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右美托咪定综述右美托咪定综述病人处于强烈的应激环境之中 1自身疾病-病重而难以自理，各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛 2环境因素-病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世 3隐匿性疼痛-气管插管及其它各种插管，长时间卧床 4对未来的忧虑-对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对家人的思念与担心 右美托咪定临床应用进展 围术期，病人 “无助”和“恐惧”，应激增加病人的痛苦，躁动，危及生命安全。 离开手术室的病人中，约有50%的病人保留有痛苦的记忆，70%以上的病人在手术期间存在着焦虑与躁动 治疗中，须减少病人对各种痛苦的记忆，减轻强烈应激造成的损伤，为器官功能的恢复赢得时间创造条件右美托咪定临床应用进展抗交感治疗在围手术期患者的重要性1减轻躯体不适，减少交感神经系统的过度兴奋。2改善病人睡眠，诱导遗忘，消除病痛的记忆。3减轻焦虑、躁动，保护病人的生命安全。4降低代谢率，减少氧耗，减轻器官代谢负担。右美托咪定临床应用进展肾上腺素能受体学说最早由Ahlquist于1948年提出将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体肾上腺素受体又可分为和肾上腺素能受体。 1974年Langer根据解剖部位和生理功能，将肾上腺素受体分为1和2 2个亚型。右美托咪定临床应用进展 2 肾上腺素能受体(2 - adrenocep tor,2AR)激动剂作为降压药,应用于临床已经有几十年的历史。 临床研究发现，以可乐定为代表的这类药物,还具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。右美托咪定临床应用进展 早在上世纪70年代初，可乐定（clonidine）已经作为强效的抗高血压药上市 时至今日已不仅仅局限在高血压，它们在围术期的应用更加广泛。右美托咪定临床应用进展选择性起效时间半衰期h可乐定220：130min610右美托咪定1620：16min2.3 由奥利安Orion公司（芬兰）研发， 1999年12月27日首次在美国上市，2004年1月在日本上市。 右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展1999年FDA批准ICU镇静：适用于重症监护治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的镇静。本品连续输注不可超过24小时。可用于机械通气患者拔管之前、拔管中和拔管后连续使用，在拔管前无需停药。2008年FDA批准操作镇静：右美托咪定用于非插管患者在手术和其他操作前和/或术中的镇静。FDA的适应症右美托咪定临床应用进展SFDA的适应症 2009年6月SFDA批准的适应症为：用于行全身麻醉的手术患者气管插管 和机械通气时的镇静。江苏恒瑞医药有限公司生产江苏新晨医药有限公司经销国药准字H20090248 艾贝宁唯一同时兼具镇痛和镇静作用的麻醉药物右美托咪定临床应用进展通过激动2肾上腺素能受体抑制交感神经的兴奋 2:1=1 6001;亲和力为可乐定的8倍 其半衰期也较可乐定短, 为2 h,药代动力学的可预测性更强 ( FDA)于1999年批准,将其应用于成人重症监护病房( ICU)短时间( 24 h)的镇静与镇痛 。右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 右美托咪啶( dexmedetomidine) 与广泛分布于中枢与周围神经系统及其他器官组织,（血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等）处的 2AR 结合 脑内的2AR主要集中在脑桥和延髓,参与交感神经信号从中枢向外周的传递。 刺激突触前2AR,可通过负反馈机制,调节肾上腺素的释放;而刺激突触后2AR,可引起神经细胞膜的超极化生理作用 脑内2AAR最密集的区域在脑干的蓝斑 蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位 蓝斑又是下行延髓- 脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，其在伤害性神经递质的调控中,起重要作用 右美托咪啶作用于脑干蓝斑核内的2AAR,而产生镇静- 催眠、抗焦虑作用的，引发并维持自然非动眼睡眠(NREM)镇静作用右美托咪定临床应用进展右美托咪啶具有镇痛作用。有证据表明,脊髓及脊髓上、甚至外周的2AAR及2CAR均参与镇痛作用。许多研究表明：右美托咪啶具有神经保护的功能,能够减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤，推测可能与降低脑细胞外儿茶酚胺水平、调节细胞调亡、减少兴奋性神经递质谷氨酸盐等有关镇痛作用右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 脊髓内的2AR,主要位于脊髓后角的突触后膜。 2AR与G蛋白偶联,通过细胞内不同信号传导机制,产生不同的效应。 这些机制包括：抑制腺苷酸环化酶活性, 降低细胞内cAMP水平。抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化; 激活钾离子通道, 使细胞膜超极化,减少神经元放电; 抑制电压门控钙离子通道等生理作用 右美托咪啶有中度的镇痛作用，同时其具有的镇静、减少应激反应、与阿片类药物的协同作用等, 可以减少围术期阿片类药物的用量 对一项用热或电刺激痛的试验模型的研究发现，右美托咪啶能够减轻疼痛引起的不愉快情感。