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ppt26抗心绞痛药抗心绞痛药一、概述一、概述1. 1. 定义定义: :心绞痛是心绞痛是冠冠A A供血不足供血不足，引起血氧供，引起血氧供需失衡需失衡心肌暂时缺血缺氧心肌暂时缺血缺氧代谢产物蓄积代谢产物蓄积发作性胸痛发作性胸痛。2. 2. 临床类型：可分为临床类型：可分为3 3种。种。(1)(1)劳累性心绞痛：过劳、激烈运动、情绪激动，劳累性心绞痛：过劳、激烈运动、情绪激动，心肌耗氧量增加诱发。心肌耗氧量增加诱发。（2 2）变异型心绞痛：休息、夜间发作，发病与）变异型心绞痛：休息、夜间发作，发病与冠冠A A粥样硬化斑块改变和冠粥样硬化斑块改变和冠A A痉挛，冠痉挛，冠A A张力增加张力增加和血栓形成有关。和血栓形成有关。（3 3）不稳定型心绞痛：包括初发型、恶化型及）不稳定型心绞痛：包括初发型、恶化型及自发性心绞痛。胸痛剧烈，持久。常发展为心自发性心绞痛。胸痛剧烈，持久。常发展为心梗。梗。 心率和收缩力心率和收缩力：心率：心率，心力，心力 ，耗氧增加。，耗氧增加。 心室壁肌张力心室壁肌张力：影响最大。与心室容积和室腔：影响最大。与心室容积和室腔内压力成正比，张力越高耗氧越大。内压力成正比，张力越高耗氧越大。(3)(3)射血时间：是每搏射血时间与心率的乘积，射射血时间：是每搏射血时间与心率的乘积，射血时室壁张力最高，射血时间越久，耗氧越多。血时室壁张力最高，射血时间越久，耗氧越多。3. 3. 影响心肌耗氧的因素：影响心肌耗氧的因素： 血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理机制，因血氧供需失衡和血栓形成是心绞痛的病理生理机制，因此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治疗的药理基础。此改善血氧供需矛盾与抗血栓是心绞痛治疗的药理基础。 (1) (1) 减少心肌耗氧量：如硝酸酯类、减少心肌耗氧量：如硝酸酯类、 受体受体阻断药、钙拮抗药阻断药、钙拮抗药 (2)(2)增加心肌供血（缺血区）：如硝酸酯类增加心肌供血（缺血区）：如硝酸酯类抗心绞痛药物需具有：抗心绞痛药物需具有：（一）（一）硝酸酯类硝酸酯类药物：药物：硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）痛）、硝酸戊四醇酯。作用、硝酸戊四醇酯。作用快慢和维持时快慢和维持时间不同，其中以硝酸甘油最为常用。间不同，其中以硝酸甘油最为常用。口服口服首过消除首过消除大。大。舌下舌下含服易经口腔粘膜含服易经口腔粘膜迅速吸收，维持迅速吸收，维持20-30min。也可经皮肤吸。也可经皮肤吸收。肝内代谢，最后与葡萄糖醛酸结合，收。肝内代谢，最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。从尿排出。【体内过程】【体内过程】1、降低心肌耗氧量、降低心肌耗氧量治疗量：心室壁张力治疗量：心室壁张力耗氧量耗氧量扩张小静脉扩张小静脉回心血量回心血量心室容积心室容积 心室心室壁张力壁张力 ；扩张小动脉扩张小动脉射血阻力射血阻力心脏后负荷心脏后负荷 左室内压下降左室内压下降 心室壁张力心室壁张力 。大剂量大剂量降低血压降低血压反射性心率反射性心率心肌收缩力心肌收缩力耗氧量耗氧量【药理作用】【药理作用】 硝酸酯类抗心绞痛机制主硝酸酯类抗心绞痛机制主要与其舒张血管作用有关。要与其舒张血管作用有关。2. 2. 改善缺血心肌的供血改善缺血心肌的供血 增加心内膜下的血液供应。增加心内膜下的血液供应。室壁张力降低室壁张力降低 心内膜血管阻力降低心内膜血管阻力降低 血液供应充足。血液供应充足。 选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。扩张冠脉（尤其病变处）及开放侧支循环，扩张冠脉（尤其病变处）及开放侧支循环，增加心肌缺血区的血液供应。增加心肌缺血区的血液供应。释放出的释放出的NONO还能抑制血小板聚集和黏还能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于附，具有抗血栓形成的作用，有利于动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)(AS)引起的心绞痛的治引起的心绞痛的治疗。疗。3. 3. 抗血栓形成抗血栓形成硝酸甘油硝酸甘油(NO(NO前体药前体药) ) NO NO 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)(GC)活性中心活性中心FeFe2+2+结合结合 激活激活GC GC cGMP(cGMP(环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷) )的含量增加的含量增加 激活激活cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 减少减少细胞内细胞内CaCa2+2+释放和细胞外钙内流释放和细胞外钙内流 松弛血管平滑松弛血管平滑肌肌 【作用机制【作用机制】优点：缩小心室容积优点：缩小心室容积心室壁肌张力心室壁肌张力缺缺点：反射性心率点：反射性心率，合用普萘洛尔可避免。，合用普萘洛尔可避免。1. 防治各型心绞痛防治各型心绞痛预防发作：用（长效）硝酸异山梨酯或硝酸甘油预防发作：用（长效）硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂等。贴剂等。控制急性发作：（速效）舌下含服或气雾吸人，控制急性发作：（速效）舌下含服或气雾吸人，如需多次含服可选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异如需多次含服可选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮制剂。