80；9 5 % C I : 0.60 1.07ANITA4（长春瑞滨+顺铂 vs观察）IB，II，IIIA65.7月vs 43.7月0.01751.2%42.6%HR: 0.80 ；9 5 % C I : 0.66 - 0.961. New Engl J Med 2004; 350:351-602. N Engl J Med 2005; 352:2589-973. Proc ASCO 2006; 24:3654. Lancet Oncology 2006;7:719-27 目前取得阳性结果的有关辅助化疗随机临床试验较多采用长春瑞滨+顺铂方案，而健择+顺铂、多西他赛+顺铂用于术后辅助化疗的临床研究不多见。 虽然循证医学的证据提示这三个方案均可用于晚期NSCLC的一线治疗，但是在术后辅助化疗中的作用是否一致还缺乏强有力的证据，这点在大肠癌的辅助治疗中有过先例。我们还需要更多的循证医学根据来证明这一点。2009NCCN指南在局部晚期NSCLC的治疗方面的更改2008版版2009版版顺铂+VP16同步放化疗后后加多西他赛巩固化疗3类共识基本不变2009 NCCN指南在晚期NSCLC一线治疗方面的更改2008版版2009版版一线治疗：PS0-1分的患者标准含铂两药方案或贝伐单抗+化疗，对于有EGFR突变或扩增，不吸烟的患者，可以考虑Tarceva + 化疗增加的内容：“西妥昔单抗顺铂长春瑞滨”或“培美曲塞+顺铂”一线治疗：PS2分的患者推荐化疗除化疗外，“西妥昔单抗顺铂长春瑞滨”可以作为一个选择维持治疗无力比泰+顺铂对于非鳞癌的患者可以作为治疗的一种选择一线治疗：有 KRAS突变的患者无不建议厄罗替尼治疗Flex 西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究NSCLC湿性b/表达EGFR化疗 +C-225化疗C-225 直到PD 或不能耐受毒性化疗化疗C-225顺铂顺铂 80mg/m2 D1初始剂量初始剂量400mg/m2 D1NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后然后250mg/m2 weeklyEvery 3 weeks, up to 6 cyclesASCO 2008MonthsOverall survival (%)Median OS1-year survivalCT + cetuximab(n=557)11.3 mo47%CT(n=568)10.1 mo42%HR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04Pirker R, et al. Lancet 2009;373: 152531CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalcetuximab联合一线化疗治疗NSCLC可能的预测指标标记标记物物背景背景KRASKRAS 是cetuximab治疗结肠癌时预测疗效的有效指标1,2 EGFR 基因拷贝数(FISH)对于结肠癌与肺癌来说，基因拷贝数越高，疗效越好3,41Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-14172Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;27:663-6713Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2008;26:3351-3357 KRAS 评评价价野生型野生型突突变变型型Total39532081%7519%CT + cetuximab19916181%3819%CT19615981%3719%CT, chemotherapy35% 的的ITT 治疗人群可评价治疗人群可评价 KRAS 突变情况突变情况MonthsOverall survival (%)KRAS wild typeCT + cetuximab(n=161)CT(n=159)KRAS mutantCT + cetuximab(n=38)CT(n=37)CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival突变情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalKRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-valueMedian OSWild type 11.4 mo10.3 mo0.96 (0.751.23)0.75Mutant8.9 mo11.1 mo1.00 (0.601.66)1.00ArmKRASWild typeKRAS MutantHR (95% CI)p-valueMedianOSCT + cetuximab11.4 mo8.9 mo1.06 (0.721.56)0.77CT10.3 mo11.1 mo1.02 (0.681.54)0.91KRAS 突变分析: PFS 与 RRKRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-valueMedian PFSWild type4.4 mo4.8 mo0.97 (0.761.24)0.80Mutant5.5 mo2.9 mo0.84 (0.501.40)0.50RRWild type37.3%28.3%-0.09Mutant36.8%21.6%-0.15ArmKRASWild typeKRAS MutantHR (95% CI)P-valueMedian PFSCT + cetuximab4.4 mo5.5 mo0.78 (0.521.16)0.21CT4.8 mo2.9 mo1.01 (0.671.53)0.96RRCT + cetuximab37.3%36.8%-0.96CT28.3%21.6%-0.41突变情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalEGFR 基因拷贝数: FISH 分析CT, chemotherapy FISH FISH evaluable evaluable FISH -FISH -FISH +FISH +Total27917763%10237%CT + cetuximab1318263%4937%CT1489564%5336%25% 的的ITT 人群进行人群进行FISH 分析分析CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalMonthsOverall survival (%)FISH +CT + cetuximab (n=49)CT (n=53)FISH CT + cetuximab (n=82)CT (n=95)FISH 情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-valueMedian OSFISH -10.6 mo10.0 mo0.91 (0.651.26)0.56FISH +11.6 mo9.9 mo0.85 (0.561.29)0.44ArmFISH -FISH +HR (95% CI)p-valueMedian OSCT + cetuximab10.6 mo11.6 mo1.09 (0.741.61)0.66CT10.0 mo9.9 mo1.10 (0.761.58)0.62FISH 分析: PFS 与 RRFISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-valueMedian PFSFISH -4.2 mo5.2 mo1.05 (0.751.47)0.77FISH +4.2 mo4.4 mo0.80 (0.521.25)0.33RRFISH -32.9%34.7%-0.80FISH +36.7%26.4%-0.26ArmFISH -FISH +HR (95% CI)P-valueMedian PFSCT + cetuximab4.2 mo4.2 mo1.08 (0.741.59)0.69CT5.2 mo4.4 mo1.54 (1.032.29)0.03RRCT + cetuximab32.9%36.7%-0.66CT34.7%26.4%-0.30FISH 情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalAcne-like rash defined by MedDRA guidelines, grading according to NCI-CTC toxicity guidelines 定义：痤疮样皮疹，在第1-21天出现 第21天时所有患者存活 单化疗组很少见出现皮疹(11 例) 皮疹皮疹无皮疹无皮疹Any grade (1-3)vsGrade 0n=290 (56%)n=228 (44%)518 (557) 例患者纳入分析第一周期皮疹第一周期皮疹患者数患者数(%)(%)Grade 0Grade 0228 (44%)228 (44%)Grade 1Grade 1170 (33%)170 (33%)Grade 2Grade 2 92 (18%) 92 (18%)Grade 3Grade 3 28 (5%) 28 (5%)Grade 4Grade 4 0 0 Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)特征特征Any grade Any grade (n=290)(n=290)% %Grade 0 Grade 0 (n=228)(n=228)% %性性别别女男2828727236366464ECOG PSECOG PS0/128787131381811919吸烟情况吸烟情况不吸烟吸烟2121797923237777病理病理类类型型腺鳞其他474730302323454538381717分期分期IIIBIV7 793936 69494CT, chemotherapy; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)10.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival (%)15.0 months 8.8 monthsGatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)HR=0.631 (95% CI: 0.5150.774)p0.001Any grade: CT + cetuximab (n=290)Grade 0: CT + cetuximab (n=228)患者数患者数中位生存期中位生存期Grade 1-329015.0Grade 2-312014.7小结 FLEX研究表明，不管何种病理类型， cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益 目前的资料表明不管KRAS 突变或者EGFR基因拷贝数(FISH) 联合cetuximab可以带来生存获益 第一治疗周期出现的皮疹是预测生存期延长(中位生存期为15个月)的临床标记物，但疗效与皮疹严重程度无关培美曲塞的III期随机临床研究-对于非鳞癌有优势JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs. 细胞学)两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 随随机机分分组组力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+ + 顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天吉西他滨吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1/81/8天天+ +顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天无疾病进展时间腺癌与大细胞癌患者的PFSJMDB研究：组织学类型与结果MSTMST，月，月中位中位PFSPFS，月，月缓解率，缓解率，% %力比泰力比泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI)力比力比泰泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI)力比力比泰泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. Adj. p-value p-value 腺癌腺癌 n=847n=84712.612.610.910.9p=0.033p=0.0330.84 (0.71, 0.84 (0.71, 0.99)0.99)5.55.55.05.0p=0.125p=0.1250.90 (0.78, 0.90 (0.78, 1.03)1.03)31.931.924.524.50.0240.024大细胞癌大细胞癌 n=153n=15310.410.46.76.7p=0.027p=0.0270.67 (0.48, 0.67 (0.48, 0.96)0.96)4.54.54.24.2p=0.499p=0.4990.89 (0.65, 0.89 (0.65, 1.24)1.24)31.331.330.930.90.9540.954其他其他* *n=252n=2528.68.69.29.2p=0.586p=0.5861.08 (0.81, 1.08 (0.81, 1.45)1.45)4.54.55.65.6p=0.064p=0.0641.28 (0.99, 1.28 (0.99, 1.67)1.67)33.033.024.224.20.1560.156鳞癌鳞癌 n=473n=4739.49.410.810.8p=0.050p=0.0501.23 (1.00, 1.23 (1.00, 1.51)1.51)4.44.45.55.5p=0.002p=0.0021.36 (1.12, 1.36 (1.12, 1.65)1.65)26.926.936.736.70.0330.033Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). * *指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者JMDB研究：基线特征与总生存期所有患者所有患者 (N=1722)(N=1722)年龄年龄6565岁岁(n=1116)(n=1116)年龄年龄 6565岁岁(n=606)(n=606)女性女性 (n=514)(n=514)男性男性(n=1208)(n=1208)高加索裔高加索裔(n=1346)(n=1346)东南亚裔东南亚裔 (n=220) (n=220)其他种族其他种族 (n=156)(n=156)吸烟吸烟(n=1265)(n=1265)不吸烟不吸烟 (n=250)(n=250)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 1(n=1110)ECOG PS 1(n=1110)组织学确诊组织学确诊(n=1145)(n=1145)细胞学确诊细胞学确诊(n=577)(n=577)IIIBIIIB期期(n=414)(n=414)IVIV期期(n=1308)(n=1308)腺癌腺癌(n=846)(n=846)大细胞癌大细胞癌(n=153)(n=153)鳞癌鳞癌(n=473)(n=473)其他组织学类型其他组织学类型(n=250)(n=250)Overall Survival Hazard Ratio with 95% CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). 