2022年药物毒理学知识点归纳 .pdf

药物毒理学drug toxicology 是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。毒性靶细胞药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。毒理学研究通常可分为三方面1 描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2 机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制3 管理毒理学：基于描述毒理学和（或） 机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。 基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中有毒作用的发生。安全范围药物安全性指标是ED95LD5之间的距离。药物毒性作用变态反应，毒性反应，致癌性，生殖毒性和发育毒性，致突变与遗传毒性，特异质反应。药物临床前安全性评价的目的意义药物安全性评价指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药，发现并评价药物对动物机体潜在毒性作用，毒性表现， 靶器官损伤的可逆性。目的意义1 发现中毒剂量：了解受试药物单次给药的中毒剂量，必要时测出半数致死量（LD50） ， 初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。为进一步的毒性研究和（或）临床研究设计提供依据2 发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3 确定安全剂量范围：了解单次或反复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应4 寻找毒性靶器官：发现动物出现毒性作用时， 药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发时进行药物结构改造提供依据5 判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢复，及其恢复的程度和所需时间。为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用药提供依据。安全性评价局限性1.由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2.毒理实验动物数量有限，3.品种不同， 4.方法有限。毒物代谢动力学(TK)是指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。毒物代谢动力学研究目的1.有助于毒理学研究的设计，2.通过对暴露、 时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制，3.明确重复给药的动力学特征，包括对代谢酶的影响， 4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应， 明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案， 5.分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。零级动力学指血中药物按恒定速率进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。零级动力学与一级动力学区别零级动力学指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关（也称恒量消除），其血浆半衰期随起始浓度下降而缩短，不是固定值。 而一级动力学是药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比（即恒比衰减） 。这种速率过程中，药物的半衰期（t1/2）恒定，不因染毒剂量高低而变化。许多药物在剂量过大，超过机体清除能力时按零级消除动力学消除，当血中浓度降低到机体具有消除能力时，转为一级消除动力学消除。半衰期 t1/2指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标。肝腺泡带为最接近中枢血管的部位，肝细胞抵御有害因素的能力最强，肝细胞再生主要精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 4 页发生在带。 带有最高浓度的生物转化酶系细胞色素，该区域具有最强的解毒作用，带肝细胞易受药物和有毒物质的损害。乙醇对男性性功能影响影响睾酮水平，减弱丘脑-垂体 -性腺轴功能，酗酒者产生睾酮能力减弱。对女性：影响GnRH 释放，酗酒者不能产生排卵所需的LH 高峰。