山梨酯缓释片以及透皮制剂。重症心绞痛：首选硝酸甘油静滴，症状减轻后改重症心绞痛：首选硝酸甘油静滴，症状减轻后改为口服给药。为口服给药。【临床应用】【临床应用】 2. 急性心肌梗死：早期应用可缩小心急性心肌梗死：早期应用可缩小心室容积，降低病死率。血压过低慎用。室容积，降低病死率。血压过低慎用。3. 3. 心功能不全：急性左心衰心功能不全：急性左心衰i.v，CHF需与强心苷合用。需与强心苷合用。 1. 血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、升高颅血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、升高颅内压、眼内压（青光眼慎用）、体位性低血压内压、眼内压（青光眼慎用）、体位性低血压2. 加重心绞痛发作加重心绞痛发作 （剂量大反射性（剂量大反射性心率心率）3. 高铁血红蛋白血症（超剂量）：紫绀、呕吐高铁血红蛋白血症（超剂量）：紫绀、呕吐 【不良反应】【不良反应】4. 耐受性：连续服药耐受性：连续服药2-3周后出现，存在交叉耐周后出现，存在交叉耐受性。受性。机制：与生成机制：与生成NO 过程中巯基耗竭有关（过程中巯基耗竭有关（与与-SH结合生成亚硝基硫醇后生成结合生成亚硝基硫醇后生成NO）。）。预防：停药预防：停药(1-2周周)耐受性消退；耐受性消退； 减少剂量、延长间隔；减少剂量、延长间隔； 补充巯基（卡托普利）补充巯基（卡托普利）【不良反应】【不良反应】药物：普萘洛尔药物：普萘洛尔 、美托洛美托洛尔尔 、阿替洛尔等、阿替洛尔等（二）（二） 受体阻断药受体阻断药【药理作用药理作用】 心绞痛时，交感神经活性增强，儿茶酚心绞痛时，交感神经活性增强，儿茶酚胺分泌胺分泌，受体激动，心力受体激动，心力，心率，心率 ，耗，耗氧量氧量 ，心肌缺血缺氧。，心肌缺血缺氧。1. 1. 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量：阻断心肌阻断心肌1-R 心肌收缩力心肌收缩力心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量；2. 2. 改善心肌代谢：减少肾素分泌，改善心肌代谢：减少肾素分泌，减少游离脂肪酸（减少游离脂肪酸（FFA），使心肌耗），使心肌耗氧量降低。氧量降低。 改善心肌缺血区供血：改善心肌缺血区供血： 缺血区的血管因缺氧（腺苷）缺血区的血管因缺氧（腺苷）代偿性扩张，用药后（阻断代偿性扩张，用药后（阻断2-R）使）使非缺血区血管收缩，非缺血区血管收缩，阻力相对增高阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的血管流动。促使血液向缺血区已舒张的血管流动。【临床应用】【临床应用】 1. 劳累性和不稳定型心绞痛首选，对劳累性和不稳定型心绞痛首选，对伴高血压及心律失常者更适用。伴高血压及心律失常者更适用。 2. 不适用于变异型心绞痛，因冠不适用于变异型心绞痛，因冠A-R阻断，能使阻断，能使-R占优势，易致冠占优势，易致冠A收缩。收缩。【不良反应及注意事项】【不良反应及注意事项】 注意对心血管方面的抑制作用。本注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药（反跳）。突然停药（反跳）。心动过缓、严重心功能不全、低血压、心动过缓、严重心功能不全、低血压、血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。者禁用。硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因 两药均可降低心肌耗氧量；两药均可降低心肌耗氧量； 普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；的心率加快； 硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；容积增大；（三）钙通道阻滞药（三）钙通道阻滞药药物：维拉帕米、硝苯地平、药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓地尔硫卓、普尼拉明、哌克昔林等。普尼拉明、哌克昔林等。【药理作用药理作用】 1. 1. 降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量： 机理：抑制机理：抑制CaCa2+2+内流内流 心肌心肌CaCa2+2+心收缩力心收缩力； 血管平滑肌血管平滑肌CaCa2+2+血管扩张血管扩张心负荷心负荷。 2. 增加心肌的血液供应增加心肌的血液供应 冠脉冠脉CaCa2+2+冠脉扩张冠脉扩张冠脉流量冠脉流量缺血区供血缺血区供血、供氧、供氧。 3. 3. 保护缺血的心肌细胞：阻滞保护缺血的心肌细胞：阻滞Ca2+内内流而减轻心肌缺血或再灌注时出现流而减轻心肌缺血或再灌注时出现“钙钙超载超载”。【临床用途】【临床用途】 变异型心绞痛（效佳）变异型心绞痛（效佳）、劳累性心绞、劳累性心绞痛（硝苯地平痛（硝苯地平+ +受体阻断药）。受体阻断药）。对对心绞痛伴高血压及心率加快心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。者最为适宜。复习思考题复习思考题o简述硝酸酯类抗心绞痛的药理作用与机制。简述硝酸酯类抗心绞痛的药理作用与机制。o硝酸酯类产生耐受性的原因和预防措施。硝酸酯类产生耐受性的原因和预防措施。o受体阻滞药、钙拮抗剂的应用特点（联合受体阻滞药、钙拮抗剂的应用特点（联合用药）。用药）。