镇痛作用右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 右美托咪啶作用于脑和脊髓的2AR,抑制神经元放电,产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应 其他作用还包括止涎、抗寒颤和利尿等。作用机制右美托咪啶对血流动力学的影响,受剂量和给药速度的影响快速给予负荷剂量的1 gkg- 1右美托咪啶,直接激活血管平滑肌内的2BAR,产生血管收缩，可引起短暂的高血压,反射性地降低心率缓慢给予负荷量,给药时间超过10 min,可以减弱这种高血压反应。其后由于中枢性抗交感和增加迷走活性的作用,血压和心率可发生中度下降另,右美托咪啶发挥类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果。抗交感稳定循环系统MEDLINE检索目前临床主要应用MEDLINE检索目前临床主要应用：1）所有全麻中，麻醉结束时平稳拔管2）心血管手术麻醉过程中，稳定血液动力学，降低心血管事件发生率，降低死亡率3）神经外科开颅手术，麻醉中需术中唤醒的应用4）所有全麻中：节俭麻醉、镇痛药物的用量，降低不良反应，提高麻醉质量5）辅助局部麻醉，减少局麻药物用量，提高麻醉质量，降低不良反应6）机械通气患者的镇静（ICU多）7）非手术操作的镇静，如创伤性检查：胃镜、肠镜、支气管镜、骨髓穿刺、心包穿刺、胸腔穿刺等8）眼科手术，降低眼压，提高麻醉质量9）肥胖病人（困难气道）插管右美托咪定临床应用进展可能是目前拔管管理最满意的药物之一右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 对ICU患者的多中心研究发现,右美托咪啶可减少吗啡需要量,对呼吸频率、氧饱和度、撤机准备时间及拔管时间,均无影响, 大多数患者维持血压在正常范围,停药后无血压反跳。 撤机失败的患者,给予右美托咪啶,约120 min后,所有患者都被拔管 在撤机期间和拔管后,均未出现躁动和血流动力学不稳定。拔管管理的应用可使撤机失败的患者顺利撤机右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展显著缩短拔管时间 右美托咪啶对呼吸中枢的无抑制作用 健康志愿者,靶控输注右美托咪啶8 ngmL - 1 (为静脉剂量的10-15倍) ,仍能够维持呼吸驱动力。 在吸入空气的条件下,脉搏氧饱和度及动脉血二氧化碳分压,仍能够维持在正常范围内。无呼吸抑制右美托咪定临床应用进展无呼吸抑制右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展有效抑制围麻醉期的应激状态改善患者血液动力学右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 术前与术中应用右美托咪啶,可显著降低血浆儿茶酚胺的浓度 可以起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射 稳定患者血液动力学稳定循环系统有效抑制围麻醉期异常的血浆去甲肾上腺素右美托咪定临床应用进展稳定循环系统右美托咪定临床应用进展有效抑制围麻醉期异常的血压增高有效抑制围麻醉期异常的心率增快右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展有效改善手术患者的预后右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展在开颅手术需术中唤醒的应用神经外科手术中,独特的优势。需要在术中进行神经生理学检查的手术中,采用局麻并复合应用丙泊酚、咪唑安定及短效阿片类药物,可能出现患者不能合作、镇静过度、镇痛不足、呼吸抑制及气道梗阻等问题。应用右美托咪啶,可发挥其同时具有镇痛和镇静作用、没有呼吸抑制并容易被唤醒的特点。这种镇静状态是可以被刺激或语言唤醒的。且在产生镇静的过程中，无呼吸抑制，机械通气的患者更加舒适，是目前唯一可术中唤醒的镇静药。神经外科右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展 在开颅术中,进行皮层成像立体定位、放置大脑深部刺激器以及颈动脉内膜剥脱术中： 给予右美托咪啶,进行监护麻醉,均能达到适度镇静、轻度镇痛、避免不适当体动的目的; 术中不需要或仅需补充少量镇痛药,患者可保持配合检查的能力。 且右美托咪啶不影响单细胞微电极的记录,没有呼吸抑制作用。神经外科为开颅手术需要术中唤醒的患者，提供满意的镇静、镇痛，且无呼吸抑制右美托咪定临床应用进展有效预防迟发性神经元坏死的发生右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展右美托咪定临床应用进展减少术中麻醉、镇痛药物的用量提高麻醉质量靶血药浓度为0. 3, 0. 6 ngmL - 1的右美托咪啶,可使异氟烷的MAC 分别降低35%和50%。择期手术的老年患者的研究表明,右美托咪啶可减少七氟烷的用量达17%。右美托咪啶也可以降低静脉麻醉剂,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的用量。麻醉辅助作用右美托咪定临床应用进展 研究表明 ,麻醉诱导前,肌肉注射2. 5gkg- 1右美托咪啶,可以稳定围术期血流动力学,并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗。 对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换手术的患者,给予右美托咪啶可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压麻醉辅助作用辅助麻醉显著减少静脉麻醉药物的用量，且无呼吸抑制右美托咪定临床应用进展显著减少镇痛药物的用量，减少术中麻醉药物的用量右美托咪定临床应用进展 大量研究表明，2 肾上腺素能受体(2 - adrenocep tor,2AR)激动剂作为作为局部麻醉剂的辅助药物,用于椎管内麻醉,可有效减少局部麻醉剂的用量。 