药物对肝脏损伤类型1 肝细胞死亡2 脂肪肝 3 胆汁淤积4 血管损伤5 肝纤维化6 过敏性肝炎 7 肝肿瘤药物对肝脏损伤的评价1肝脏毒性综合征：肝脏损伤可以是急性或慢性的，可涉及肝细胞死亡，肝血管损伤，胆汁形成和（或）流动受损，良性或恶性肝肿瘤药物肾毒性肾小球滤过率肾血流量其他，如肾脏重量和尿中蛋白含量，甚至排尿量的改变也可粗略表示药物的肾毒性2 形态评价3 血液试验血清白蛋白凝血酶原时间血清胆红素染料廓清试验药物廓清试验血清肝脏酶测定药物对肾脏损伤类型1 急性肾功能衰竭（ARF ）2 毒性刺激的适应性3 慢性肾功能衰竭(CRF)4 常见肾脏毒性药物（非甾体抗炎药氨基酸类抗生素第一代头孢菌素马兜铃酸肾病其他） 。非甾体抗炎药（NSAIDs ）可引起三种不同类型肾毒性第一种情况为使用大剂量NSAIDs 后数小时引起的急性肾功能衰竭，表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿，停药后通常可逆转。第二种情况，NSAIDs 尤其是对酰氨基酚使用3 年以上，刚可导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。第三种情况是较少见的NSAIDs肾毒性肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。马兜铃酸AAN 在临床上一般分为急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾小管功能障碍。肾小球滤过率（GFR ） ：不仅反映肾小球的功能，而且还表明肾脏通过清除水浓缩尿液的能力。药物对神经系统损伤类型及机制一,按神经毒性靶细胞分类神经无损害1 神经元凋亡，如前列腺素E2（ PG2）直接与海马神经元接触导致神经元凋亡性死亡。2 药物与神经元损害，如阿霉素抗恶性肿瘤作用机制是它能够嵌入双链DNA中，形成稳定的复合物，影响DNA功能，阻止DNA 复制和RNA 转录。轴索损害，如抗恶性肿瘤药长春新碱和用于治疗痛风的药物秋水仙碱，可与微管蛋白结合，抑制蛋白质亚单位缔合成微管，导致轴索运输的障碍，从而引起周围神经病。髓鞘损害，如胺碘酮可引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，使施万细胞出现充满脂质的溶酶体，导致周围神经病。影响神经递质功能，如有些药物会影响神经递质的释放或摄取，激动或阻断相关受体，最终产生神经功能上的障碍。药物对神经系统毒性的检测和研究方法神经学检查形态学检查神经电生理学检查生化检查神经影像学神经系统体外培养技术行为学研究。直接致癌物质direct carcinogen指进入机体后不需体内代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。间接致癌物质indirect carcinogen指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性的化学物质。促癌物本身并无致癌性，但他可是化学物质诱发突变细胞克隆扩增，与致癌物共同作用，促进癌变的发生和加速。化学致癌作用机制对生物大分子的作用对癌基因的影响与DNA 损伤修复与表观遗传。生殖毒理学研究药物对生殖细胞的发生与成熟，性交，卵细胞受精，受精卵发育与着床，胚胎器官发生与发育，分娩，新生幼仔发育和哺乳等过程的影响及其规律的学科。发育毒理学研究母体给药后，药物对胚胎发育的影响及其规律的学科，包括胚胎在器官发生期接触药物后，引起出生后永久性结构或功能畸形。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 4 页致畸性 （teratogenicity ）指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如（先天性缺陷）的特性。胚胎毒性指药物对胚胎的选择毒性的作用。母体毒性指药物仅对怀孕母体的毒性作用。可引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期。致畸指数指药物等对母体的半数致死剂量（LD50）与最小致畸剂量之比，指数100 为强致畸。药物的遗传毒性指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应。基因突变是指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到。染色体畸变是指一个或几个染色体结构或数目发生改变，DNA 损伤较大，在显微镜下可直接进行观察，染色体畸变包括细胞染色体数目与结构的改变。化学致突变后果1 突变对人体基因库的影响单个突变2 体细胞突变的后果：致癌， 细胞老化，功能障碍3 生殖细胞突变的后果：遗传病，致死。药物依赖性drug dependence也称药物成瘾，是精神活性物质与机体长期相互作用下造成的一种精神状态，表现为强制性地连续不间断地使用该药物的行为和其他反应，目的是要感受该药物所产生的欣快性精神效应，或是为了避免由于停用该药物引起的戒断症状所带来的严重不适感。心理依赖性又称为精神依赖性，指使用某药物后能使人产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神在驱使该用药者形成一种周期性或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以获得满足或避免不适感。