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多剂量给药概念多剂量给药概念 多剂量给药多剂量给药(multiple-dosage regimen)又称)又称重复给药重复给药,是指按一定剂量、一定间隔时间、,是指按一定剂量、一定间隔时间、多次重复给药,使血药浓度达到并保持在治疗多次重复给药,使血药浓度达到并保持在治疗窗内的给药方法。窗内的给药方法。多剂量给药,在每次给予一定剂量时,体内总多剂量给药,在每次给予一定剂量时,体内总有前一次剂量的残余。因此,体内总药量超过有前一次剂量的残余。因此,体内总药量超过前一次而不断积蓄。随着给药次数增多,体内前一次而不断积蓄。随着给药次数增多,体内药物量不断增加。经过一定时间后,体内血药药物量不断增加。经过一定时间后,体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。 多剂量给药时,随着给药次数多剂量给药时,随着给药次数n的增加,血的增加,血药浓度不断增加,但增加的速度逐渐减慢,药浓度不断增加,但增加的速度逐渐减慢,当当n充分大时,血药浓度不再升高,达到稳充分大时,血药浓度不再升高,达到稳态(态(steady state)水平。)水平。若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动,随每次给药作周期性变化,药物在体动,随每次给药作周期性变化,药物在体内的消除速率等于给药速率,此时的血药内的消除速率等于给药速率,此时的血药浓度称为稳态血药浓度(浓度称为稳态血药浓度(stedy state plasma concentrtion),亦称坪浓度(),亦称坪浓度(plateau level),记为),记为Css。稳态血药浓度稳态血药浓度当当n充分大时,此时达到稳态血药浓度充分大时,此时达到稳态血药浓度稳态血药浓度是时间的函数,随时间的稳态血药浓度是时间的函数,随时间的变化而变化变化而变化)ee1e1C(limClimktknk0nnn ktk0ssee11CC 稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度 对于静注来说,当对于静注来说,当t = 0 时血药浓度最大,此时血药浓度最大,此时即稳态最大血药浓度时即稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度 当当t = 时,血药浓度最小,此时即稳态最小时,血药浓度最小,此时即稳态最小血药浓度血药浓度)e1(VXCk0ssmax kk0ssmine)e1(VXC例题例题某药具有单室模型特征,表观分布容积为某药具有单室模型特征,表观分布容积为0.4 L/kg,半,半衰期为衰期为3 h, 若病人体重若病人体重50 kg,每,每6 h静注静注1次,每次剂次,每次剂量为量为1000 mg,达到稳态血浓。求,达到稳态血浓。求Cssmax、Cssmin和达到和达到稳态时第稳态时第3 h的血药浓度。的血药浓度。解:解:k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231 = = 66.7 mg/L = =16.7 mg/L = = 33.3 mg/L)e1 (VXCk0ssmax )e1 (504 . 010006231. 0 kk0ssmine)e1 (VXC6231. 06231. 0e)e1 (504 . 01000 ktk0ss3e)e1 (VXC 3231. 06231. 0e)e1 (504 . 01000 坪幅坪幅 坪幅即坪浓度(稳态血药浓度)的波动幅度坪幅即坪浓度(稳态血药浓度)的波动幅度达坪分数达坪分数 达坪分数达坪分数fss(n)指指n 次给药后的血药浓度与坪次给药后的血药浓度与坪浓度相比,相当于坪浓度的分数浓度相比,相当于坪浓度的分数 fss(n) = Cn / Css = = 1- e -n kVXe)e1 (VX)e1 (VXCC0ktk0k0ssminssmax ktk0ktknk0ee11Cee1e1C 蓄积系数蓄积系数 即积累系数或蓄积因子即积累系数或蓄积因子R,指坪浓度与第,指坪浓度与第1次给药后的浓度的比值次给药后的浓度的比值. R = Css / C1 = = 例:某药半衰期为例:某药半衰期为6 h,每天静注,每天静注2次,求其蓄次,求其蓄积系数积系数 R = = = 1.333kt0ktk0eCe)e1 (VX ke11 ke11126693. 