加入右美托咪啶3g，能明显缩短运动神经阻滞的起效时间,并产生相似的延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用麻醉辅助作用右美托咪定临床应用进展研究表明,靶血浆浓度为0. 4 ng/mL的右美托咪啶,能够使寒战阈值降低2。另一研究也发现 ,在术中静脉给予1gkg- 1右美托咪啶,可明显降低术后寒战的发生率(15% vs 55% ) 对于吸入麻醉引起的术后躁动，右美托咪定可能是目前最好的药物之一。术后应用预防寒颤和术后躁动右美托咪定临床应用进展降低患者总体费用 Dasta等研究收集了美国250所医院共10 352名择期心血管手术患者的资料, 发现应用右美托咪啶,使死亡率降低2%。 由于在重症监护病房、食宿及呼吸支持装置等方面的花费降低,总体住院费用降低。右美托咪定临床应用进展 有效的镇静、镇痛,麻醉辅助 减少麻醉剂用量 围术期降低应激引起的神经内分泌反应，减少寒战 稳定血流动力学,降低围术期心肌缺血的发生， 提供可保持唤醒能力的镇静,有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。右美托咪啶麻醉医师拥有的一种新的选择右美托咪定药代动力学特点是什么？右美托咪定药代动力学特点是什么？ 药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6分钟；终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时；稳态分布容积(Vss)大约为118升。清除率大约为39L/h。 静脉输注本品0.2-0.7g/kg/hr直到24小时右美托咪定呈现线性动力学。平均蛋白结合率为94%； 右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是什么？1）直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；占34%。2）脂肪羟基化作用产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；占14%。3）右美托咪定N-甲基化：产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基药代动力学未观察到性别差异，也不随年龄而改变。临床使用常见的不良反应有哪些？国外研究报道最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。如果需要医药救治，治疗可能包括减少或停止本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下肢，以及使用升高血压的药物在临床试验中，阿托品在治疗本品引起的大多数心动过缓事件中有效。临床使用常见的不良反应有哪些？出现暂时性高血压主要在负荷剂量期间观察到,与本品的外围血管收缩作用有关暂时性高血压通常不需要治疗,然而降低负荷输注速度可能是理想的临床使用中右美托咪定有哪些注意事项？临床使用中右美托咪定有哪些注意事项？老年用药 已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的。 65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。负荷剂量，建议以0.5g /kg，输注10分钟以上。肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肾功能损伤者应当谨慎选择剂量: 严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：30mL/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。 因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积，应当谨慎选择剂量。肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肝功能损伤患者需要考虑减少给药剂量。 右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。右美托咪定临床应用进展具体用法用量右美托咪定临床应用进展 使用时以0.9%的氯化钠注射液稀释。给予负荷量和维持量时,均使用4g/ml浓度。 实际操作：可将本品1支(2mL)本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液,轻轻摇动使均匀混合,加入注射泵中使用。 【规格】2ml200g(按右美托咪定计) 【包装】西林瓶包装。5瓶/盒 右美托咪啶的常用给药方案:由于右美托咪定药代动力学特点,使用中必须持续静脉给药,使用时需要个体化用药,逐步滴定以达到临床的要求。在超过10 min内,给予负荷量:1. 0g/kg之后滴定至输注速度为:0.20.7g/kg/h负荷剂量:1 g /kg/10min=50Kg 1 g /kg/10min=50 g负荷量：50 g 4g/ml=12.5ml设定：10min， 12.5ml举例：如50Kg患者：配制方法：2ml+48ml=50ml;药物浓度：200 g50ml=4g/ml维持量：通过滴定边增加剂量边观察，当到临床要求的镇静镇痛水平时的用量，就锁定为维持剂量假设观察该患者当达到0.6g.kg.-1.h.-1时，镇静已达到临床要求，此剂量即为该患者手术时的维持剂量维持剂量是一个速度，如何换算成每小时的给药剂量？= 50Kg 0.6g.kg.-1.h.-1=30 g/h每小时的维持剂量如何换算成药物的毫升数？=30 g/hg4g/ml=7.5ml/h设定：1h，7.5ml或2h，15ml