生理依赖性是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平衡状态（病理性适应态），处于适应态的患者需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破（突然撤药） 。将出现戒断综合征。戒断综合征指机体在长期大剂量接触某种精神活性药物后，突然停药或减少用量或应用受体阻断剂所引起的一系列体征和症状。戒断症状常常与药物的急性药理作用相反。交叉依赖性 （cross dependence） 指有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称为交叉依赖性。中脑 -皮质 -边缘多巴胺奖赏系统是导致物质依赖的关键部位。两个系统三个水平：阿片系统和非阿片系统；每个系统又包括受体前神经递质释放，受体和受体后信号转导三个水平的代偿性适应。阿片类药物成瘾阿片受体的脱敏和内吞受体后信号传导的适应性变化cAMP通路上调 Ca2+信号通路变化MAPK 通路的适应性变化转录因子CREB 和 FosB 的作用阿片药物依赖性产生的特定脑区依赖性药物麻醉药品，精神药物，非麻醉性镇痛药戒毒治疗应包括脱毒，预防复吸和回归社会三方面。脱毒药物分为三类1、阿片受体激动剂的替代疗法，如美沙酮；2、主要作用于肾上腺素受体的非阿片类药物，如可乐定或洛非西定；3、阿片受体拮抗剂，如纳洛酮。非临床安全性研究质量管理规范GLP 就是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出的法规性文件。急性毒性实验概念和目的急性毒性实验（acute toxicity ）是指机体（实验动物）一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒效应，甚至引起死亡。主要目的1 求出药物对一种和几种实验动物的致死剂量（LD50值） ，以初步估计药物对人类毒害的危险性2 阐明药物急性毒性的剂量和中毒特性3 研究中毒或发病及可治愈情况，为临床研究急救治疗提精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 4 页供依据4 为长期毒性试验及致突变试验选择剂量提供依据。急性毒性实验中其他常用试验方法 1 最大给药量法测定2 近似致死剂量法3 固定剂量法4 上下法（阶梯法）5 累积剂量设计法（金字塔法） 。长期毒性实验概念和目的长期毒性实验（反复给药毒性研究）指动物反复多次接触药物所引起的毒性反应。目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。给药周期临床用药 1 周的药物，动物实验给药周期为1 个月；临床用药4 周的药物，动物实验给药周期为 3 个月；临床用药3 个月的药物，动物实验给药周期为至少半年以上。对于临床3 个月内长期毒性实验必须每天给药一次，但对于3 个月以上的毒性实验，每周可给药6 次。每天给药最好是固定时间。长期毒性试验的基本内容实验动物，至少两种以上，包括啮齿类和非啮齿类受试药物和给药途径，给药途径原则上与临床用药途径一致分组给药剂量及周期性观察指标结果处理静脉注射制剂的全身毒性试验1 血管刺激试验2 体外溶血试验常规的体外试管法改进的体外溶血性试验法 （分光光度法） 体外红细胞计数法体内溶血试验法（红细胞计数法）3 过敏性试验全身主动过敏试验（ASA ）被动皮肤过敏试验（PCA ）豚鼠最大化试验（GPMT ）和 Buehler试验（ BT） 4 热原试验。药物依赖性包括生理依赖性和精神依赖性。生理依赖性试验1 自然戒断试验2 替代试验3催促试验4 诱导试验。精神依赖性试验1 自身给药实验简单程序累进比率二次强化程序 2 药物辨别实验3 条件性位置偏爱实验。产生临床药物毒性作用的关联因素1 机体方面的因素性别因素年龄因素患者的病理状况因素个体差异2 药物方面的因素药物的理化性质和化学结构用药时间药物的剂型，剂量和给药途径药物的相互作用3 环境因素。药源性疾病又称药物诱发疾病，是指由于药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病。安全范围（ margin of safety）较好的药物安全性指标是ED95LD5（或 ED99LD1）之间的距离，该值越大越安全。长春新碱， 秋水仙碱和紫杉醇等可引起微管相关性神经毒性。紫杉醇与长春新碱不同，不促进微管解聚，而是与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，抑制期解聚。麻醉药品种类药物名称麻醉性药品阿片类：吗啡，可待因，海洛因，哌替啶，美沙酮，芬太尼等精神药物镇静催眠药和抗焦虑药：巴比妥类，苯二氮卓类等中枢兴奋剂：可卡因，古柯叶；苯丙胺，甲基苯丙胺等；咖啡因致幻剂：大麻，麦角酰二乙胺非麻醉性镇痛药阿司匹林，对乙酰氨基酚，布洛芬等精选学习资料 - 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