0e11 例题例题卡那霉素的最小有效浓度为卡那霉素的最小有效浓度为10g/ml,消,消除半衰期为除半衰期为3h,某患者以,某患者以7.5mg/kg的剂的剂量静脉注射该药后测得量静脉注射该药后测得C0=25g/ml,请,请问应以多大剂量及什么样的给药间隔时问应以多大剂量及什么样的给药间隔时间重复给药,才能使该患者的稳态血药间重复给药,才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范围内?浓度在治疗范围内?k=0.693/3=0.231 h-1将将C0=25g/ml代入得代入得3510eCCkssmaxssmin h4 . 51035ln231. 01 ml/g1 .35e125e1CC4 . 5231. 0k0ssmax ml/g1 .10e1 .35eCee1CC4 . 5231. 0kssmaxkk0ssmin 二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药特点特点:间歇静脉滴注给药可避免单次静脉间歇静脉滴注给药可避免单次静脉注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生的副作用,因此比单次静脉注射给药有更的副作用,因此比单次静脉注射给药有更好的耐受性。好的耐受性。一般情况下,规定从上一次滴注开始到下一般情况下,规定从上一次滴注开始到下一次滴注前为给药间隔时间一次滴注前为给药间隔时间,每次滴注一,每次滴注一定时间定时间T,然后停止滴注,然后停止滴注-T时间,接下来时间,接下来再进行下一次滴注,如此反复进行。再进行下一次滴注,如此反复进行。 每次滴注时血药浓度缓慢上升,停止滴注后血每次滴注时血药浓度缓慢上升,停止滴注后血药浓逐渐下降,由于再次滴注时,体内药物量药浓逐渐下降,由于再次滴注时,体内药物量未完全消除,所以体内药物量不断蓄积,血药未完全消除,所以体内药物量不断蓄积,血药浓度曲线不断升高,直到达到相对稳定状态。浓度曲线不断升高,直到达到相对稳定状态。 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 以以t(0tT)表示滴注过程中的时间,)表示滴注过程中的时间,C1为第为第一次滴注过程中的血药浓度,一次滴注过程中的血药浓度,C2为第二次滴注为第二次滴注过程中的血药浓度,过程中的血药浓度,Cn为第为第n次滴注过程中的次滴注过程中的血药浓度;第一次滴注停止时的血药浓度为第血药浓度;第一次滴注停止时的血药浓度为第一次给药的最大血药浓度一次给药的最大血药浓度(C1)max,第二次即将,第二次即将滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓度度(C1)min。以以t(0 t -T)表示停滴期间的时间,第一)表示停滴期间的时间,第一次滴注停止后的血药浓度以次滴注停止后的血药浓度以 C1表示,第表示,第n次滴次滴注停止后血药浓度为注停止后血药浓度为Cn 。第一次静脉滴注过程中,血药浓度第一次静脉滴注过程中,血药浓度-时间关系时间关系当静脉滴注停止时(当静脉滴注停止时(t =T),血药浓度最大即:),血药浓度最大即:滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为:滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为:第二次滴注开始时,即第一次滴注停止经过了第二次滴注开始时,即第一次滴注停止经过了(-T )时间,此时的血药浓度最小,即:)时间,此时的血药浓度最小,即:)e1(kVk)C(kT0max1 tkkT01e)e1(kVkC )T(kkT0min1e)e1(kVk)C( )e1(kVkCkto1 第二次滴注过程中的血药浓度第二次滴注过程中的血药浓度C2、最大血药浓、最大血药浓度度(C2)max、滴注停止期间的血药浓度、滴注停止期间的血药浓度C2 、最小、最小血药浓度血药浓度(C2)min分别为:分别为:)e1(kVke)1e(kVk)e1(kVke)C(Ckt0) t(kkT0kt0ktmin12 )1e)(e1(kVk)C(kkT0max2 tkkkT02e)1e)(e1(kVkC )ee)(1e(kVke)C()C(kk2kT0)T(kmax2min2 第三次滴注过程中的血药浓度第三次滴注过程中的血药浓度C3、最大血药浓、最大血药浓度度(C3)max、滴注停止期间的血药浓度、最小血、滴注停止期间的血药浓度、最小血药浓度药浓度(C3)min为:为:)e1(kVke)ee()1e(kVk)e1(kVke)C(Ckt0ktkk2kT0kt0ktmin23 )1ee)(e1(kVk)C(kk2kT0max3 