结论 该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94） 2组方案的次要研究目的结果类似 亚组分析提示： 腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03） 鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式维持治疗的理想特征有效l 延缓疾病进展l 无威胁生命的不良反应l 使患者从既往化疗中恢复l 无影响生活质量的不良反应耐受良好积极的治疗/风险比l 不影响生活质量l 使患者如正常人般生活尝试一：继续一线两药化疗药物直到4-6个周期中位周期数(范围)MST，月(范围)Socinski et al, Arm A (standard)4 (06)6.6 (5.49.0)Socinski et al, Arm B (extended)4 (019)8.5 (6.310.3)Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)6 (26)14.9 (13.016.8)Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (24)15.9 (12.419.4)Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239. 3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效但没有确切的疗效(生存生存)优势优势尝试二：一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009显著延长显著延长PFS但但OS的延长没有统计学意义的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量增加了不良反应并影响了生活质量尝试三：二线治疗的化疗药物提前应用多西他赛显著延长多西他赛显著延长PFSPFS但但OSOS的延长达边缘统计的延长达边缘统计学意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义学意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009 IIIB/IV期期 NSCLC ECOG PS 0-1 既往既往4周期健择周期健择, 泰索帝泰索帝, 活泰活泰素素 + 顺铂或卡铂顺铂或卡铂, 缓解率为缓解率为 CR, PR, 或或SD 随机分层因素随机分层因素: 性别性别PS分期分期最佳缓解最佳缓解不含铂药物不含铂药物脑转移脑转移*两组均给予两组均给予B12, 叶酸叶酸, 地塞米松地塞米松双盲双盲, 安慰剂对照安慰剂对照, 多中心多中心, III期临床研究期临床研究首要研究终点首要研究终点= PFS2:1 随机随机培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) +最佳最佳支持治疗支持治疗 (N=441)*安慰剂安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治疗最佳支持治疗 (N=222)*力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 4.0 月月安慰剂安慰剂 2.0 月月无疾病进展生存期无疾病进展生存期(PFS)Progression-free ProbabilityTime (months) HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 0.00001总生存期总生存期(意向性治疗人群意向性治疗人群) 03691 21 51 82 12 42 73 03 33 63 94 24 54 80 .00 .10 .20 .30 .40 .50 .60 .70 .80 .91 .0培美曲塞培美曲塞13.4 月月安慰剂安慰剂 10.6 月月Survival ProbabilityTime (months) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012不同组织学类型的生存期不同组织学类型的生存期036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 15.5 月月培美曲塞培美曲塞 9.9 月月安慰剂安慰剂10.3 月月安慰剂安慰剂10.8 月月HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P =0.678Survival ProbabilityTime (months) Time (months) 不同组织学类型的不同组织学类型的PFS036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 4.4 月月培美曲塞培美曲塞2.4 月月安慰剂安慰剂1.8 月月安慰剂安慰剂 2.5 月月Time (months) Time (months) Progression-free ProbabilityHR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) P 0.00001HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P =0.896这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的IIIIII期临床研究期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLCNSCLC患者带来生存患者带来生存获益获益晚期非鳞型晚期非鳞型NSCLCNSCLC患者接受培美曲塞疗效较好患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大小结小结TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点主要终点: :l PFS in all patientsPFS in all patientsl PFS in EGFR IHC+PFS in EGFR IHC+主要终点PFS*: 所有患者 (ITT)PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 特罗凯n=437安慰剂n=44712周, %534024周, %311736周, %171048周, %13 5Median PFS (wks)12.311.1Mean PFS (wks)22.416.0PFS与随访时间 (ITT)F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 联合主要终点PFS*: IHC+患者1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.69 (0.580.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=307)Placebo (n=311)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5440PFS at 24 wks (%)3218*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS probabilityPFS和EGFR状态的关系PFS probabilityLog-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.80.60.40.20Time (weeks)Erlotinib (n=22)Placebo (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.80.60.40.20Time (weeks)0816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 960816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96EGFR mutation+EGFR wild-typeInteraction p0.001Erlotinib (n=199)Placebo (n=189)W. Brugger . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8020) OS: 所有患者(ITT)0369121518212427303336Time (months)OS probability 1.00.80.60.40.20Erlotinib (n=438) Placebo (n=451)11.012.0HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.0088F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) SATURN：结论特罗凯维持治疗比较安慰剂组：所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P18岁岁 n=608紫杉醇 +卡铂铂随机化吉非替尼 n=609- 无吸烟者： 100/年支- 少量吸烟者： 10 包/年并且戒烟15年以上 由AstraZeneca资资助的亚亚洲合作研究入组组病例目标标 N=1212(日本:200, 中国:300, 其他:712)主要终终点; PFS非劣效性 优优越性无进展生存期（PFS）609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.74 (0.65, 0.85) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationPFS, progression-free survival; ITT, intent-to-treat; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; C/P, carboplatin/paclitaxelCarboplatin /paclitaxelC/PGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSPatients at risk :Mok et al 2008生物标记物分析的分配比例生物标记物分析的分配比例1038同意提供标本同意提供标本(85%)683提供标本提供标本(56%)评价评价:EGFR 突变突变: 437 (36%)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数: 406 (33%)EGFR 表达表达: 365 (30%)1217 随机的患者随机的患者 (100%)标本不可用，标本量不够，仅仅标本不可用，标本量不够，仅仅细胞学诊断，样本在他处细胞学诊断，样本在他处获取样本分析的患者可以代表整体患者人群一般状况一般状况 65 yrs 女性女性 PS 0/1 不吸烟不吸烟 局部晚期局部晚期疗效疗效 HR (95% CI) for PFS OR (95% CI) for ORR74.6%76.7%92.0%92.7%19.0%已知已知EGFR 突变突变结果结果(N=437)0.85 (0.69, 1.06)1.21 (0.83, 1.78)71.8%78.1%91.5%91.5%18.4%已知已知EGFR 表达表达结果结果(N=365)0.79 (0.62, 0.99)1.43 (0.94, 2.18)74.6%77.1%92.4%92.4%19.0%已知已知EGFR-基因拷基因拷贝数结果贝数结果(N=406)0.83 (0.66, 1.03)1.31 (0.88, 1.95)73.9%79.3%89.6%93.7%24.2%Overall (N=1217)0.74 (0.65, 0.85)1.59 (1.25, 2.01)HR 1 implies greater chance of response on gefitinibOR, odds ratio; ORR, objective response rateN (% of total known)Carboplatin / paclitaxel129 (60%)85 (40%)125 (62%)76 (38%)134 (74%)46 (26%)Overall261 (60%)176 (40%)249 (61%)157 (39%)266 (73%)99 (27%)Gefitinib132 (59%)91 (41%)124 (60%)81 (40%)132 (71%)53 (29%)阳性阳性阴性阴性高高低低阳性阳性阴性阴性标记物标记物EGFR 突变突变EGFR-基因拷贝数基因拷贝数EGFR 表达表达 生物标记物可利用的患者情况生物标记物重叠分析分析3项生物学指标项生物学指标N=3293 项指标均阴性项指标均阴性 N=31EGFR 蛋白表达阳性蛋白表达阳性N=242EGFR 突变阳性突变阳性N=209高高EGFR-基因拷贝基因拷贝数数=198 3项指标均项指标均阳性阳性N=132255113281534 85 (14.0) 129 (21.2) 74 57.4 47 36.4 6 4.7 7 5.4 394 (64.8) 91 (14.9) 132 (21.7) 66 50.0 64 48.8 5 3.8 3 2.3386 (63.4)EGFR 突变突变阴性阴性a 阳性阳性b Exon 19 deletions Exon 21 L858R Exon 20 T790M Otherc未知未知dN (% 所有患者所有患者)% EGFR 突变阳性突变阳性Gefitinib(n=609)Carboplatin/paclitaxel(n=608)aNo mutation detectedbEleven patients had multiple mutations and are counted more than oncecIncludes 3 patients with exon 18 G719X, 5 with exon 20 S768I, and 2 with exon 21 L861Qd Patients without a tumour sample evaluable for EGFR mutation analysis, and samples which were not successfully analysed for EGFR mutation status were classified as unknown.EGFR突变情况EGFR突变情况与PFSCox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationEGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阳性阴性突变阳性阴性Treatment by EGFR mutation status interaction test, p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C/P, 111 (86.0%)Median PFS G, 9.5 monthsMedian PFS C/P, 6.3 monthsHR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001No. events gefitinib , 88 (96.7%)No. events C/P, 70 (82.4%