tkkk2kT03e)1ee)(e1(kVkC )eee)(1e(kVke)C()C(kk2k3kT0)T(kmax3min3 kknkkT0)T(kmaxnminne)e1e1)(1e(kVke)C()C(ktknkkT0ne)e1e1)(e1(kVkC )e1e1)(e1(kVk)C(knkkT0maxn )e1(kVke)e1e1)(1e(kVkCkt0) t(kkk)1n(kT0n 依此类推,第依此类推,第n次给药:次给药: 例题例题某抗生素静脉滴注给药,剂量为某抗生素静脉滴注给药,剂量为40mg,经过经过2h后停止滴注,第一次滴注开始后停止滴注,第一次滴注开始10h后再次滴注后再次滴注2h,剂量仍为,剂量仍为40mg,假,假定该抗生素定该抗生素k=0.2h-1,V=10L。第一次滴。第一次滴注注2h后的血药浓度是多少?第二次滴注后的血药浓度是多少?第二次滴注开始后经过开始后经过5h的血药浓度是多少?的血药浓度是多少?由题意可知滴注时间由题意可知滴注时间T=2h,给药间隔时间,给药间隔时间=10h(1)第一次滴注)第一次滴注2h后的血药浓度后的血药浓度(2)第二次停止滴注时的血药浓度)第二次停止滴注时的血药浓度 第二次滴注开始后经过第二次滴注开始后经过5h的血药浓度,即为第的血药浓度,即为第二次停止滴注后二次停止滴注后3h的血药浓度的血药浓度 Lmg30. 312 . 010240)e1(kVkC22 . 0kt01 e Lmg75. 3)e1e1)(e1(2 . 010240)C(102 . 0102 . 0222 . 0max2 Lmg06. 2e75. 3eCe)e1e1)(e1(kVkC32 . 0ktmax2tkknkkT02, 稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 稳态时滴注过程中的血药浓度稳态时滴注过程中的血药浓度Css 当当n时,时,e-nk0,则:,则: (0tT)稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度 当当n时,时,e-nk0,则:,则: (0t-T)tkkkT0sse)e11)(e1(kVkC )e1(kVke)e1e)(1e(kVkCkt0ktkkkT0ss 稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度(t=T,即,即t=0)稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度(t=-T))e11)(e1(kVkCkkT0ssmax )e1e)(1e(kVkCkkkT0ssmin )T(kssmaxssmineCC ssminssmaxCClnk1T 例例 题题一成年男性患者(一成年男性患者(57岁,岁,70kg)每日静脉)每日静脉滴注某抗生素一次,每次滴注时间为滴注某抗生素一次,每次滴注时间为6h。该药的一般治疗浓度范围为该药的一般治疗浓度范围为1.25 g/ml5g/ml。当血药浓度超过。当血药浓度超过5.5g/ml时,常时,常可观察到不良反应。若每日给药可观察到不良反应。若每日给药500mg,该给药方案是否合适?若要符合以上治疗该给药方案是否合适?若要符合以上治疗浓度范围,给药剂量应为多少?已知该抗浓度范围,给药剂量应为多少?已知该抗生素的生素的t1/2=9h,V=80L。 由于该给药方案的由于该给药方案的 超出了治疗浓度范围,且治疗超出了治疗浓度范围,且治疗过程中可能出现不良反应,所以该给药方案不合适。过程中可能出现不良反应,所以该给药方案不合适。 由题意可知由题意可知 =5g/ml、 =1.25g/ml、T=6h、t1/2=9h、V=80L 则则 k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1 k0=500/6=83.3mg/h)e11)(e1(kVkCkkT0ssmax 0.077 60.077 2483.31(1)()5.9 (g/ml)0.077 801ee)e1e)(1e (kVkCkkkT0ssmin 0.077 240.077 60.077 2483.3(1)()1.5 (g/ml)0.077 801eeessmaxCssmaxCssminC要使血药浓度范围为要使血药浓度范围为1.25g/ml5g/ml,则需,则需进行调整,将进行调整,将=1.25g/ml代入代入 可求得:可求得: 则给药剂量为则给药剂量为706=420 mg,每次静脉滴注时,每次静脉滴注时间为间为6h,以此方案给药所达到的稳态最大血药,以此方案给药所达到的稳态最大血药浓度为:浓度为: 由此可知调整后的剂量符合要求。由此可知调整后的剂量符合要求。 )e1e)(1e (kVkCkkkT0ssmin )1e1e(CkVkkTkssmin0 0.077 240.077 610.077 80 1.25 ()70 (mg/h)1ee)e11)(e1(kVkCkkT0ssmax 0.077 60.077 24701(1)()5 (g/ml)0.077 801ee三、单室模型血管外给药三、单室模型血管外给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系由单剂量的公式由单剂量的公式 C = ,引入多剂量函数得引入多剂量函数得 C n = )ee ()kk(VFXktkkta0aa )ee1e1ee1e1()kk(VFXktkknkktknka0aaaa 例题例题某片剂具单室模型特征,某片剂具单室模型特征,ka为为1.0 h-1, k为为0.1 h-1, V为为0.5 L/kg, F为为1,若病人体重,若病人体重为为60 kg,每隔,每隔8h口服口服 0.5 g, 求第求第7次给药次给药后后3h的血药浓度。的血药浓度。解:解:C 7 = = = 23.9 mg/L)ee1e1ee1e1()kk(VFXktkknkktknka0aaaa )ee1e1ee1e1() 1 . 01 (605 . 050011318181731 . 081 . 081 . 07 稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)ssmaxCssminC当当n时,达稳态血浓时,达稳态血浓稳态血浓是时间的函数,随时间而变化。稳态血浓是时间的函数,随时间而变化。 nnClim)ee1e1ee1e1()kk(VFXklimtkknkktknka0anaaa )ee11ee11()kk(VFXkCtkkktka0assaa 稳态最大血药浓度与达峰时稳态最大血药浓度与达峰时 与静注不同,在每一个给药周期内,峰浓与静注不同,在每一个给药周期内,峰浓度并不是紧跟在给药之后,而是在两次给度并不是紧跟在给药之后,而是在两次给药时间内的某一点。药时间内的某一点。 求稳态最大血药浓度与达峰时就是求药时求稳态最大血药浓度与达峰时就是求药时曲线方程的极大值曲线方程的极大值 即对即对Css = 求导,令一阶导数为求导,令一阶导数为0,求得极大值。,求得极大值。)ee11ee11()kk(VFXktkkktka0aaa 稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度 kak,简化得,简化得)e1 (k)e1 (klgkk303. 2takkaamax )e1ee1e()kk(VFXkCamaxamaxktkkkta0assmax )e1e(VFXCkkt0ssmaxmax 稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度 当当t = 时,血药浓度最小,此时即稳态最小时,血药浓度最小,此时即稳态最小血药浓度血药浓度 因为因为ka k,在,在时吸收基本结束,故时吸收基本结束,故 0,则上式可简化为则上式可简化为 )e11e11()kk(VFXkCakka0assmin )e1e(VFXCkk0ssmin ake例例 题题某患者体重某患者体重81kg,口服盐酸四环素,每,口服盐酸四环素,每8h服药服药一次,每次一次,每次250mg,给药,给药2周。该药具有单室周。该药具有单室模型特征,模型特征,F=75%,表观分布容积为,表观分布容积为1.5L/kg,消除半衰期为消除半衰期为10h,吸收速率常数为,吸收速率常数为0.9h-1。根。根据上述条件,求:据上述条件,求: 达稳态后第达稳态后第3h的血药浓度的血药浓度 稳态达峰时间稳态达峰时间 稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度k=0.693/t1/2=0.693/10=0.07h-1 mlg06. 3)e1ee1e()07. 09 . 0(815 . 125075. 09 . 0)C(89 . 039 . 0807. 0307. 03ss h05. 2)e1(07. 0)e1(9 . 0ln07. 09 . 01t89 . 0807. 0max mlg12. 3)e1e(815 . 125075. 0C807. 005. 207. 0ssmax mlg24. 2)e1e(815 . 125075. 0C807. 0807. 0ssmin 三、双室模型多剂量给药三、双室模型多剂量给药静注静注 : C = A e-t + B e-t 稳态血浓为稳态血浓为tntnnee1e1Bee1e1AC ttssee11Bee11AC 血管外给药血管外给药 C = Le-t +Me-t +Ne -kat 稳态血浓为稳态血浓为tkknktntnnaaaee1e1Nee1e1Mee1e1LC tkkttssaaee11Nee11Mee11LC 第二节第二节 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度当血药浓度达到稳定后,在一个剂量间当血药浓度达到稳定后,在一个剂量间隔时间内(隔时间内(t = 0 ),血药浓度时间),血药浓度时间曲线下面积除以间隔时间曲线下面积除以间隔时间所得的商为平所得的商为平均稳态血药浓度。反映了重复给药后的均稳态血药浓度。反映了重复给药后的血药浓度水平。血药浓度水平。 0ssssdt) t (CC一、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度静注静注 多剂量静注达稳态后,在多剂量静注达稳态后,在1个给药周期个给药周期 (t = 0 )内,其)内,其AUC等于单剂量静等于单剂量静注,时间从注,时间从0 范围内的范围内的AUC,即,即 00ssdt)t (Cdt)t (C 0ssssdt) t (CC 0dt)t (C VkX0tde )e11(VXtd) t (Cktk000SS- )ek1k1(e11VXkk0 -.-VkX0 若若t1/2 = , 则则 血管外给药血管外给药 00ssC44. 1VX44. 1C 02/10ssX44.1tX44.1X ssC VkFX0 2/102/100sstVX44. 1t693. 0VXVkXC例例 题题已知普鲁卡因酰胺胶囊的生物利用度为已知普鲁卡因酰胺胶囊的生物利用度为0.85,半衰期为半衰期为3.5h,表观分布容积为,表观分布容积为2.0 L/kg。求:。求: 若患者每若患者每4h口服一次,剂量为口服一次,剂量为7.45mg/kg时时的平均稳态血药浓度;的平均稳态血药浓度; 若保持平均稳态血药浓度为若保持平均稳态血药浓度为6g/ml,每,每4h口服一次,给药剂量应为多少?口服一次,给药剂量应为多少? 若口服剂量为若口服剂量为500mg,体重为,体重为70kg的患者,的患者,要维持平均稳态血药浓度为要维持平均稳态血药浓度为4g/ml,给药间,给药间隔时间为多少?隔时间为多少? mlg4425 . 3693. 045. 785. 0VkFXC0ss kgmg18.1185. 045 . 3693. 026FkVCXSS0 h483. 347025 . 3693. 050085. 0CVkXFss0 二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度静注静注 血管外给药血管外给药 ssC VX0 ssC VFX0患者体重患者体重60 kg,口服氨茶碱片剂,该种制剂的生,口服氨茶碱片剂,该种制剂的生物利用度为物利用度为100,吸收速率常数为,吸收速率常数为1.5 h-1,表观,表观分布容积为分布容积为0.5 L/kg,总清除率为,总清除率为0.05 L/h/kg。氨。氨茶碱的治疗窗为茶碱的治疗窗为10-20 mg/L。理想治疗浓度为。理想治疗浓度为14 mg/L,现有两种规格:,现有两种规格:250 mg/片和片和300 mg/片。片。请设计给药方案。请设计给药方案。解:解: k = Cl / V = 0.05 / 0.5 = 0.1 h-1 140.5600.1/1 = 42 mg/h 每每6小时小时426252 mg,每,每6小时口服小时口服250 mg 一片;或每一片;或每8小时小时336 mg,每,每8小时口服小时口服300 mg 一片。一片。 ssC VkFX0FVkCXss0 因为是多次给药,故需考察其最高稳态血浓和因为是多次给药,故需考察其最高稳态血浓和最低稳态血浓是否超出治疗窗最低稳态血浓是否超出治疗窗 对于方案:每对于方案:每6小时口服小时口服250 mg 1片片,考察其考察其 和和 = = 1.4 h = = 16.1 mg/L = =10.9 mg/L 和和 在治疗窗内,该方案可行在治疗窗内,该方案可行ssmaxCssminC)e1 (k)e1 (klnkk1takkaamax )e1 ( 1 . 0)e1 ( 5 . 1ln1 . 05 . 1165 . 161 . 0 )e1e(VFXCkkt0ssmaxmax )e1e(605 . 0250161 . 04 . 11 . 0 )e1ee1e()kk(VXFkCaakkkka0assmin )e1e() 1 . 05 . 1 (3025015 . 161 . 061 . 0 ssmaxCssminC 对于方案每对于方案每8小时口服小时口服300 mg 一片,考察一片,考察 其其 和和 = = 1.5 h = = 15.6 mg/L = = 8.7 mg/L 在治疗窗内,但在治疗窗内,但 低于最小起效浓度,低于最小起效浓度,故该方案不可行。故该方案不可行。ssmaxCssminC)e1 (k)e1 (klnkk1takkaamax )e1 ( 1 . 0)e1 ( 5 . 1ln1 . 05 . 1185 . 181 . 0 )e1e(VFXCkkt0ssmaxmax )e1e(605 . 0300181 . 05 . 11 . 0 )e1ee1e()kk(VXFkCaakkkka0assmin )e1e() 1 . 05 . 1 (3030015 . 181 . 081 . 0 ssmaxCssminC第三节第三节 多剂量给药体内药量的蓄积多剂量给药体内药量的蓄积若按照一定剂量,一定给药周期,多次重复给若按照一定剂量,一定给药周期,多次重复给药后,随着给药次数药后,随着给药次数n的增加,药物在体内不的增加,药物在体内不断蓄积,最后达到坪浓度,不同药物有不同的断蓄积,最后达到坪浓度,不同药物有不同的坪浓度。因而,药物不同,蓄积程度也不同。坪浓度。因而,药物不同,蓄积程度也不同。如果对蓄积程度不进行计算则可能导致中毒。如果对蓄积程度不进行计算则可能导致中毒。药物在体内的蓄积程度可用药物在体内的蓄积程度可用蓄积系数蓄积系数R表示。表示。蓄积系数系指稳态血药浓度与第一次给药后的蓄积系数系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值,蓄积系数又叫血药浓度的比值,蓄积系数又叫蓄积因子蓄积因子或或积积累系数累系数。以平均稳态血药浓度与第一次给药后的以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示平均血药浓度的比值表示: 单室模型多剂量静脉注射给药的单室模型多剂量静脉注射给药的R: 1ssCCR VkXC0ss010001dd(1)ktkXetC tXVCeVk ke11R以稳态最小血药浓度与第一次给药后的以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示。最小血药浓度的比值表示。 单室模型多剂量静脉注射给药的单室模型多剂量静脉注射给药的R: min1ssmin)C(CR kk0ssmine)e1(VXC-.- k0min1eVX)C(-. ke11R以稳态最大血药浓度与第一次给药后的以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示。最大血药浓度的比值表示。 单室模型多剂量静脉注射给药的单室模型多剂量静脉注射给药的R:max1ssmax)C(CR )e1(VXCk0ssmax -VX)C(0max1 ke11R重复给药的平均稳态药物量与剂量之比重复给药的平均稳态药物量与剂量之比计算蓄积程度为计算蓄积程度为 单室模型多剂量静脉注射给药的单室模型多剂量静脉注射给药的R:0ss0ssRXVCXX kXVVkXXVCXX1R000ss0ss tXX2/10ss44. 1R二、多剂量给药血药浓度的波动程度二、多剂量给药血药浓度的波动程度多剂量给药达稳态时,稳态血药浓度多剂量给药达稳态时,稳态血药浓度Css在一定范围内仍然有波动。在一定范围内仍然有波动。Css的波动程的波动程度与药物的半衰期、给药间隔时间、给度与药物的半衰期、给药间隔时间、给药方法等因素有关。药方法等因素有关。 药物血药浓度的波动程度不同,对临床药物血药浓度的波动程度不同,对临床效果和毒副反应有很大影响,特别对治效果和毒副反应有很大影响,特别对治疗窗窄的药物。若血药浓度波动很大,疗窗窄的药物。若血药浓度波动很大,则易引起中毒,或达不到有效的治疗目则易引起中毒,或达不到有效的治疗目的。的。 (一)波动百分数(一)波动百分数波动百分数(波动百分数(percent of fluctuation,PF)指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对稳态最大血药浓度或稳态最小度之差对稳态最大血药浓度或稳态最小血药浓度的百分数。血药浓度的百分数。%100CCCPFssmaxssminssmax %100CCCPFssminssminssmax (二)波动度(二)波动度波动度波动度(degree of fluctuation, DF)指稳态指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对平均稳态血药浓度的百分数。对平均稳态血药浓度的百分数。中国药典中国药典2005年版附录年版附录XIX B规定,规定,在缓释、控释制剂多次给药的生物利用在缓释、控释制剂多次给药的生物利用度和生物等效性研究中,血药浓度的波度和生物等效性研究中,血药浓度的波动度用动度用DF进行评价。进行评价。%100CCCDFssssminssmax 具有单室模型特征的药物多剂量静脉注具有单室模型特征的药物多剂量静脉注射时,采用射时,采用 为标准的为标准的PF可表示为:可表示为:采用采用 为标准的为标准的PF可表示为:可表示为:采用采用 为标准,则:为标准,则: %100)e1 (%100)()()(PFke11VXe1eVXe11VXk0kk0k0 %100)1e (%100)()()(PFke1eVXe1eVXe11VXkk0kk0k0 ssC k)()(DFVkXe1eVXe11VX0kk0k0ssmaxCssminC例例 题题某单室模型特征药物,某单室模型特征药物,V=10L,k=0.1h-1,问:当以问:当以=8h或或=4h多次静脉注射给药时,多次静脉注射给药时,其血药浓度波动情况如何?其血药浓度波动情况如何?解析:当以解析:当以=8h多次静脉注射给药时:多次静脉注射给药时:%0 .55%100)e1(%100)e1(PF81 . 0k %5 .122%100)1e(%100)1e(PF81 . 0k 8 . 081 . 0kDF 当以当以=4h多次静脉注射给药时:多次静脉注射给药时:%0 .33%100)e1(%100)e1(PF41 . 0k %2 .49%100)1e(%100)1e(PF41 . 0k 4 . 041 . 0kDF 由计算结果可知,通过减小给药间隔时由计算结果可知,通过减小给药间隔时间,可以降低血药浓度的波动。间,可以降低血药浓度的波动。第四节第四节 负荷剂量和最佳给药周期负荷剂量和最佳给药周期一、负荷剂量一、负荷剂量药物治疗中,为尽快达到有效的治疗目药物治疗中,为尽快达到有效的治疗目的,通常首剂量增大,从而迅速达到有的,通常首剂量增大,从而迅速达到有效治疗血药浓度,以后再按给药周期予效治疗血药浓度,以后再按给药周期予以维持剂量,使血药浓度维持在一定有以维持剂量,使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围。这个首次给予的较大效治疗浓度范围。这个首次给予的较大剂量称为负荷剂量,常以剂量称为负荷剂量,常以 表示。表示。*0X单室模型药物静注的负荷剂量单室模型药物静注的负荷剂量 第一次静注的负荷剂量第一次静注的负荷剂量 ,经一个给药周期,经一个给药周期的血药浓度的血药浓度 等于等于 ,即,即 , 每隔每隔1个半衰期给药个半衰期给药1次,即当次,即当 t1/2时,时, 2X0 即首剂加倍。即首剂加倍。*0X*1CssminCssmin*1CC ssminC kk0e)e1 (VX k*0eVX*1C k*0eVX kk0e)e1 (VX*0X0kXe11 *0X0kXe11 0tt693. 0Xe112/12/1 给予负荷剂量后对多剂量静脉注射给药经时变化的影响给予负荷剂量后对多剂量静脉注射给药经时变化的影响单室模型药物血管外给药的负荷剂量单室模型药物血管外给药的负荷剂量 双室模型药物静注的负荷剂量双室模型药物静注的负荷剂量 双室模型药物血管外给药的负荷剂量双室模型药物血管外给药的负荷剂量 *0X0kXe11 *0X*0X0Xe11 0Xe11 例题例题某药某药t1/2为为9.5 h, 若每天静注若每天静注2次,每次次,每次0.25 g, 求负荷剂量。求负荷剂量。 0.43 g*0X0kXe11 25. 0e11125 . 9693. 0 二、最佳给药周期二、最佳给药周期治疗窗治疗窗:最小有效血药浓度:最小有效血药浓度(MEC)定定为为 ;最小中毒浓度;最小中毒浓度(MTC)定为定为 ,此浓度范围即治疗窗。此浓度范围即治疗窗。单室模型药物静注单室模型药物静注 则则 ssminCssmaxCssminC kssmaxeCssminssmax2/1CClnt44.1 例题例题某单室模型药物某单室模型药物t1/2为为8 h,治疗窗为,治疗窗为25 -50g/ml,若静注剂量为,若静注剂量为300 mg,求给药,求给药间隔和负荷剂量。间隔和负荷剂量。解:解: =1.448ln(50/25) = 8 h 则则X*=2X0 = 2300 = 600 mgssminssmax2/1CClnt44. 1 2/1t 单室模型药物血管外给药单室模型药物血管外给药 双室模型药物静注双室模型药物静注 双室模型药物血管外给药双室模型药物血管外给药 ssC VkFX0VkCFXss0 VCXss0 VCFXss0